本發明屬于獸藥的技術領域，尤其涉及一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑及其制備方法。
背景技術：
替米考星(Tilmicosin)是八十年代開發的一種半合成大環內酯類動物專用抗菌藥，具抗菌譜廣、抗菌作用強、耐藥性低等優點。替米考星對所有革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、螺旋體、支原體等均有效，尤其對胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌及畜禽支原體具有比泰樂菌素更強的抗菌活性。因此，替米考星在畜禽養殖業中應用廣泛。
替米考星味極苦，適口性差，動物不喜食，且對胃黏膜具有刺激性，嚴重制約了其在臨床使用時療效的發揮。目前替米考星的劑型主要有粉劑、預混劑、可溶性粉劑、溶液劑及注射劑。其中，注射劑為個體給藥，臨床操作繁瑣，且安全性低，一旦過量，極易引起動物副反應，甚至死亡；可溶性粉劑和溶液劑均為口服給藥，難以達到掩味的目的，適口性差?；祜暈橄鄬唵我仔械慕o藥方式，但是普通的粉劑及預混劑掩味效果不好，適口性差，無緩釋功能，在胃中不穩定，對胃黏膜有刺激性；且流動性差、分散性低，拌料時不易混勻。
植物精油是一類存在于植物體內的源次生代謝物質，是從植物的花、葉、莖、根或果實中萃取的具有一定香味的揮發性油狀液體的總稱，植物精油因其具有抗菌、抗病毒、驅蟲、調節胃腸道菌群、增強免疫力、提高動物生長性能等有益效果，且綠色安全、無殘留，是減抗、替抗的有效利器。
技術實現要素：
本發明的目的之一在于解決現有技術中替米考星制劑的缺陷和不足，提供一種一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑具有特殊香味，掩味效果好，適口性佳，流動性和分散性高，且能緩慢釋放的含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
本發明的上述目的通過以下技術方案實現：
一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑，其特征在于，由質量百分比含量為10％-50％的原料和余量的輔料采用噴霧冷凝造粒而制得，所述原料包括替米考星和植物精油，所述輔料為脂肪粉或氫化植物油或硬脂酸或硬脂醇或單硬脂酸甘油酯或甘油單酯和蠟類中一種或幾種的混合物。
本發明提供的含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑具有以下優點：
1)、含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑中同時含有替米考星和植物精油，兩者協同增效，在有效防治動物疾病的同時，還兼具增強免疫力、調節腸道微生物菌群、降低料肉比、提高動物生產性能等多種優點，顯著提高了藥效，減少了藥物的使用量，降低抗生素帶來的污染和殘留；
2)、輔料與原料均勻地融合在一起，很好地掩蓋了替米考星的苦味，同時，原料中所含的植物精油具有特殊香味，可以誘導動物采食，提高動物的食欲；
3)、一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑所選輔料在體內易分解，毒副作用小，且為腸溶性材料，具有過胃不溶解的特性，有效減少藥了物對胃的刺激性，防止藥物在胃內失活，一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑藥物抵達腸道內才逐漸溶解，緩慢釋放，延長藥物有效血藥濃度維持時間；
4)、所制得的微囊制劑一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑表面光滑、連續，粒徑均一，主藥分布均勻，流動性和分散性好，減少使用時因粘壁、混合不均帶來的藥殘、動物中毒等問題，消除了在飼料混合過程中帶來的交叉污染。
本發明的目的之二是提供含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，該制備方法通過噴霧冷凝制粒實現，工藝簡單，操作方便，易于實現工業化。
本發明的上述目的通過以下技術方案實現：一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，其特征在于，包括以下制備步驟：
1)、按配方質量百分比稱取輔料，并將輔料在60℃-120℃的溫度范圍內加熱熔融；
2)、按配方質量百分比準確稱取原料，并將稱取的原料加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻并冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒并過篩，收集即得到粒狀的含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
本發明提供了含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，該方法工藝簡單，操作方便，且壁材毒副作用小、價廉易得，易于實現工業化。
具體實施方式
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用于解釋本發明，并不用于限定本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
除特殊說明外，本實施例所述的百分比均為質量百分比。
本實施例提供的一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑，由質量百分比含量為10％-50％的原料和余量的輔料采用噴霧冷凝造粒而制得，原料包括替米考星和植物精油，輔料為脂肪粉或氫化植物油或硬脂酸或硬脂醇或單硬脂酸甘油酯或甘油單酯和蠟類中一種或幾種的混合物。
上述提供的替米考星緩釋微囊制劑具有以下優點：
1)、含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑中同時含有替米考星和植物精油，兩者協同增效，在有效防治動物疾病的同時，還兼具增強免疫力、調節腸道微生物菌群、降低料肉比、提高動物生產性能等多種優點，顯著提高了藥效，減少了藥物的使用量，降低抗生素帶來的污染和殘留；
2)、輔料與原料均勻地融合在一起，很好地掩蓋了替米考星的苦味，同時，原料中所含的植物精油具有特殊香味，可以誘導動物采食，提高動物的食欲；
3)、一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑所選輔料在體內易分解，毒副作用小，且為腸溶性材料，具有過胃不溶解的特性，有效減少藥了物對胃的刺激性，防止藥物在胃內失活，一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑藥物抵達腸道內才逐漸溶解，緩慢釋放，延長藥物有效血藥濃度維持時間；
4)、所制得的微囊制劑一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑表面光滑、連續，粒徑均一，主藥分布均勻，流動性和分散性好，減少使用時因粘壁、混合不均帶來的藥殘、動物中毒等問題，消除了在飼料混合過程中帶來的交叉污染。
本實施例中，原料包括10％-30％的替米考星和5％-20％的植物精油；替米考星為磷酸替米考星或酒石酸替米考星；
植物精油為一種或多種植物精油形成的復合物，只要其具有殺菌、抑菌、抗氧化、調節胃腸道菌群、誘食、促進機體生長、增強免疫等作用則可，具體不限制于某種植物精油。
輔料在組合使用時，比例不做嚴格限定。輔料中的蠟類可以為各種白蠟、石蠟、蟲蠟、蜂蠟、羊毛蠟、巴西棕櫚蠟等。
作為優選地方案，一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑的直徑范圍為200μm-850μm。另外，含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑的壁材的外表面呈連續光滑狀。
本實施例還提供了一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，用于制備上述提供的一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑，其包括以下制備步驟：
1)、按配方質量百分比稱取輔料，并將輔料在60℃-120℃的溫度范圍內加熱熔融；
2)、按配方質量百分比準確稱取原料，并將稱取的原料加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻并冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒并過篩，收集即得到粒狀的含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
所述步驟1)中，可根據輔料的不同，選擇不同的溫度進行加熱，作為優選方案，輔料在70℃-100℃的溫度范圍內加熱熔融。
所述步驟2)中，可根據不同的輔料，加入原料的熔融液攪拌均勻并冷卻至70℃-90℃。
所述步驟3)中，可根據不同氣候條件及制備成本，步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒的冷凝溫度為20℃-30℃，作為優選地方案，優選25℃。
實施方式一
1)、準確稱取輔料：80％的脂肪粉和5％的石蠟，在90℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：10％的替米考星和5％的牛至油，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
實施方式二
1)、準確稱取輔料：70％的硬脂酸和5％的蜂蠟，在80℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：20％的替米考星和5％的肉桂油，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
實施方式三
1)、準確稱取輔料：60％的單硬脂酸甘油酯和5％的脂肪粉，在75℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：30％的替米考星和5％的百里香油，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
實施方式四
1)、準確稱取輔料：60％的甘油單酯和10％的巴西棕櫚蠟，在80℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：25％的替米考星和5％的大蒜素，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑
實施方式五
1)、準確稱取輔料：70％的氫化植物油和5％的蜂蠟，在95℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：15％的替米考星、5％的肉桂油和5％牛至油，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
實施方式六
1)、準確稱取輔料：60％的硬脂醇和10％的石蠟，在100℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：20％的替米考星、5％的牛至油和5％大蒜素，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
4)實施方式七
1)、準確稱取輔料：60％的脂肪粉和5％的蜂蠟，在80℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：25％的替米考星5％的肉桂油和5％百里香油，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
4)實施方式八
1)、準確稱取輔料：55％的單硬脂酸甘油酯和5％的石蠟，在70℃加熱熔融；
2)、準確稱取原料：30％的替米考星、5％的肉桂油和5％的大蒜素，依次加入步驟1)制備的熔融液中，攪拌均勻，冷卻；
3)、將步驟2)制備的混合液進行噴霧冷凝制粒，過篩，收集即得一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑。
4)將上述的運用在多種試驗中，具體如下：
試驗例一：含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑的體外釋放試驗
1)、試驗目的：通過檢測含植物精油的替米考星緩釋微囊一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑在體外的溶出度，驗證其是否具有緩釋功能。
2)、試驗藥物：試驗品：含植物精油的替米考星緩釋微囊一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑(按照實施方式二制備)；對照藥物：20％替米考星預混劑，由佛山正典生物技術有限公司提供，替米考星原粉為市售產品。
3)、試驗方法：
參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版一部溶出度測定法和釋放度測定法進行檢測。
4)、試驗結果：
一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑表1顯示：傳統工藝的替米考星預混劑0.5h在人工胃液中已完全釋放，在人工腸液中亦是很快釋放完全。而按照本發明實施方式二制備的一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑在人工胃液中2h僅釋放4％，在人工腸液中3h釋放70％左右，5h能全部釋放。說明本發明的一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑過胃不溶解，在腸液中緩慢釋放，減少了藥物對胃的刺激，提高了藥物在小腸的吸收，提高了藥效的發揮。
表1含植物精油的替米考星緩釋微囊一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑和傳統替米考星預混劑溶出度比較
試驗例二：一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑適口性試驗
1)、試驗目的：驗證一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑是否具有良好的適口性。
2)、試驗藥物：試驗品：一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑(本發明按實施方式制備的微囊制劑均具有很好的適口性，本試驗例僅選擇實施方式二制備的微囊進行試驗)；對照藥物：20％替米考星預混劑，由佛山正典生物技術有限公司提供，替米考星原粉為市售產品。
3)、試驗方法：
選擇廣東某豬場體重均勻的18欄保育豬為試驗動物，將其隨機分為6組，每組3攔，每欄10頭。按表2進行分組和處理，對照組添加不含抗生素的全價飼料，試驗組以替米考星計，按照600ppm的藥物含量，分別往全價飼料中添加照實施方式二制備的微囊制劑一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑、20％替米考星預混劑、替米考星原粉，飼喂7天。以保育豬的采食整齊度、采食速度、飼料采食量以及飼喂后副反應四個指標來評定保育豬對試驗藥物的適口性。試驗前按日常飼養方法飼喂全價飼料，自由采食飲水。
表2試驗豬的分組與處理
4)、試驗結果：
全價飼料添加替米考星原粉組：保育豬無食欲，采食不整齊，采食量大幅降低，并且出現嘔吐等藥物副反應，顯示替米考星適口性極差，嚴重影響豬的采食。
添加20％替米考星預混劑組：保育豬食欲不佳，采食不整齊，采食量明顯降低，部分豬只出現嘔吐等藥物副反應，說明常規替米考星劑型難以掩蓋藥物苦味，適口性也差，影響豬的采食。
添加實施方式二制備的一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑組：保育豬采食速度快，整齊劃一，飼料無剩余，無任何藥物副反應，說明適口性好，對豬群采食無任何影響；與對照組比較，其適口性與空白飼料幾無差異。
試驗例三：一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑對豬呼吸道疾病的療效觀察
1)、試驗目的：驗證本發明所提供的一種含植物精油的替米考星緩釋微囊制劑對豬呼吸道疾病的治療效果。
2)、試驗產品：由佛山市正典生物技術有限公司提供，按照實施方式二制備。
3)、試驗方法：
選取廣東某豬場40-60日齡的據臨床癥狀(咳嗽、氣喘、腹式呼吸等)和病理剖檢(肺葉實變、肺門淋巴結腫大)確診為支原體肺炎的斷奶仔豬為試驗動物。將癥狀相近的11窩仔豬分為按實施方式二制備的微囊制劑試驗組(1-3)、20％替米考星預混劑試驗組(4-6)、10％牛至油預混劑試驗組(7-9)以及空白對照組(10)，其分組及處理情況見表3。試驗期間觀察豬的臨床癥狀，并于試驗開始和結束時稱豬的體重，計算每頭豬的增重，并計算出每組豬的平均增重。
表3試驗豬的分組與處理
4)、試驗結果：見表4。
表4顯示：實施方式二制備的微囊制劑各劑量組(89.2％)與替米考星預混劑各劑量組(85.0％)的治愈率均顯著高于牛至油預混劑組(30.8％)和感染對照組(27.3％)。其中，實施方式二試驗組的中、高劑量組治愈率達100％,顯著高于其低劑量組和替米考星預混劑低劑量組。而且，經過治療后微囊制劑試驗組的中、高劑量組豬只的毛色和增重均優于替米考星預混劑、牛至油預混劑各劑量組。
表4各藥物治療效果比較
5、試驗結論
上述試驗結果表明：本發明采用替米考星、植物精油配伍制得的微囊制劑對動物疾病的治療效果明顯優于單獨使用替米考星和植物精油，以200mg/kg混飼，連用15日，即能發揮很好的治療效果，且動物病后恢復快，增重效果好，真正做到了用藥少、效果優。