本發明涉及一種土霉素鈣腸溶微丸，屬藥物領域。
背景技術：
：土霉素鈣是向土霉素發酵液中加入適量的鈣離子，經絡和后形成的鹽。土霉素對酸、堿等極不穩定，絡合鈣離子后改變其容易差向異構化的結構，使其變得較為穩定。土霉素堿容易和鈣、鐵等陽離子形成絡合，對飼料中的礦物質產生影響，絡合鈣離子后可以減少這樣的影響。目前常用的土霉素鈣添加劑為粉劑或顆粒劑。如公開號CN104351483A中提到的土霉素鈣顆粒，在實際使用中，常對用戶造成粉塵的困擾，對其他物料、產品、環境和生產人員造成影響；粉劑或顆粒劑的流動性與可分散性均較差，造成混合不均勻，用戶常為混合均勻性感到苦惱，影響終產品的質量；全發酵的土霉素鈣具有發酵液的特殊氣味和土霉素的特殊苦味，將在很大程度上影響動物的采食；且普通的粉劑和顆粒劑被動物采食后，直接進入動物的胃中，與胃酸直接接觸，活性物質土霉素將受到破壞，最終進入腸道發揮止痢、促生長的作用大大降低，臨床實際效果不理想。技術實現要素：本發明提供了一種土霉素鈣腸溶微丸。本發明的另一技術方案是提供了該腸溶微丸的制備方法。本發明提供了一種土霉素鈣腸溶微丸，它是由土霉素鈣為活性成分，加入藥學上可接受的輔料制備而成的腸溶微丸，所述的腸溶微丸包括丸芯和腸溶衣層，二者的重量百分含量為：丸芯88－92％、腸溶衣層8－12％。其中，所述的丸芯是由下述重量百分比的原輔料組成：土霉素鈣：10～50％、填充劑：32～76％、粘合劑：1～2％、崩解劑：1～2％、潤滑劑：1～5％、致孔劑1～2％。其中，所述填充劑為淀粉、糊精、微晶纖維素中一種或多種；所述粘合劑為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素鈉的1％～5％水溶液中一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中一種或多種；所述的致孔劑為葡萄糖、蔗糖、氯化鈉中的一種或多種。其中，所述腸溶衣層為丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、羥丙甲纖維素酞酸酯中一種或多種。進一步優選地，本發明腸溶微丸是由下述重量百分比的丸芯和包衣組成：丸芯配方：土霉素鈣20％、淀粉70％、低取代羥丙基纖維素鈉2％、蔗糖2％、滑石粉5％、2％羧甲基纖維素鈉1％；包衣配方：素丸90％、甲基丙烯酸共聚物A型7％、甲基丙烯酸共聚物B型3％。本發明還提供了一種所述的腸溶微丸的制備工藝，它包括如下步驟：(1)按重量百分比稱取土霉素鈣，加入混合機內，再加入填充劑、崩解劑、潤滑劑及致孔劑，調節混合速率，攪拌時間為30min～60min，使物料混合均勻；(2)將(1)中混合好的物料轉入濕法制粒機中，加入按重量百分比稱取的粘合劑溶液，制成軟材；(3)將步驟(2)中獲得的土霉素鈣軟材加入螺桿擠出機中，使用篩板孔徑0.3～0.6mm，控制擠出速率30rpm，擠條；制得的條狀物轉入滾圓機中，控制滾圓速率為1200rpm，滾圓時間60S，滾制成微丸；(4)微丸在60℃條件下干燥，水分控制4％以內，干燥后產品通過振蕩篩，控制篩網20～60目，獲得土霉素鈣素丸；(5)按重量百分比稱取腸溶衣層，并在包衣機中將腸溶衣層包裹在步驟(4)中獲得的土霉素鈣素丸上，在60℃條件下干燥，水分控制4％以內，獲得土霉素鈣腸溶微丸。所述腸溶衣層總重量為土霉素鈣腸溶微丸的重量的8％～12％。優選地，腸溶衣層總重量為土霉素鈣腸溶微丸的重量的10％。由于土霉素鈣在胃酸環境中可能被破壞，采用腸溶包膜技術，使藥物定點于腸道釋放，增強藥物生物利用度，提高療效。制得的微丸流動性好，外觀美觀，分散均勻，劑量準確，腸道內釋放，釋放完全，生物利用度高。制成土霉素鈣微丸劑后，不再有粉塵飛揚的問題；且呈球形的微丸具有良好的流動性，在控制微丸粒徑0.3～0.6mm后，很容易與其他物料混合均勻；在微丸表面包裹一層腸溶材料，可以掩蓋土霉素鈣的特殊氣味與苦味，不影響動物采食；腸溶微丸定點釋放于腸道，釋放完全，生物利用度高。由于產品為微丸，小丸的釋藥行為的總和不會因個別小丸的制備下的失誤或缺陷對整體制劑釋藥行為產生嚴重的影響，因此在釋藥規律的重現性，一致性方面優于普通的產品。具體實施方式實施例1本發明土霉素鈣腸溶微丸的制備丸芯配方：物料名稱用量占比土霉素鈣2000g20％淀粉7000g70％低取代羥丙基纖維素鈉200g2％蔗糖200g2％滑石粉500g5％2％羧甲基纖維素鈉5000ml1％制成素丸10000g100％包衣配方：物料名稱用量占比素丸4500g90％甲基丙烯酸共聚物A型350g7％甲基丙烯酸共聚物B型150g3％乙醇2500ml/1％羧甲基纖維素鈉2500ml/制成5000g100％制備方法：(1)稱取土霉素鈣2000g，加入混合機內，再加入淀粉7000g、低取代羥丙基纖維素鈉200g，蔗糖200g和滑石粉500g，調節混合速率為15rpm，攪拌時間為45min，使物料混合均勻；(2)將(1)中混合好的物料轉入濕法制粒機中，加入2％羧甲基纖維素鈉溶液5000ml，制成軟材；(3)將步驟(2)中獲得的土霉素鈣軟材加入螺桿擠出機中，使用篩板孔徑0.5mm，控制擠出速率30rpm，擠條；制得的條狀物轉入滾圓機中，控制滾圓速率為1200rpm，滾圓時間60S，滾制成微丸；(4)微丸在60℃條件下干燥，水分控制4％以內，干燥后產品通過振蕩篩，控制篩網20～60目，獲得土霉素鈣素丸；(5)包衣液制備：稱取甲基丙烯酸共聚物A型350g，甲基丙烯酸共聚物B型150g，加入2500ml乙醇中，攪拌使完全溶解；將包衣材料的乙醇溶液加入至1％羧甲基纖維素鈉溶液2500ml中，攪拌使混合均勻，即得；(6)稱取步驟(4)中獲得的土霉素鈣素丸4500g，在60℃條件下預熱20min，采用流化床底噴方式噴入步驟(4)中獲得的包衣液，控制進風溫度不高于70℃，物料溫度不高于60℃，將包衣液完全噴到微丸表面，微丸水分控制4％以內，獲得土霉素鈣腸溶微丸。實施例2本發明土霉素鈣腸溶微丸的篩選試驗分別考察不同配方的土霉素鈣微丸在水中或人工模擬腸液中的崩散時間。一、丸芯配方考察：丸芯配方一：物料名稱用量占比土霉素鈣200g20％淀粉700g70％低取代羥丙基纖維素鈉20g2％蔗糖20g2％滑石粉50g5％2％羧甲基纖維素鈉500ml1％制成素丸1000g100％丸芯配方二：物料名稱用量占比土霉素鈣200g20％淀粉720g72％低取代羥丙基纖維素鈉10g1％蔗糖10g1％滑石粉50g5％2％羧甲基纖維素鈉500ml1％制成素丸1000g100％丸芯配方三：物料名稱用量占比土霉素鈣200g20％微晶纖維素730g73％交聯羧甲基纖維素鈉20g2％葡萄糖20g2％滑石粉20g2％2％羥丙基甲基纖維素500ml1％制成素丸1000g100％丸芯配方四：物料名稱用量占比土霉素鈣200g20％糊精700g70％低取代羥丙基纖維素鈉20g2％蔗糖20g2％滑石粉50g5％2％羧甲基纖維素鈉500ml1％制成素丸1000g100％在37℃水中，考察不同微丸能崩散并通過65目篩網的時間，結果如下：丸芯崩散時間排名丸芯配方一390S2丸芯配方二560S4丸芯配方三340S1丸芯配方四480S3配方一和配方三崩解時間短，顯著優于配方二和配方四；考慮到配方一和配方三崩散時間相差不大，而配方一成本優于配方三，因此，優選配方一作為丸芯配方。二、包衣配方考察：使用丸芯配方一制得的素丸，分別包裹不同包衣配方，制備成腸溶微丸，并在37℃人工模擬腸液中檢測崩散通過65目篩網的時間。包衣配方一：物料名稱用量占比素丸900g90％丙烯酸樹脂100g10％乙醇500ml/1％羧甲基纖維素鈉500ml/制成1000g100％包衣配方二：物料名稱用量占比素丸900g90％甲基丙烯酸共聚物A型33g3.3％甲基丙烯酸共聚物B型33g3.3％甲基丙烯酸共聚物C型34g3.4％乙醇500ml/1％羧甲基纖維素鈉500ml/制成1000g100％包衣配方三：物料名稱用量占比素丸900g90％羥丙甲纖維素酞酸酯100g10％乙醇500ml/1％羧甲基纖維素鈉500ml/制成1000g100％包衣配方四：物料名稱用量占比素丸900g90％甲基丙烯酸共聚物A型70g7％甲基丙烯酸共聚物B型30g3％乙醇500ml/1％羧甲基纖維素鈉500ml/制成1000g100％結果如下：包衣配方崩散時間排名包衣配方一890S4包衣配方二560S2包衣配方三740S3包衣配方四500S1因此，包衣配方四的崩解時間明顯低于其它配方組，優選配方四為土霉素鈣腸溶微丸包衣配方。以下通過藥效試驗證明本發明的有益效果。試驗例1本發明腸溶微丸溶出量測定測定實施例一中制得的腸溶微丸的耐酸效果：取5g腸溶微丸，加入溶出度測定儀中，設置檢查方法為槳法，轉速為50rpm，溶出介質為人工模擬胃液和人工模擬腸液，各500ml，在37℃條件下檢查120min，分別于第30、60、90和120min取樣，檢測溶出量。結果如下：時間在人工模擬胃液中的溶出量在人工模擬腸液中的溶出量30min6％85％60min8％90％90min9％93％120min12％94％試驗例2本發明臨床試驗使用實施例1中獲得的腸溶微丸和素丸，以及在市場上隨機采購到的土霉素鈣粉劑和土霉素鈣顆粒劑，分別添加至飼料中(1噸飼料添加250g土霉素鈣預混劑)。分別使用上述飼料喂養斷奶后一周仔豬，喂養60天。可見：土霉素鈣預混劑有明顯的促生長和止痢作用。土霉素鈣制備成微丸后，對小豬的促生長作用比普通粉劑和顆粒劑更明顯，降低小豬的腹瀉率，可使用戶獲得更為經濟的料肉比；而制備成腸溶微丸后，促生長和止痢效果更為顯著，用戶也將獲得更加經濟的料肉比。當前第1頁1 2 3