本發(fā)明涉及一種治療骨關節(jié)病變的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術：
骨關節(jié)疾病是臨床上常見病多發(fā)病，包括退行性關節(jié)炎、滑膜炎、滑囊炎、腰椎病、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、股骨頭壞死等。滑膜炎是滑膜受到刺激產生炎癥，造成分泌液失調形成積液的一種關節(jié)病變。隨著生活節(jié)奏的加快，滑膜炎患者人數(shù)也越來越多。如果不及時治療患者就會出現(xiàn)關節(jié)積液紅腫、變形，肢體沉重酸麻、怕冷多痛等癥狀，而且還會導致膝關節(jié)水腫、疼痛、關節(jié)變形，甚至是殘疾。在治療時由于部分患者關節(jié)積液較多，故需要穿刺抽液，同時口服止痛消炎的藥物進行對癥治療。
類風濕性關節(jié)炎是一種常見的以慢性多關節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的疾病，其特征為慢性、進行性、對稱性及侵蝕性的外周關節(jié)損害，病理變化為關節(jié)滑膜細胞增生、擴張、充血，血管壁肥厚，炎細胞浸潤，纖維組織增生、透明、變性等，可伴有關節(jié)外的系統(tǒng)性損害。典型的非甾體抗炎藥(NSAIDs)是當前治療關節(jié)炎的主要藥物，在關節(jié)炎的早期階段能有效地通過抑制環(huán)氧化酶(COX)抑制前列腺素的合成而迅速產生抗炎止痛作用，對減輕急性關節(jié)炎的癥狀和體征有較好效果，但不能改變疾病的病程。鑒于此，醫(yī)學技術領域還需要繼續(xù)開發(fā)新的有針對性的治療藥物。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術的不足，提供一種由天然藥用原料組合而成的具有治療滑膜炎、關節(jié)炎的藥物組合物。該藥物組合物具有療效好，無毒副作用，不易產生耐受性，服用方便，普遍適用于滑膜炎、關節(jié)炎患者。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種該藥物組合物的制備方法和用途。
本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的：
一種治療骨關節(jié)病變的藥物組合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制備而成的藥物制劑：艾葉10～80份、桂枝10～80份、川芎8～60份、當歸8～60份、丹參8～60份、藏紅花5～50份、雪蓮花5～50份、紅景天5～50份。
優(yōu)選地，艾葉15～60份、桂枝15～60份、川芎10～50份、當歸10～50份、丹參10～50份、藏紅花6～30份、雪蓮花6～30份、紅景天6～30份。
優(yōu)選地，艾葉20～50份、桂枝20～50份、川芎20～50份、當歸15～40份、丹參15～40份、藏紅花8～20份、雪蓮花8～20份、紅景天8～20份。
優(yōu)選地，艾葉40份、桂枝40份、川芎40份、當歸30份、丹參30份、藏紅花8份、雪蓮花8份、紅景天8份。
優(yōu)選地，艾葉提取物10～80份、桂枝提取物10～80份、川芎提取物8～60份、當歸提取物8～60份、丹參提取物8～60份、藏紅花提取物5～50份、雪蓮花提取物5～50份、紅景天提取物5～50份。
優(yōu)選地，艾葉提取物40份、桂枝提取物40份、川芎提取物40份、當歸提取物30份、丹參提取物30份、藏紅花提取物8份、雪蓮花提取物8份、紅景天提取物8份。
一種治療骨關節(jié)病變的藥物組合物的方法，其特征在于：它包括以下步驟：
S1：按組分及重量比稱取各原料，備用；
S2：將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
所述的藥物制劑為粉劑、散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、洗劑或口服液。
所述的藥物組合物在制備治療骨關節(jié)病變藥物中的應用，所述的骨關節(jié)病變?yōu)榛ぱ谆蜿P節(jié)炎。
為使上述劑型能夠實現(xiàn)，可以在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如：填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括：PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明藥物組合物經(jīng)過臨床長期實踐，反復篩選，最終確定的配伍藥物及用量比例。該配方經(jīng)過藥效學驗證表明具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫的作用，對滑膜炎及關節(jié)炎均有較好的治療作用。
具體實施方式
下面結合實施例進一步詳細描述本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍不局限于以下所述。
實施例1：
稱取艾葉10份、桂枝10份、川芎8份、當歸8份、丹參8份、藏紅花5份、雪蓮花5份、紅景天5份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成片劑。
實施例2
稱取艾葉80份、桂枝80份、川芎60份、當歸60份、丹參60份、藏紅花50份、雪蓮花50份、紅景天50份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成片劑。
實施例3：
稱取艾葉80份、桂枝80份、川芎60份、當歸60份、丹參60份、藏紅花5份、雪蓮花5份、紅景天5份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成片劑。
實施例4：
稱取艾葉15份、桂枝15份、川芎10份、當歸10份、丹參10份、藏紅花6份、雪蓮花6份、紅景天6份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成片劑。
實施例5：
稱取艾葉60份、桂枝60份、川芎50份、當歸50份、丹參50份、藏紅花30份、雪蓮花30份、紅景天30份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成片劑。
實施例6：
稱取艾葉20份、桂枝20份、川芎20份、當歸15份、丹參15份、藏紅花8份、雪蓮花8份、紅景天8份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成顆粒劑。
實施例7：
稱取艾葉50份、桂枝50份、川芎50份、當歸40份、丹參40份、藏紅花20份、雪蓮花20份、紅景天20份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成膠囊劑。
實施例8：
稱取艾葉40份、桂枝40份、川芎40份、當歸30份、丹參30份、藏紅花8份、雪蓮花8份、紅景天8份。將艾葉、桂枝、川芎、當歸、丹參、藏紅花、雪蓮花、紅景天均勻混合，加入均勻混合，加入8～10倍藥材量的水浸泡1～1.5小時，隨后煎煮1.5～2小時，過濾得到水煎液，然后濃縮成浸膏，然后干燥得到干膏，將干膏粉碎，加入藥學上可接受的輔料制備成膠囊劑。
實施例9：
稱取艾葉提取物10份、桂枝提取物10份、川芎提取物8份、當歸提取物8份、丹參提取物8份、藏紅花提取物5份、雪蓮花提取物5份、紅景天提取物5份，加入藥學上可接受的輔料制備成片劑。
實施例10
稱取艾葉提取物80份、桂枝提取物80份、川芎提取物60份、當歸提取物60份、丹參提取物60份、藏紅花提取物50份、雪蓮花提取物50份、紅景天提取物50份，加入藥學上可接受的輔料制備成膠囊劑。
實施例11
稱取艾葉水提取物80份、桂枝水提取物80份、川芎水提取物60份、當歸水提取物60份、丹參水提取物60份、藏紅花水提取物5份、雪蓮花水提取物5份、紅景天水提取物5份，加入藥學上可接受的輔料制備成膏劑。
實施例12：
稱取艾葉水提取物15份、桂枝水提取物15份、川芎水提取物10份、當歸水提取物10份、丹參水提取物10份、藏紅花水提取物6份、雪蓮花水提取物6份、紅景天水提取物6份，加入藥學上可接受的輔料制備成洗浴劑。
實施例13：
稱取艾葉乙醇提取物60份、桂枝乙醇提取物60份、川芎乙醇提取物50份、當歸乙醇提取物50份、丹參乙醇提取物50份、藏紅花乙醇提取物30份、雪蓮花乙醇提取物30份、紅景天乙醇提取物30份，加入藥學上可接受的輔料制備成泡騰劑。
實施例14：
稱取艾葉乙醇提取物20份、桂枝乙醇提取物20份、川芎乙醇提取物20份、當歸乙醇提取物15份、丹參乙醇提取物15份、藏紅花乙醇提取物8份、雪蓮花乙醇提取物8份、紅景天乙醇提取物8份。加入藥學上可接受的輔料制備成丸劑。
實施例15：
稱取艾葉乙醇提取物50份、桂枝乙醇提取物50份、川芎乙醇提取物50份、當歸乙醇提取物40份、丹參乙醇提取物40份、藏紅花乙醇提取物20份、雪蓮花乙醇提取物20份、紅景天乙醇提取物20份，加入藥學上可接受的輔料制備成粉劑。
實施例16：
稱取艾葉乙酸乙酯提取物40份、桂枝乙酸乙酯提取物40份、川芎乙酸乙酯提取物40份、當歸乙酸乙酯提取物30份、丹參乙酸乙酯提取物30份、藏紅花乙酸乙酯提取物8份、雪蓮花乙酸乙酯提取物8份、紅景天乙酸乙酯提取物8份，加入藥學上可接受的輔料制備成膠囊劑。
實施例17：
稱取艾葉乙酸乙酯提取物10份、桂枝乙酸乙酯提取物10份、川芎乙酸乙酯提取物8份、當歸乙酸乙酯提取物8份、丹參乙酸乙酯提取物8份、藏紅花乙酸乙酯提取物5份、雪蓮花乙酸乙酯提取物5份、紅景天乙酸乙酯提取物5份，加入藥學上可接受的輔料制備成泡騰劑。
實施例18
稱取艾葉石油醚提取物80份、桂枝石油醚提取物80份、川芎石油醚提取物60份、當歸石油醚提取物60份、丹參石油醚提取物60份、藏紅花石油醚提取物50份、雪蓮花石油醚提取物50份、紅景天石油醚提取物50份，加入藥學上可接受的輔料制備成丸劑。
實施例19：
稱取艾葉正丁醇提取物80份、桂枝正丁醇提取物80份、川芎正丁醇提取物60份、當歸正丁醇提取物60份、丹參正丁醇提取物60份、藏紅花正丁醇提取物5份、雪蓮花正丁醇提取物5份、紅景天正丁醇提取物5份，加入藥學上可接受的輔料制備成膏劑。
實施例20：
稱取艾葉正丁醇提取物15份、桂枝正丁醇提取物15份、川芎正丁醇提取物10份、當歸正丁醇提取物10份、丹參正丁醇提取物10份、藏紅花正丁醇提取物6份、雪蓮花正丁醇提取物6份、紅景天正丁醇提取物6份，加入藥學上可接受的輔料制備成口服液。
下面通過具體的藥學及臨床試驗來證明本發(fā)明的有益效果：
一、本發(fā)明組合物對大鼠佐劑性關節(jié)炎的影響
1.試驗材料
1.1試驗動物及分組：選用健康成年大鼠60只，雌雄各半，體重200±20g。試驗前將動物稱重，編號，隨機分成空白組、模型對照組，阿司匹林陽性對照組，本發(fā)明組合物高劑量組，中劑量組，低劑量組，一共五組，每組10只。
1.2試驗藥物
稱取艾葉4kg、桂枝4kg、川芎4kg、當歸3kg、丹參3kg、藏紅花0.8kg、雪蓮花0.8kg、紅景天0.8kg，混合均勻后加入8倍藥材量的水浸泡1.5小時，隨后煎煮1.5小時，過濾得到水煎液，再加入8倍藥材量的水煎煮1.5小時，過濾后將兩次水煎液混合，然后濃縮成浸膏，將浸膏干燥粉碎，備用。對照藥選用阿司匹林片(國藥準字H50021123，重慶迪康長江制藥有限公司)。
2.試驗方法及步驟
采用大鼠佐劑性關節(jié)炎動物模型，在大鼠右后足跖皮下進針至踝關節(jié)，注射弗氏完全佐劑0.1mL致炎。各給藥組組均于造模前1d開始灌胃給藥，1次/d，連續(xù)3d；再于造模后第8d繼續(xù)灌胃，連續(xù)16d。本發(fā)明組合物高、中、低劑量組給藥劑量分別為400mg/kg/天、200mg/kg/天、100mg/kg/天，陽性對照組給予阿司匹林100mg/kg/天；空白對照組和模型組給予蒸餾水。關節(jié)腫脹度于注射佐劑前與注射佐劑后第6、12、24、48h，8、12、16、20、24d用特制軟尺測量每只大鼠右后足跖定點處周長。每只大鼠同側足跖注射前后周長之差為腫脹值。腫脹值＝致炎后大鼠足跖周長(mm)-致炎前同足跖周長(mm)。
3.實驗結果
3.1對大鼠佐劑性關節(jié)炎大鼠右后足踝關節(jié)腫脹的影響。
與模型組比較，本發(fā)明藥物組合物高中劑量組，阿司匹林陽性對照組對大鼠佐劑性關節(jié)炎大鼠右后足踝關節(jié)腫脹有顯著抑制作用。本發(fā)明高劑量與陽性對照組療效相近，但無統(tǒng)計學意義。
表1對大鼠佐劑性關節(jié)炎大鼠右后足踝關節(jié)腫脹的影響
注：與模型組比較，P<0.05。
3.2對佐劑性關節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足跖腫脹的影響
與模型組比較，本發(fā)明藥物組合物高、中劑量組，陽性對照組對佐劑性關節(jié)炎大鼠繼發(fā)性腫脹有顯著抑制作用(p＜0.05)；與陽性對照組相比，本發(fā)明藥物組合物高劑量組對佐劑性關節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足跖腫脹療效與陽性對照藥相近。結果表明本發(fā)明藥物組合物高劑量組對佐劑性關節(jié)炎大鼠原發(fā)行足跖腫脹有顯著抑制作用。結果見表2。
表2對大鼠佐劑性關節(jié)炎大鼠右后足踝關節(jié)腫脹的影響
注：與模型組比較，P<0.05。
綜上所述，本發(fā)明藥物對佐劑性關節(jié)炎大鼠原發(fā)和繼發(fā)性腫脹均有明顯的抑制作用，對關節(jié)炎具有較好治療作用。
二、本發(fā)明組合物對膝關節(jié)滑膜炎的臨床試驗
1.試驗藥物
試驗藥物：艾葉4kg、桂枝4kg、川芎4kg、當歸3kg、丹參3kg、藏紅花0.8kg、雪蓮花0.8kg、紅景天0.8kg，混合均勻后加入8倍藥材量的水浸泡1.5小時，隨后煎煮1.5小時，過濾得到水煎液，再加入8倍藥材量的水煎煮1.5小時，過濾后將兩次水煎液混合，然后濃縮成浸膏，將浸膏干燥粉碎，加入藥學上可接受的淀粉制備成片劑，每片相當于生藥材0.5g。對照藥選用布洛芬膠囊(國藥準字H61020215，0.2g，陜西同康藥業(yè)有限公司生產)。
2.資料與方法
2.1診斷標準：參照1993版《中藥新藥臨床研究指導原則》確定，明確的膝關節(jié)外傷史，膝關節(jié)局部腫脹、疼痛，觸診時局部溫度較高，結合臨床癥狀確定膝關節(jié)內滑膜充血、水腫。
2.2入選標準：符合急性膝關節(jié)滑膜炎(有明確的膝關節(jié)外傷史)診斷標準；年齡18～65周歲；簽署知情同意書者。
2.3排除標準：急性滑膜炎需排除因勞損、急性滑膜炎失治、風濕、類風濕、結核或變態(tài)反應引起的慢性膝關節(jié)滑膜炎，明確骨折、脫位、韌帶斷裂需手術治療，感染性關節(jié)炎、色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎、血友病性關節(jié)炎；合并肝腎功異常；1周內曾應用治療膝關節(jié)滑膜炎的藥物或療法者；有藥物濫用史、酗酒史或精神病史者；妊娠、哺乳期婦女及近期3個月有生育計劃者；對本研究藥品已知成份過敏及過敏體質者；入選前3個月內參加過其他臨床試驗者；研究者認為不宜參加本研究者。
2.4療效標準：(1)滑膜炎綜合療效判定標準：包括治愈率和總有效率(治愈率+好轉率)。治愈：腫脹疼痛消失，關節(jié)活動正常；好轉：腫脹疼痛程度降低，關節(jié)活動功能改善；無效：腫脹疼痛程度及關節(jié)活動功能較治療前無改善或加重。(2)中醫(yī)證候療效：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》而制定，包括愈率及總有效率。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，證候積分≧95％；顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，證候積分≧70％，<95％；有效：中醫(yī)臨床癥狀有好轉，證候積分≧30％，<70％：無效：中醫(yī)臨床癥狀無明顯顯改善，甚或加重，證候積分<30％。
3.試驗方法
采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照的優(yōu)效性試驗設計方法。選擇急性滑膜炎患者60例，試驗組30例，對照組30例，急性滑膜炎的治療療程為2周。試驗組服用本發(fā)明藥物，每曰3次，每次2片；對照組服用試驗本發(fā)明藥物模擬劑。對于疼痛甚者可酌情加入布洛芬膠囊，布洛芬膠囊，每日2次，每次1粒。兩組患者年齡、性別和體重指數(shù)比較無統(tǒng)計學差異(P<0.05)。
4.實驗結果
4.1滑膜炎綜合療效：用藥1周后，試驗組與對照組的治愈率均為0，但組間比較無統(tǒng)計學差異，試驗組的總有效率明顯優(yōu)于對照組，組間比較有統(tǒng)汁學差異(P<O.05，表3)；用藥2周后，試驗組的滑膜炎綜合療效治愈率及總有效率均明顯優(yōu)于對照組，組問比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05，表3)。
表3本發(fā)明藥物各時間點滑膜炎綜合療效分析
注：與對照組比較，P<0.05。
4.2中醫(yī)證候療效:用藥1周后，試驗組和對照組的中醫(yī)證候治愈率均為0，但組間比較無統(tǒng)計學差異：試驗組的中醫(yī)證候總有效率均明顯優(yōu)于對照組，組問比較有統(tǒng)計學差異(P<0.O5，表4)。用藥2周后，試驗組的中醫(yī)證候治愈率及總有效率均明顯優(yōu)于對照組，組間比較有統(tǒng)計學差異。
表4本發(fā)明藥物各時間點滑膜炎綜合療效分析
兩組治療前后分別進行了血、尿、便常規(guī)檢查，肝腎功能檢查及心電圖等檢查，均未見異常，觀察期間未見明顯嚴重不良反應。
實驗結果表明，本發(fā)明藥物組合物具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫的作用，對滑膜炎、關節(jié)炎均具有很好的治療作用。