本發明屬于藥品領域，涉及一種藥物制劑及其制備方法，特別是涉及一種用于治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
：：三磷酸腺苷二鈉(atp)，為一種輔酶。三磷酸腺苷二鈉是核苷酸衍生物，是機體自身產生的高能物質，為體內能量利用和儲存的中心，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸以及核苷酸的代謝。當體內吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應等需要能量時，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同時釋放出能量，在生命活動中起著極其重要的作用。三磷酸腺苷二鈉能夠穿透血-腦脊液屏障，能提高神經細胞膜性結構的穩定性和重建能力、促進神經突起的再生長。臨床上用于心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、急性脊髓灰質炎、進行性肌萎縮性疾患。現代研究表明，三磷酸腺苷二鈉在動物試驗可抑制慢反應纖維的慢鈣離子內流，阻滯或延緩房室結折返途徑中的前向傳導，大劑量還可能阻斷或延緩旁路的前向和逆向傳導；另外還具有短暫強的增強迷走神經的作用，因而能終止房室結折返和旁路折返機制引起的心律失常。因具有上述良好的藥效，三磷酸腺苷二鈉被制成原料藥、片劑、注射液等，其中三磷酸腺苷二鈉片是以三磷酸腺苷二鈉為原料制成的化學藥制劑，三磷酸腺苷二鈉片收載于《國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準》第九冊，標準號為ws-10001-(hd-0787)-2002，規格為20mg/片，主要用于進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全，心肌疾患及肝炎等的輔助治療。盡管有上述三磷酸腺苷二鈉制成的片劑、注射液，但由于制備技術等原因，三磷酸腺苷二鈉片服用后存在著崩解時間長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低等問題，直接影響治療的效果。此外，進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全，心肌疾患及肝炎等患者需要長期治療，如長期使用注射劑十分不便，治療成本高，加重患者經濟負擔重的缺點。而且目前市售三磷酸腺苷二鈉制劑多為片劑，崩解及起效較，不能迅速地減輕慢患者癥狀。因此，有必要制備崩解速度較快、溶出較好、易于吸收、生物利用度較高的治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑，以滿足臨床治療和家庭使用的多種需求。分散片(dispersibletablets)又稱水分散片(waterdispersibletablets)，系指遇水可迅速崩解形成均勻粘性混懸液的片劑。相對于普通片劑來說，分散片吸收快，生物利用度高，不良反應小，能夠降低藥物對胃腸道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后單獨服用或與果汁、牛奶同服，尤其適合老、幼和吞服固體困難的患者。因此，把三磷酸腺苷二鈉為主藥的用于治療慢性胃炎、胃酸過多的藥物做成分散片，克服了三磷酸腺苷二鈉片存在的缺點，滿足臨床治療和家庭使用的多種需求。技術實現要素：本發明針對現有三磷酸腺苷二鈉片存在的崩解時間長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低，不能迅速地發揮藥效從而快速減輕慢患者癥狀等問題，提供一種崩解速度快、溶出好、分散度高、易于吸收、生物利用度高、起效快，服用方便的治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑及其制備方法，解決了目前市面上的三磷酸腺苷二鈉片存在的上述問題。本發明治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑，提高了崩解速度和生物利用度，從而提高了療效，本發明治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑的制備方法，工藝簡單，生產成本低，耗能低，易實現工業化生產。為解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案實現的：一種治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑，由以下重量份的組分：三磷酸腺苷二鈉100份、海藻酸鈉200-400份、羥丙基甲基纖維素100-200份、葡聚糖400-800份、羧甲基淀粉鈉50-200份、十二烷基硫酸鈉50-100份、微粉硅膠15-30份、硬脂酸鎂15-30份。以上所述治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑，最佳優選由以下重量份的組分：三磷酸腺苷二鈉100份、海藻酸鈉300份、羥丙基甲基纖維素150份、葡聚糖600份、羧甲基淀粉鈉125份、十二烷基硫酸鈉75份、微粉硅膠20份、硬脂酸鎂20份。以上所述治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑制備成分散片。一種以上所述治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑制備成分散片的方法，包括以下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：三磷酸腺苷二鈉100份、海藻酸鈉200-400份、羥丙基甲基纖維素100-200份、葡聚糖400-800份、羧甲基淀粉鈉50-200份、十二烷基硫酸鈉50-100份、微粉硅膠15-30份、硬脂酸鎂15-30份，過100目篩，備用；t2：制備三磷酸腺苷二鈉包合物；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于400-800份65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得三磷酸腺苷二鈉包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌10-15分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中干燥，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合30分鐘，制成待壓片三磷酸腺苷二鈉混合粉；t7：取三磷酸腺苷二鈉混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。以上所述步驟t2項下三磷酸腺苷二鈉包合物的制備方法為：s1：取稱量好的海藻酸鈉置配料罐中，加水600-800份加熱至45-65℃下加熱使溶脹完全；s2：保持溫度在45℃-65℃條件下慢慢加入三磷酸腺苷二鈉，保溫攪拌1-2h，放至室溫后取出，真空干燥8-12h，粉碎，過80目篩，得三磷酸腺苷二鈉包合物。進一步的，步驟s2項下所述真空干燥的真空度為-0.06mpa至-0.09mpa，干燥溫度為50℃-65℃，干燥時間為8h-12h，所述攪拌速度為40rpm-60rpm，所得主藥包合物控制水分含量≤6％。以上所述步驟t5項下所述干燥步驟的干燥溫度為60℃-80℃，干燥時間為10h-12h，所述干顆粒控制水分含量≤6％。本發明的有益效果是：1.本發明克服現有三磷酸腺苷二鈉片劑存在的水溶性差，崩解及起效較慢，溶出度低，生物利用度較低，不能迅速地發揮藥效從而快速減輕慢患者癥狀等問題。使產品崩解速度明顯提高，溶出較好，吸收較快，能快速起效，生物利用度高，有利于提高療效，而且服用方便。2.本發明產品藥物溶出度達到90％以上，比原劑型(糖衣片)有顯著提高，大大有利于提高藥物的生物利用度，減少不良反應。3.本發明以交聯聚維酮、葡聚糖、羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素、微粉硅膠明膠、硬脂酸鎂作為輔料，不含糖份，有利于高血糖患者的長期服用，克服了原劑型(糖衣片)不利于高血糖患者長期服用等缺點。4.本發明方法工藝簡單、對生產設備無特殊要求、容易操作、耗能低、省時、生產成本低，容易實現工業化生產。具體實施方式雖然本說明書通過特別指出并清楚要求保護本發明的權利要求書作出結論，但應該相信下列說明將更好地理解本發明。如本文所用，單詞“優選”及變體是指在特定環境下能夠提供特定有益效果的本發明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環境下也可以是優選的。此外，一個或多個優選實施方案的詳述并不表示其它實施方案是無用的，并且不旨在從本發明的范疇排除其它的實施方案。一、制劑條件篩選1.崩解劑的選擇崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關重要，是首先要考慮的因素。分散片中常用的崩解劑有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉等。以羥丙基甲基纖維素為粘合劑，微粉硅膠:硬脂酸鎂(1:1)為助流劑，分別對7％交聯聚維酮、7％羧甲基淀粉鈉、7％低取代羥丙基纖維素、7％交聯羧甲基纖維素鈉4種崩解劑進行選擇試驗，以外觀、崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，以確定分散片中最佳的崩解劑種類。結果見表1。表1崩解劑的優選試驗結果表從表1中的試驗結果可知：以羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑表面光滑，且崩解時限和分散均勻性均較好，故本發明選擇羧甲基淀粉鈉為崩解劑。本發明繼續優化羧甲基淀粉鈉的用量，試驗結果見表2。表2羧甲基淀粉鈉用量考察結果表從表2中的試驗結果可知：本發明使用5％-11％羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑表面光滑，且崩解時限和分散均勻性均較好，故本發明選擇羧甲基淀粉鈉做為崩解劑時用量為占處方量的5％-11％。2.粘合劑選擇本發明對比了干法壓片、濕法制粒再壓片，干法壓片采用普通壓片機效果不好，對設備要求高，故本發明采用濕法制粒再壓片。分散片采用親水性粘合劑制成的顆粒，表面具親水性，壓片后水分易濕潤，滲入，利于片劑崩解。試驗中考察了水、65％乙醇溶液、25％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液、35％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液做粘合劑，以制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，結果見表3。表3粘合劑考察結果表從表3中的試驗結果可知：本發明使用25％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性效果最好，故本發明粘合劑選擇25％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液。本發明繼續優化羥丙基甲基纖維素的用量，試驗結果見表4。表4粘合劑用量考察結果表從表4中的試驗結果可知：本發明使用占處方量10％-12％羥丙基甲基纖維素做為粘合劑時制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性效果均較好，故本發明選擇占處方量10％-12％羥丙基甲基纖維素作為粘合劑。3.溶脹輔料的選擇分散片主要為藥物與至少一種崩解劑和溶脹輔料配伍而成。目前使用的溶脹輔料有瓜耳膠、蒼耳膠、藻酸鹽、葡聚糖、可壓性淀粉、hpmc、多糖類及羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素等親水性高分子聚合物。試驗中對比了蒼耳膠、海藻酸鈉、葡聚糖、hpmc及羥丙基纖維素做溶脹輔料，以崩解時間為考察指標，結果見表5。表5溶脹輔料考察結果表從表5中的試驗結果可知：以葡聚糖為溶脹輔料時，分散片的崩解效果最好，故本發明選擇葡聚糖為溶脹輔料。經試驗考察比較，葡聚糖做為溶脹輔料最適合用量為占處方量的40％。4.表面活性劑的選擇表面活性劑在藥物制劑中具有潤濕和增溶的作用，在分散片的處方中添加表面活性劑可大大提高分散片的溶出速度。試驗中比較了十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、洛泊沙姆和未加表面活性劑三種情況下分散片的溶出實驗，結果見表6。表6表面活性劑考察結果表由表6中的試驗結果可知：三種分散片的溶出試驗結果中，以十二烷基硫酸鈉做為表面活性劑時溶出效果最好，故本發明選擇十二烷基硫酸鈉為表面活性劑。經試驗考察對比其用量為處方量的5％時片劑的溶出效果最好。5.助流劑的選擇粉末流動性是固體藥物制劑工藝中的一項重要性質。微粉硅膠、硬脂酸鎂是常用的助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片時有效地改善顆粒或粉末的流動性。試驗中對比了2％微粉硅膠、2％硬脂酸鎂、2％硬脂酸鎂-微粉硅膠(1∶1)做為助流劑，以崩解時間和硬度為考察指標，進行綜合評價。結果見表7。表7助流劑考察結果表由表7中的試驗結果可知：2％硬脂酸鎂-微粉硅膠(1∶1)做為助流劑效果最好，故本發明選用2％硬脂酸鎂-微粉硅膠(1∶1)做為助流劑。二、治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑制備成分散片的制備方法實施例1一種治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：三磷酸腺苷二鈉10000g、海藻酸鈉20000g，羥丙基甲基纖維素10000g、葡聚糖40000g、羧甲基淀粉鈉5000g、十二烷基硫酸鈉5000g、微粉硅膠1500g、硬脂酸鎂1500g，過100目篩，備用；t2：制備三磷酸腺苷二鈉包合物：取稱量好的海藻酸鈉置配料罐中，加水60000g加熱至45℃下加熱使溶脹完全，保持溫度在45℃條件下慢慢加入三磷酸腺苷二鈉，保溫攪拌2h，放至室溫后取出，在-0.06mpa真空度干燥溫度50℃干燥12h，粉碎，過80目篩，得三磷酸腺苷二鈉包合物,測定其水分含量為5.6％；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于40000g65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得三磷酸腺苷二鈉包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌10分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中60℃干燥12h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒，測定其水分含量為5.7％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合30分鐘，制成待壓片三磷酸腺苷二鈉混合粉；t7：取三磷酸腺苷二鈉混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。實施例2一種治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：三磷酸腺苷二鈉10000g、海藻酸鈉40000g，羥丙基甲基纖維素20000g、葡聚糖80000g、羧甲基淀粉鈉20000g、十二烷基硫酸鈉10000g、微粉硅膠3000g、硬脂酸鎂3000g，過100目篩，備用；t2：制備三磷酸腺苷二鈉包合物：取稱量好的海藻酸鈉置配料罐中，加水80000g加熱至65℃下加熱使溶脹完全，保持溫度在65℃條件下慢慢加入三磷酸腺苷二鈉，保溫攪拌1h，放至室溫后取出，在-0.09mpa真空度干燥溫度65℃干燥8h，粉碎，過80目篩，得三磷酸腺苷二鈉包合物,測定其水分含量為4.2％；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于80000g65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得三磷酸腺苷二鈉包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌15分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中80℃干燥10h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒，測定其水分含量為4.1％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合30分鐘，制成待壓片三磷酸腺苷二鈉混合粉；t7：取三磷酸腺苷二鈉混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。實施例3一種治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：三磷酸腺苷二鈉10000g、海藻酸鈉30000g，羥丙基甲基纖維素15000g、葡聚糖60000g、羧甲基淀粉鈉10000g、十二烷基硫酸鈉7500g、微粉硅膠2000g、硬脂酸鎂2000g，過100目篩，備用；t2：制備三磷酸腺苷二鈉包合物：取稱量好的海藻酸鈉置配料罐中，加水70000g加熱至55℃下加熱使溶脹完全，保持溫度在55℃條件下慢慢加入三磷酸腺苷二鈉，保溫攪拌1.5h，放至室溫后取出，在-0.07mpa真空度干燥溫度60℃干燥10h，粉碎，過80目篩，得三磷酸腺苷二鈉包合物,測定其水分含量為3.3％；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于60000g65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得三磷酸腺苷二鈉包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌12分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中70℃干燥11h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒，測定其水分含量為3.2％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合30分鐘，制成待壓片三磷酸腺苷二鈉混合粉；t7：取三磷酸腺苷二鈉混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。三、治療進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全的藥物制劑的質量評價1.測定崩解時限采用中國藥典2015年版“崩解時限檢查法”(通則0921)，取上述制備好的實施例1-3樣品以及市售三磷酸腺苷二鈉片進行檢測，分別記錄崩解時限，結果見表8。表8崩解時限測定情況從表8中可以看出：本發明藥物制劑制備的分散片比普通制法制成的市售三磷酸腺苷二鈉片崩解時限時間縮短，表明其吸收較快，能快速起效，有利于提高療效。2.測定溶出度采用中國藥典2015年版“溶出度與釋放度測定法”第一法(通則0931)，取上述制備好的實施例1-3樣品以及市售三磷酸腺苷二鈉片進行檢測，樣品含量測定采用采用紫外分光光度法，以三磷酸腺苷二鈉為對照品，在259nm處測定吸光度，然后計算溶出度，結果見表9。表9溶出度測定情況從表9中可以看出：本發明藥物制劑制備的分散片比普通制法制成的市售糖衣片溶出度明顯提高，表明其生物利用度較高。當前第1頁12當前第1頁12