本發(fā)明涉及一種琥珀酸美托洛爾緩釋微丸壓片的制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：心臟病是一類比較常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病。美托洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑，其對心臟β1受體產(chǎn)生作用所需劑量低于其對外周血管和支氣管上的β2受體產(chǎn)生作用所需劑量。琥珀酸美托洛爾的選擇性是劑量依賴的，由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片，使該劑型有相對更高的β1受體選擇性。美托洛爾無β受體激動作用，幾乎無膜激活作用。β受體阻滯劑有負性變力和變時作用。美托洛爾的治療可減弱與生理和心理負荷有關(guān)的兒茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血壓。在應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺分泌的腎上腺素增加，美托洛爾不會妨礙生理性血管擴張。在治療劑量，美托洛爾對支氣管平滑肌的收縮作用弱于非選擇性的β受體阻滯劑，該特性使之能與β2受體激動劑合用，治療合并有支氣管哮喘或其他明顯的阻塞性肺病的患者。美托洛爾對胰島素釋放及糖代謝的影響小于非選擇性β受體阻滯劑，因而可用于糖尿病患者。與非選擇性β受體阻滯劑相比，美托洛爾對低血糖的心血管反應(yīng)如心動過速的影響較小，血糖回升至正常水平的速度較快。對于高血壓患者，琥珀酸美托洛爾可明顯降低直立位、平臥位及運動時的血壓，作用持續(xù)24小時以上。美托洛爾治療開始時可觀察到外周血管阻力的增加，然而，長期治療獲得的血壓下降可能是由于外周血管阻力下降而心排出量不變。對于男性中/重度高血壓患者，美托洛爾可降低心血管病死亡的危險。美托洛爾不會引起電解質(zhì)紊亂。對慢性心力衰竭的作用：在一項涉及3991例心功能nyhaⅱ-ⅳ級、射血分?jǐn)?shù)下降(≤0.40)的心力衰竭患者的研究(稱為merit-hf)中，琥珀酸美托洛爾能增加存活率，減少入院治療次數(shù)。長期接受治療的患者的總體癥狀改善(紐約心臟病協(xié)會分級和總體治療評估分值)。另外，琥珀酸美托洛爾能增加射血分?jǐn)?shù)，減少左心室收縮末期和舒張末期的容量。對快速型心律失常的患者，本品可阻斷交感神經(jīng)活性增加的作用，使心率減慢。這主要通過降低起搏細胞的自律性，及延長室上性傳導(dǎo)的時間。在心肌梗死后患者中，美托洛爾可減少再次心肌梗死的危險，減少心源性死亡特別是心肌梗死后猝死的危險。目前大部分的珀酸美托洛爾緩釋片制備方法是通過直接壓片法制備琥珀酸美托洛爾緩釋片,采用正交試驗對其處方工藝加以優(yōu)化,高效液相色譜法測定體外釋放度,對處方工藝的重復(fù)性進行考察,其f2相似因子取樣點釋放度的sd值大部分都在2％以下。且現(xiàn)有的珀酸美托洛爾緩釋片制備技術(shù)制作時間較長成本較高。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種琥珀酸美托洛爾緩釋微丸壓片的制備方法，在制劑技術(shù)中采用流化床包衣技術(shù)，以微晶纖維素微丸為載體制備琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，將增塑劑包衣材料溶于包衣液溶劑中，制備抗壓層包衣液，制備出微丸，微丸壓片，有效成分質(zhì)量可控，在水、酸、堿溶液中藥效釋放行為均能達到預(yù)期效果，與參比試劑倍他樂克的相似因子f2均大于50治療效果好，采用本發(fā)明制備壓片工藝的片劑成本較低。一種琥珀酸美托洛爾緩釋微丸壓片的制備方法：a.將美托洛爾鹽和粘合劑溶于適宜的溶劑中，制備藥物層包衣液:取琥珀酸美托洛爾，加入50～60℃純化水，攪拌使溶解，再加入羥丙纖維素ef，攪拌使溶解，得含固量為10.30％～27.8％的包衣液。將微晶纖維素微丸丸芯cp203加入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度38℃±5℃、物料相對濕度20％～60％和其它適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，噴入包藥溶液，經(jīng)過兩次藥物層包衣，使藥物層上藥量為83.0％～93.4％；b.再將緩釋抗壓層緩釋包衣材料、增塑劑、致孔劑溶于包衣液溶劑中，制備緩釋層包衣液:取乙基纖維素、丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙脂溶解或溶散于異丙醇中，得含固量為3～6％的包衣液。將藥物層微丸加入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度26℃±3℃、物料相對濕度30％～70％和其它適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，噴入緩釋層包衣溶液使緩釋層增重為16～22％，得緩釋層微丸。c.加入適當(dāng)輔料混勻、壓片、包衣:二氧化硅或硬脂酸鎂過60目篩備用；微晶纖維素或乳糖加乙醇適量制備成顆粒備用；先將琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和微晶纖維素顆粒或乳糖顆粒加入混合機中混合(混合設(shè)備可以選擇v型混合機或三維混合機)，設(shè)置適合轉(zhuǎn)速，混合20分鐘，再加入氧化硅或硬脂酸鎂，繼續(xù)混合5分鐘，用直徑9mm圓形淺凹沖模壓片，硬度7～10kg/cm2，取薄膜包衣劑(胃溶型)分散于水中，制成含固量為10％的包衣混懸液。將素片加入薄膜包衣機內(nèi)，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，預(yù)熱，然后噴入包衣混懸液包衣，使包衣增重為3.5％±0.5％。釋放度實驗取本品，照釋放度測定法(附錄xd第一法，采用溶出度測定法(附錄xc第二法)裝置，以ph6.8磷酸鹽緩沖液500ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時、4小時、8小時、20小時分別取溶液5ml，濾過，并及時補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取琥珀酸美托洛爾對照品適量，精密稱定，加釋放介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.1mg的溶液作為對照品溶液，照含量測定項下的方法測定。計算每片在不同時間的釋放量。本品每片在1小時、4小時、8小時、20小時的釋放量應(yīng)為標(biāo)示量的不超過25％，20％～40％，40％～60％，80％以上，均應(yīng)符合規(guī)定。累積釋放度(％)0.5h1h2h4h6h8h12h16h20h24hf2相似因子原研5.479.8616.7726.3237.1348.1768.2283.3091.6296.15100201109015.179.0016.5126.1136.0547.2166.0881.2191.2196.0891表1ph6.8介質(zhì)釋放曲線對比數(shù)據(jù)對比效果詳見附圖說明和說明書附圖中的圖1。通過釋放度實驗可以知道，本發(fā)明與參比試劑倍他樂克的相似因子f2均大于50，治療效果好。本發(fā)明的有益效果在于：提供一種新的技術(shù)，將美托洛爾鹽制成緩釋微丸，緩釋微丸具有緩慢釋放特性，將緩釋微丸與片劑填充物混合壓片，壓片后兩種成分的釋放特性保持不變，即微丸和片劑兩種成分的釋放曲線沒有明顯變化。本發(fā)明產(chǎn)品具有可掰開服用依然保持活性成分釋放速度不變的優(yōu)點，并可在24小時內(nèi)持續(xù)緩慢釋放。附圖說明圖1是原研藥品與本品在相同釋放時間的釋放量曲線對比。本品為中試生產(chǎn)批號為20110901的琥珀酸美托洛爾緩釋片。具體實施方式發(fā)明實施例1(1)處方：(2)按照(1)處方制成每片47.5mg琥珀酸美托洛爾的片劑，該片制備方法如下：本品微丸分為三層，由內(nèi)至外依次為微晶纖維素微丸丸芯，藥物層、緩釋抗壓層，其中藥物層由于設(shè)備能力和包衣時間的限制，可分兩次或三次完成。(包衣設(shè)備為多動能流化床包衣機)藥物層包衣：取琥珀酸美托洛爾，加入50～60℃純化水，攪拌使溶解，再加入羥丙纖維素ef，攪拌使溶解，得含固量為10.30％～27.8％的包衣液。將微晶纖維素微丸丸芯cp203加入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度38℃±5℃、物料相對濕度20％～60％和其它適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，噴入包藥溶液，經(jīng)過兩次藥物層包衣，使藥物層上藥量為83.0％～93.4％。緩釋抗壓層包衣：取乙基纖維素、丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙脂溶解或溶散于異丙醇中，得含固量為3～6％的包衣液。將藥物層微丸加入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度26℃±3℃、物料相對濕度30％～70％和其它適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，噴入緩釋層包衣溶液使緩釋層增重為16～22％，得緩釋層微丸。(3)總混壓片：二氧化硅或硬脂酸鎂過60目篩備用；微晶纖維素或乳糖加乙醇適量制備成顆粒備用；先將琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和微晶纖維素顆?；蛉樘穷w粒加入混合機中混合(混合設(shè)備可以選擇v型混合機或三維混合機)，設(shè)置適合轉(zhuǎn)速，混合20分鐘，再加入氧化硅或硬脂酸鎂，繼續(xù)混合5分鐘，用直徑9mm圓形淺凹沖模壓片，硬度7～10kg/cm2。(4)包薄膜衣：取薄膜包衣劑(胃溶型)分散于水中，制成含固量為10％的包衣混懸液。將素片加入薄膜包衣機內(nèi)，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，預(yù)熱，然后噴入包衣混懸液包衣，使包衣增重為3.5％±0.5％。當(dāng)前第1頁12