本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種包含ngf的用于治療角膜上皮損傷的藥物組合物。
背景技術：
角膜的透明及功能的完整取決于角膜各層組織的結構和代謝的正常，而位于最外層的角膜上皮組織無疑對此起著相當重要的作用。各種物理損傷、化學損傷、機械損傷、病原微生物、內分泌及免疫性因素均可導致角膜上皮損傷。角膜上皮是防御外界致病因子侵犯的物理屏障，其完整性的維持依賴于上皮細胞的細胞間，細胞與基底膜之間的緊密連接和錨定連接以及上皮細胞不斷自我更新。角膜上皮層受損可影響細胞間的連接，引起細胞膜的通透性和選擇性發生變化，從而影響其屏障功能，導致角膜易受外界致病因子的侵害引起炎癥導致角膜混濁，甚至引起失明。持續性角膜上皮損傷由于正常完整的上皮屏障作用被破壞，可以導致病原微生物易穿過前彈力層，侵入角膜實質層內，引起角膜炎癥，角膜基質混濁，膠原融解形成角膜潰瘍，角膜穿孔，甚至眼球喪失，后果嚴重。
目前，持續性角膜上皮損傷傳統治療方法包括：淚液替代物、角膜接觸鏡、眼瞼縫合術、生長因子、自體血清等，治療效果并不佳。
神經生長因子(nervegrowthfactor，ngf)是20世紀50年代初由levi-montalcini在小鼠肉瘤細胞內發現的第一個神經營養因子，是一類由神經元、神經支配的靶組織或膠質細胞產生的能促進中樞和外周神經分化、生長和存活的活性蛋白質。近年來，國內外許多體內及體外的實驗研究表明ngf在治療視覺系統的一些疾病如視網膜色素變性、視神經炎、視挫傷、青光眼等所引起的視神經萎縮以及缺血性視神經病變、視網膜脫離術后視功能差等有較好的療效。如專利文獻us2012102591公開了一種色素性視網膜病的治療方法，包括在受試者的眼表局部施用含有ngf的制劑使視網膜神經節細胞中ngf的含量上升的步驟；專利文獻cn201210008398.4公開了一種神經生長因子眼用凝膠，用于修復眼部神經損傷。opg(骨保護素)通常用于治療骨質疏松。但還沒發現含有ngf單獨或與其他活性成份組合用于修復角膜上皮損傷的報道。
技術實現要素：
本發明提供一種用于治療角膜上皮損傷的藥物組合物，所述的藥物組合物中包括ngf。
優選的，所述的藥物組合物中ngf的含量為0.1-10wt％；
優選的，所述的藥物組合物還包含opg；
優選的，所述的藥物組合物中opg的含量為0.001-0.1wt％；
優選的，所述的ngf為鼠源ngf或人源ngf，更優選為人源ngf；
在本發明的一個優選實施例中，所述人源ngf為人重組ngf。
優選的，所述的opg為鼠源opg或人源opg，更優選為人源opg；
在本發明的一個優選實施例中，所述人源opg為人重組opg。
優選的，上述藥物組合物可以制備成經局部給藥、胃腸道給藥或非胃腸道給藥的各種制劑；所述的局部給藥制劑為經過眼部給藥的制劑，如：滴眼劑、注射劑、粉針劑、眼膏劑、乳劑、脂質體、微囊劑、凝膠、植入劑、插入劑、眼用膜劑、包含物滴眼劑及其他可用于眼部給藥的劑型；所述的非胃腸道給藥制劑為適宜的靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮給藥、粘膜給藥、吸入給藥等劑型；
在本發明的一個優選實施例中，所述的藥物組合物為眼部給藥的制劑，優選自：滴眼劑、眼膏劑、凝膠和眼用膜劑；
當用于治療干眼癥的本發明的藥物組合物用作一種眼用溶液時，它被提供為任何用于眼用溶液的劑型，例如，一種水性滴眼劑(如水性眼用溶液、水性懸浮眼用溶液、粘稠眼用溶液、增溶的眼用溶液等)、或一種非水性滴眼劑(如非水性眼用溶液和非水性懸浮眼用溶液)。
優選的，所述的藥物組合物為水性滴眼劑，其中，ngf的含量為10-1000μg/ml，優選為50-500μg/ml，更優選為100-300μg/ml；和/或，opg的含量為1ng/ml-100ng/ml，優選為10-50ng/ml；
優選的，上述藥物組合物中還包括藥學上可接受的添加劑；
優選的，所述的添加劑選自：抑菌劑、ph調節劑、滲透壓調節劑、增溶劑(穩定劑)、增稠劑、螯合劑等中的一種或多種；
優選的，所述的抑菌劑包括但不限于：硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、山梨酸中的一種或多種的組合；優選的，所述的季銨鹽類抑菌劑如苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金類如羥苯乙酯等；
優選的，所述的藥物組合物中防腐劑含量為0.001-1.0％；
優選的，所述ph調節劑包括但不限于：磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及其鹽、碳酸鹽溶液、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、硼酸、磷酸等中的一種或多種；
優選的，所述的藥物組合物中ph為5.5-7.5；
優選的，所述的滲透壓調節劑包括但不限于：糖類(如山梨醇、葡萄糖、甘露醇)、多元醇類(如甘油、聚乙二醇、聚丙二醇)、鹽類如氯化鈉；
優選的，所述的增溶劑包括但不限于：環糊精及其衍生物、水溶性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)、表面活性劑(如聚山梨醇酯80，商品名：吐溫80)；
優選的，所述的增稠劑選自：甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及其鹽類的一種或多種；
優選的，所述的螯合劑包括但不限于：依地酸鈉、檸檬酸鈉、縮聚磷酸鈉。
在本發明的一個實施例中，所述藥物組合物為眼用凝膠、眼用軟膏，其中還包括基質化合物；
優選的，所述的軟膏基質包括植物油、動物脂肪，和從石油得到的半固體烴類，如：羊毛脂、凡士林、液體石蠟、礦物油等；
優選的，所述的凝膠基質化合物為生物相容性良好、可形成凝膠的高分子物質，如：泊洛沙姆、結冷膠、殼聚糖、海藻酸鈉、透明質酸鈉、羥丙甲纖維素、黃原膠、卡波姆等；
優選的，上述藥物組合物的制劑包括普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。
上述藥用組合物還可與其他已知的角膜上皮損傷治療方法和/或治療劑協同使用，本發明另一方面提供一種治療和/或預防角膜上皮損傷的協同藥物組合物，包括上述藥物組合物及角膜上皮損傷治療劑。
優選的，所述的角膜上皮損傷包括持續性角膜上皮損傷、糖尿病角膜病變、神經性角膜炎、角膜緣干細胞缺乏癥。
本發明另一方面還提供一種隱形眼鏡，其包含、攜帶、或連接有上述藥物組合物，患者可以通過佩戴該隱形眼鏡達到給藥治療的目的。
本發明提供的藥物組合物不僅能促進角膜緣干細胞增殖和克隆形成能力，還能有效促進角膜上皮的損傷修復，包括持續性角膜上皮損傷的修復、糖尿病角膜病變的治療、神經性角膜炎的治療、角膜緣干細胞缺乏癥的治療。且本發明提供的藥物組合物中，ngf和opg優選人源的，不良反應小，可大大提高病人的依從性。
具體實施方式
本發明的藥物組合物中有效組分是以一個有效量存在的。如在此使用的，該術語“有效量”是指一種量值，當它以一個適當的給藥方案給予時足以治療(治療學上或預防性地)這種目標失調。例如，一個有效量足以降低或者改善該被治療的失調的嚴重程度、持續時間、或進展，防止該被治療的失調的推進，引起該被治療的失調的退化、或增強或改進另一種療法的預防性的或治療性的效果。
術語“治療”包括治療性處理和預防性處理(減低發展的可能性)。該術語是指降低、抑制、減弱、縮小、停止或穩定一種疾病(例如在此描述的疾病或病癥)的發展或進展，減輕該疾病的嚴重性或改進與該疾病相關的癥狀。
本發明的另一個實施方案涉及包含在可以用于眼表面的一種拭子或海綿內的藥物組合物。
下面將結合本發明實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
本發明所用ngf和opg可以商購，也可以根據現有技術中公開的方法提取，如從雄性小鼠、人胎盤等組織中提取，或根據現有技術中公開的方法制備，如可以通過基因工程的方法制備，或使用現有技術公開的ngf或opg的藥物替代物，如蛇毒中提取的ngf藥物替代品，其并不限制本發明的范圍，盡管下述實施例中所用的ngf和opg均是人重組ngf和opg。
實施例1滴眼液
按照本領域已知的制備方法制備滴眼液，其主要組分及含量如下：
實施例2滴眼液
按照本領域已知的制備方法制備滴眼液，其主要組分及含量如下：
實施例3滴眼液
按照本領域已知的制備方法制備滴眼液，其主要組分及含量如下：
實施例4滴眼液
按照本領域已知的制備方法制備滴眼液，其主要組分及含量如下：
實施例5眼用凝膠
按照本領域已知的制備方法制備眼用凝膠，其主要組分及含量如下：
實施例6眼用膏劑
按照本領域已知的制備方法制備眼用膏劑，其主要組分及含量如下：
實施例7眼用膜劑
按照本領域已知的制備方法制備眼用膜劑，其主要組分及含量如下：
實施例8藥效試驗
1.正常角膜上皮損傷修復試驗
1.1實驗材料與條件
受試樣品：實施例1-4制備的滴眼液；
對比樣品：去除了opg的實施例1-4制備的滴眼液；
對照樣品：生理鹽水；
試驗動物：c57bl/6小鼠，6-8周齡。
1.2實驗方法
使用3mm環鉆和上皮刮刀刮除小鼠右眼角膜中央3mm區域內的上皮，給藥。使用熒光素鈉染色及裂隙燈下照相，觀察小鼠的上皮損傷修復情況。
1.3實驗結果
結果表明，與對照樣品相比，受試樣品和對比樣品均可以有效促進角膜上皮損傷修復，且受試樣品組的修復效果顯著優于對比樣品組。
2.stz誘導的糖尿病角膜上皮損傷修復試驗
2.1實驗材料與條件
受試樣品：實施例1-4制備的滴眼液；
對比樣品：去除了opg的實施例1-4制備的滴眼液；
對照樣品：生理鹽水；
試驗動物：stz誘導的c57bl/6糖尿病小鼠，6-8周齡。
2.2實驗方法
使用3mm環鉆和上皮刮刀刮除小鼠右眼角膜中央3mm區域內的上皮，給藥。使用熒光素鈉染色及裂隙燈下照相，觀察小鼠的上皮損傷修復情況。
2.3實驗結果
結果表明，與對照樣品相比，受試樣品和對比樣品均能夠有效促進stz誘導的糖尿病角膜上皮損傷修復，且受試樣品組的修復效果顯著優于對比樣品組。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換等，均應包含在本發明的保護范圍之內。