本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療口腔潰瘍的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
口腔潰瘍是一種常見(jiàn)的發(fā)生于口腔黏膜的潰瘍性損傷病癥，發(fā)作時(shí)疼痛劇烈，局部灼痛明顯，嚴(yán)重者還會(huì)影響飲食、說(shuō)話，對(duì)日常生活造成極大不便；可并發(fā)口臭、慢性咽炎、便秘、頭痛、頭暈、惡心、乏力、煩躁、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等全身癥狀。
目前市場(chǎng)上治療口腔潰瘍的產(chǎn)品種類繁多，有貼片、噴劑、含藥物成分的牙膏等。不同的產(chǎn)品、劑型，有其優(yōu)勢(shì)同時(shí)也有其弊端，噴劑容易隨著唾液被吞咽，在口腔中作用時(shí)間短，治愈周期長(zhǎng)，含藥物成分的牙膏，其不屬于藥品，療效不明確，而貼片則有效的解決了這一問(wèn)題。目前市場(chǎng)上多數(shù)的治療口腔潰瘍的貼劑都是化學(xué)藥物，雖然起效快但副作用多，對(duì)身體的傷害也比較大；另有一些產(chǎn)品，其作用時(shí)依靠麻醉潰瘍周圍粘膜組織細(xì)胞，降低痛感而發(fā)揮作用。治標(biāo)不治本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種治療口腔潰瘍的中藥組合物及其制備方法，克服現(xiàn)有的此種疾病治療藥存在的上述不足。
本發(fā)明的中藥組合物由蒲公英、紫花地丁、板藍(lán)根、半邊蓮混合物水提取物浸膏粉和輔料填充劑、黏合劑、助流劑組成；
其中，浸膏粉所用原料之間的重量百分比為：蒲公英10％～30％、紫花地丁10％～30％、板藍(lán)根10％～30％、半邊蓮10％～30％；
浸膏粉和輔料用量的重量百分比為：浸膏粉含量50％～75％，填充劑占5％～25％，黏合劑占15％～25％，助流劑占1％～5％。
所述的黏合劑為ec或cp934p或hpc或hpmc或cmc-na；填充劑為淀粉或糊精或乳糖；助流劑為滑石粉或味粉硅膠。
本發(fā)明是基于：
蒲公英具有清熱解毒、消腫散結(jié)、利膽利尿、消乳癰等功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明蒲公英主要具有抑菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、降血糖、降血脂的作用。
紫花地丁最早見(jiàn)于《千金方》，其性味苦、辛、寒，入心、肝經(jīng)，具有清熱解毒、涼血消腫之功效。主治癰疽疔瘡、黃疸、痢疾、咽喉腫痛等，鮮品搗爛可散瘀消腫、排膿生肌。綠原酸是紫花地丁中的活性成分之一，其對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌金黃均有抑菌活性。
板藍(lán)根具有清熱解毒、涼血利咽之功效,常用于治療溫?zé)岵〉雀腥拘约膊 ?/p>
半邊蓮始載于《滇南本草》具利尿消腫、清熱解毒之功效，臨床主要用于治療，面足浮腫，癰腫疔瘡，蛇蟲(chóng)咬傷，晚期血吸蟲(chóng)病腹水。
本發(fā)明的中藥組合物其制備方法包括以下步驟：
(1)按重量比例取蒲公英10％～30％、紫花地丁10％～30％、半邊蓮10％～30％，板藍(lán)根10％～30％，粉碎成粗粉；
(2)將步驟(1)所得粗粉加水6～8倍重量，煎煮提取1～2次，每次30～60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；
(3)取適宜輔料(黏合劑如ec、cp934p、hpc、hpmc、cmc-na；填充劑如淀粉、糊精、乳糖；助流劑如滑石粉、味粉硅膠)粉碎過(guò)篩(100目)；
(4)將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按重量百分比浸膏粉50％～75％，填充劑5％～25％，黏合劑15％～25％，助流劑1％～5％混勻，加入沖模壓制成片，即得；
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
(1)快速起效，達(dá)到消腫、止疼的作用，且作用時(shí)間持久；
(2)天然藥物，刺激性及副作用小；
(3)不但可針對(duì)潰瘍面治療，且對(duì)潰瘍周邊組織起到保護(hù)作用，可有效避免其他口腔疾病的發(fā)生。
本發(fā)明組合物貼敷于口腔潰瘍患處，每日2次，每次1貼。
具體實(shí)施方式：下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明：
實(shí)施例1：蒲公英100g、紫花地丁300g、半邊蓮300g，板藍(lán)根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；取適宜輔料(cp934p、hpmc1:1混合為黏合劑；糊精為填充劑；以微粉硅膠為助流劑)粉碎過(guò)篩(100目)；將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按比例混勻，加入沖模壓制成片，即得，其中：浸膏粉含量75％，填充劑占15％，黏合劑占5％,助流劑占5％。
實(shí)施例2：蒲公英200g、紫花地丁300g、半邊蓮200g，板藍(lán)根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；取適宜輔料(cp934p、hpmc1:1混合為黏合劑；糊精為填充劑；以微粉硅膠為助流劑)粉碎過(guò)篩(100目)；將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按比例混勻，加入沖模壓制成片，即得，其中：浸膏粉含量50％，填充劑占25％，黏合劑占20％，助流劑占5％。
實(shí)施例3：蒲公英300g、紫花地丁200g、半邊蓮300g，板藍(lán)根200g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；取適宜輔料(cp934p、hpmc1:1混合為黏合劑；糊精為填充劑；以微粉硅膠為助流劑)粉碎過(guò)篩(100目)；將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按比例混勻，加入沖模壓制成片，即得，其中：浸膏粉含量60％，填充劑占15％，黏合劑占20％，助流劑占5％。
實(shí)施例4：蒲公英300g、紫花地丁100g、半邊蓮300g，板藍(lán)根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；取適宜輔料(cp934p、hpmc1:1混合為黏合劑；糊精為填充劑；以微粉硅膠為助流劑)粉碎過(guò)篩(100目)；將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按比例混勻，加入沖模壓制成片，即得，其中：浸膏粉含量50％，填充劑占25％，黏合劑占15％，助流劑占5％。
實(shí)施例5：蒲公英300g、紫花地丁300g、半邊蓮300g，板藍(lán)根100g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；取適宜輔料(cp934p、hpmc1:1混合為黏合劑；糊精為填充劑；以微粉硅膠為助流劑)粉碎過(guò)篩(100目)；將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按比例混勻，加入沖模壓制成片，即得，其中：浸膏粉含量65％，填充劑占20％，黏合劑占14％，助流劑占1％。
實(shí)施例6：蒲公英300g、紫花地丁300g、半邊蓮100g，板藍(lán)根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；取適宜輔料(cp934p、hpmc1:1混合為黏合劑；糊精為填充劑；以微粉硅膠為助流劑)粉碎過(guò)篩(100目)；將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按比例混勻，加入沖模壓制成片，即得，其中：浸膏粉含量浸膏粉含量75％，填充劑占12％，黏合劑占10％，助流劑占3％。
實(shí)施例7：蒲公英250g、紫花地丁250g、半邊蓮250g，板藍(lán)根250g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取1～2次，每次60min，過(guò)濾，合并兩次濾液，濾液濃縮，干燥，粉碎；取適宜輔料(cp934p、hpmc1:1混合為黏合劑；糊精為填充劑；以微粉硅膠為助流劑)粉碎過(guò)篩(100目)；將過(guò)篩后的輔料與浸膏粉按比例混勻，加入沖模壓制成片，即得，其中：浸膏粉含量75％，填充劑占15％，黏合劑占5％，助流劑占5％。
為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)本發(fā)明中藥組合物的療效及其安全，申請(qǐng)人對(duì)其進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：
1.實(shí)驗(yàn)材料
1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物wistar大鼠，體重180～220g，雌雄各半；新西蘭家兔，2.5±0.5kg，雄性。購(gòu)自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)：scxk(吉)2014-0003。
1.2儀器和試劑本發(fā)明中藥組合物；冰硼散：泉州市靈源藥業(yè)有限公司；冰醋酸：北京化工廠；甲醛：天津永晟精細(xì)化工有限公司；戊巴比妥鈉：sigma分裝；完全弗氏佐劑為北京鼎國(guó)生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品；白介素-6(il-6)，腫瘤壞死因子(tnf-α)elisa試劑盒，上海朗頓生物科技有限公司；smp500-18272-lsio酶標(biāo)儀：manufacturedinchinadesignedincaliforniausa；ld5-2a型低速離心機(jī)：北京醫(yī)用離心機(jī)廠；手提式高速分散器：寧波新芝生物科技股份有限公司。
2.實(shí)驗(yàn)方法
2.1家兔口腔潰瘍實(shí)驗(yàn)
2.1.1分組與造模除3只留作空白對(duì)照外，將其余大白兔隨機(jī)分為模型對(duì)照組、冰硼散組、本發(fā)明中藥組合物組，所有動(dòng)物經(jīng)3％戊巴比妥鈉耳緣靜脈注射麻醉后，用預(yù)制直徑為5mm、厚約1mm的濾紙片(浸透40％的冰醋酸)，置于兔上唇兩側(cè)，60s取出建立4-5mm的白色潰瘍面；48h出現(xiàn)直徑約為5.5mm的潰瘍面，標(biāo)記潰瘍直徑大小。
2.1.2給藥方法造模成功后，本發(fā)明中藥組合物貼于潰瘍處2次/d、冰硼散組用棉棒涂藥2次/d，模型對(duì)照組不做處理。
2.1.3觀察指標(biāo)觀察潰瘍損傷程度、測(cè)量潰瘍面積變化、記錄潰瘍愈合的時(shí)間，取下潰瘍粘膜，10％中性甲醛固定，he染色，光學(xué)顯微鏡觀察病理變化。
2.2大鼠口腔潰瘍實(shí)驗(yàn)
2.2.1抗原乳化液的制備：20只sd大鼠脫頸處死，無(wú)菌條件下剝?nèi)】谇火つそM織，剪碎，組織勻漿器勻漿，加入0.1mol/l，ph＝7.4的pbs緩沖液.-70℃冰箱備用。每次免疫動(dòng)物時(shí)，加入等量完全弗氏佐劑，制備成抗原乳化液。
2.2.2口腔潰瘍模型的建立：40只sd大鼠(除了正常組10只外)脊柱兩側(cè)皮內(nèi)共注射2～3點(diǎn)抗原乳化液，每點(diǎn)0.1ml，每隔1周1次，共注射5次。在第3次注射抗原乳化液后1周所有大鼠模型均出現(xiàn)口腔潰瘍。給藥方法第3次注射抗原乳化液后1周，本發(fā)明中藥組合物貼于潰瘍處2次/d、冰硼散組用棉棒涂藥2次/d，模型對(duì)照組不做處理，連續(xù)14d。治療完成后分別從各組實(shí)驗(yàn)大鼠麻醉腹主動(dòng)脈取血，3000r/min離心后取上清，酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清中il-6，tnf-α，并記錄潰瘍個(gè)數(shù)變化。
2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用spss17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，數(shù)據(jù)以
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
3.1家兔口腔潰瘍實(shí)驗(yàn)
3.1.1對(duì)各組家兔口腔潰瘍周圍充血程度的比較
評(píng)定指標(biāo)潰瘍周圍充血程度：ⅰ：充血直徑＜1mm；ⅱ：充血直徑1～2mm；ⅲ：充血直徑2～4mm；ⅳ：充血直徑＞4mm。
表1各組家兔口腔潰瘍周圍充血程度
3.1.2各組不同時(shí)間點(diǎn)口腔潰瘍面積(最大橫徑×最大縱徑)的比較
表2對(duì)各組不同時(shí)間點(diǎn)口腔潰瘍面積變化的影響
與模型對(duì)照組比較**p<0.01，***p<0.001
3.1.3各組家兔口腔潰瘍愈合時(shí)間比較
表3對(duì)各組家兔潰瘍愈合時(shí)間的影響
與模型對(duì)照組比較*p<0.05，**p<0.01
3.1.4肉眼觀察及病理學(xué)變化
3.1.4.1肉眼觀察
潰瘍模型第1天：黏膜潰瘍圓形，直徑5～6mm，邊緣整齊，周圍充血水腫，中央呈凹陷狀缺損，上有黃色偽膜覆蓋；藥物處理3d后，冰硼散組及本發(fā)明中藥組合物組潰瘍面積變小，約為4～5mm左右，偽膜變薄；藥物處理5d后，冰硼散組及本發(fā)明中藥組合物組潰瘍面積明顯減小，約為3～4mm左右偽膜脫落，潰瘍周圍充血水腫減輕；藥物處理7d后，冰硼散組及本發(fā)明中藥組合物組潰瘍有愈合；未愈合者潰瘍直徑約為1～2mm。
3.1.4.2組織學(xué)觀察
正常黏膜：上皮完整，下方為疏松結(jié)締組織；潰瘍模型：黏膜上皮破潰脫落，黏膜下大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，多為淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。冰硼散組及本發(fā)明中藥組合物組有成纖維細(xì)胞及鱗狀上皮生成，潰瘍愈合后鱗狀上皮完整、增厚，黏膜下為疏松結(jié)締組織。
3.2大鼠口腔潰瘍實(shí)驗(yàn)
3.2.1大鼠在第3次注射抗原乳化劑1周后均出現(xiàn)口腔潰瘍。潰瘍多發(fā)生在上下
唇，圓形或橢圓形，邊緣較整齊，黃白色偽膜覆蓋。直徑約2～5mm，3～5
d愈合，后又復(fù)發(fā)。
3.2.2潰瘍數(shù)目的變化
與模型組相比，冰硼散組及本發(fā)明中藥組合物組潰瘍數(shù)目明顯減少(p＜0.05)，持續(xù)時(shí)間也明顯縮短(p＜0.05)，復(fù)發(fā)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)(p＜0.05，p＜0.01)，有顯著差異，見(jiàn)表4。
表4各組大鼠潰瘍變化
與模型對(duì)照組比較*p<0.05，**p<0.01
3.2.3對(duì)大鼠血清中il-6，tnf-α變化的影響
模型組il-6及tnf-α水平較正常組明顯升高，冰硼散組及本發(fā)明中藥組合物組二者水平均顯著下降，與模型對(duì)照組比較有顯著差異(p＜0.05，p＜0.01)，結(jié)果見(jiàn)表5。
表5各組大鼠潰瘍變化
與模型對(duì)照組比較*p<0.05，**p<0.01
4.結(jié)論
⑴本發(fā)明中藥組合物能顯著的縮小潰瘍面積和減輕潰瘍周圍充血程度的作用，這可能與其活血化瘀、消腫止痛、舒張血管，改善潰瘍局部的血液循環(huán)的作用有關(guān)。
⑵免疫功能異常、病毒感染、微循環(huán)障礙、維生素缺乏、內(nèi)分泌紊亂、精神心理因素等均有可能是口腔潰瘍的致病因素。il-6及tnf-α都是參與機(jī)體免疫應(yīng)答的重要炎癥細(xì)胞因子，在機(jī)體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、免疫和炎癥反應(yīng)等過(guò)程中起著重要的作用。本發(fā)明中藥組合物通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體il-6和tnf-α水平變化加速口腔潰瘍的愈合。