本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及奧利司他細粉及其藥物制劑。

背景技術：

奧利司他(orlistat)由瑞士的roche公司開發，1998年8月在新西蘭首次上市，同年11月在英國和法國也成功上市，商品名

奧利司他是一種強效、專一、長效的胃腸道脂酶抑制劑，在胃和小腸腔內起作用，與胃和胰腺中脂酶活性位點的絲氨酸殘基共價鍵合，阻斷了飲食中三分之一脂肪的水解和吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內脂肪自然減少，從而達到減重的目的。

奧利司他不溶于水，在生理ph范圍內幾乎不溶，熔點42-45℃，在濕空氣中易發生水解降解，高于35℃的干空氣中易發生熱降解，密度低、比較蓬松、流動性差、易粘結。這些理化性質導致其不容易采用粉末直接混合后填充或壓片，也不容易進行常規的濕法制粒等工藝制備。

由于奧利司他熔點較低，40℃條件下10天即發生熔化，且有關物質明顯增加，所以在制劑配方中，采用與輔料通過常規濕法制粒，流化床制粒方法制備硬膠囊劑和片劑，在制備過程可避免出現粘連和粘結現象，但溶出度下降，需添加表面活性劑來改善。

原研企業羅氏申請的中國專利《含有四氫一制胰脂菌素的組合物》(專利號98800369.4)公開了一種含有奧利司他的組合物，將奧利司他、穩定劑(聚維酮、乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素)和藥用賦形劑(表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、滑石粉)，采用常規濕法制粒工藝制顆粒，或采用擠出滾圓法制備小丸，控制這些微粒的粒徑在0.25mm～2mm范圍，再制備成合適的口服固體制劑—膠囊、片劑或袋裝劑型，以解決工藝過程中出現粘連和粘結問題。制備微粒的方法需要添加含水的粘合劑溶液將物料潤濕，擠出微粒后再進行干燥。該方法不但工藝復雜，而且容易發生奧利司他水降解和熱降解，影響穩定性。該發明中通過添加表面活性劑十二烷基硫酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉來提高溶出度，表面活性劑因其對皮膚或消化道內壁的細胞間質及角質層中游離氨基酸和脂肪有溶出作用，易對皮膚或消化道內壁造成損傷影響，或引起刺激過敏反應。

《含有脂酶抑制劑的分散體制劑》(專利號00812680.1)公開了一種藥物組合物，含有至少一種脂肪酶抑制劑、至少一種表面活性劑和至少一種分散劑，以解決奧利司他膠囊的溶出度問題。這些處方中均采用了表面活性劑來增加奧利司他膠囊的溶出度。

《一種奧利司他口服制劑及其制備方法》(專利號201310032613.9)公開了一種奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體及其制劑的制備方法，采用超臨界流體快速膨脹法制成d90<10μm的固體分散體，在微粉化的同時將奧利司他表面涂覆一層惰性材料，解決溶出度低和粘沖問題。但是，經過該方法制備的奧利司他為無定型，穩定性遠遠不如晶體型的；工藝中還需要用水制粒后再干燥，穩定性將受到很大影響。該發明中奧利司他和丙烯酸樹脂的重量比為1:1.2，還要再添加微晶纖維素、交聯聚維酮等，輔料比例非常高，載藥量低，實施例如要制成推薦劑量120mg規格，片重將分別為535mg、888mg、744mg，片子會非常巨大，將造成吞服困難。

《一種含有奧利司他的藥物組合物及其制備方法》(專利號201210020953.5)公開了將奧利司他與親水性輔料混合后通過-45℃～-15℃低溫研磨混合后獲得的混合顆粒進行后序制劑工藝得到。這一工藝中對低溫研磨的溫度要求較低的溫度，同時在制得混合顆粒后至下一步的制劑工藝中間需要時間等待混合顆粒升溫，使生產無法連續，在工業化大生產中比較耗能、耗時，且最終獲得的產品存在含量不穩定。奧利司他與親水性輔料一起低溫研磨還存在工藝復雜，含量偏低且含量不穩定，受輔料的影響較大，重現性較低等技術缺陷。

在工業化大生產奧利司他制劑生產過程中普遍存在：1、由于奧利司他的熔點低于42℃，在濕空氣或高于35℃的干燥空氣中，易發生水解降解和熱降解，在工藝過程中易出現粘連、粘結和再聚集等問題；而且奧利司他比較蓬松，流動性差，甚至不能順利填充膠囊或壓片。2、奧利司他制劑的溶出度低，不能滿足治療要求。3、制劑含量不穩定。因此能夠以簡單的工業化工藝解決以上問題顯得尤為迫切。

技術實現要素：

本發明的目的是克服現有奧利司他制劑中對原粉的處理溫度要求高，且在工業生產中耗能、耗時，無法連接生產，從而最終產品的含量不穩定等技術缺陷，提供一種制劑性質穩定的奧利司他原粉及簡單高效的工藝，以適合工業化大生產。

本發明提供了一種奧利司他細粉，通過將奧利司他原料單獨經-5℃～0℃低溫研磨得到。

其中所述的低溫研磨時間為3-7分鐘，低溫研磨頻率為35-45赫茲。

本發明人發現，當奧利司他細粉的緊密度在0.55g/ml左右，休止角在45度左右，有利于后序制劑的制備。若緊密度過大會導致制得的顆粒太硬，影響溶出；休止角過大，流動性差不利于填充；緊密度過小，填充效果差；

本發明所提供的奧利司他細粉，具有很好的制劑性能，比如緊密度、休止角、均勻度等，方便后序的制劑的制備，同時制備得到的制劑具有很好的溶出度。

本發明還提供了一種含有奧利司他的藥物組合物，其中含有低溫研磨獲得的奧利司他細粉，與常規藥學輔料。

本發明提供的奧利司他細粉流動性好，不易粘結，可與藥學可接受的輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑中的一種或幾種制成藥物組合物，并可進一步制成膠囊、片劑、顆粒劑。其中所述的稀釋劑選用乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇；崩解劑選用羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素；潤滑劑選用微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選用甜味劑、芳香劑。載藥量可達60％-95％。本發明提供的藥物組合物中可以不加表活劑，制備得到的制劑也具有很好的溶出度。

本發明還提供了一制備奧利司他細粉的方法，將奧利司他原料進行低溫研磨，其中所述的溫度為-5℃～0℃。

其中所述的低溫研磨時間為3-7分鐘，研磨頻率35-45赫茲。

本發明所提供的制備方法可以制備得到含量穩定、均一性好的奧利司他細粉。

本發明所使用的研磨設備可選用任何低溫研磨的設備，優選具有調整頻率的低溫研磨機，比如可采用sqw-25低溫研磨混合(煉)機。

當選用不同的粉碎/研磨設備時，對所粉碎/研磨獲得的奧利司他細粉，其后序制劑性能以及制備得到的制劑的溶出度均有影響。本發明考察了在藥物粉碎領域常用的機械粉碎機、氣流粉碎機、低溫研磨機對奧利司他粉碎/研磨后的物理參數，如下表所示。

表1不同粉碎/研磨設備處理奧利司他的物理性質對比表

表1數據可以看出：低溫研磨機更適合于奧利司他細粉的制備。

奧利司他在制備制劑時的溫度一般為常溫，本發明研磨得到的奧利司他細粉的溫度在-5℃～0℃間，只需短暫的幾分鐘時間即可達到常溫，進行下一步的制劑工序，連續性生產得以實現，大大節約了生產時間。用超低溫研磨獲得的細粉，升溫至常溫的時間較久，而奧利司他在一般環境中容易吸潮，從而使原料變粘，使后序的制劑制備增加難度且所制得藥品的溶出度容易達不到藥品標準，從而影響藥品質量。同時超低溫研磨因需要等待原料升溫至常溫，無法連續性生產，拉長了生產周期。

本發明提供的奧利他細粉改變了其粒子形態從而改善粉體特性，具有很好的緊密度、休止角、均勻度等特性，含量穩定，重現性高，載藥量高。工藝穩定，降低了輔料依賴性，使其能與藥用可接受的輔料直接混合后填充、壓片或分裝，制成的口服固體制劑溶出度高，含量穩定，從而提高了產品的品質。本發明提供的制備奧利司他細粉的方法工藝簡單、節能，適合工業大生產。

具體實施方式

實施例1

調整sqw-25低溫研磨混合(煉)機至所需溫度后，將0.72kg奧利司他原料投入。維持設備的研磨溫度，控制研磨時間、頻率，測定研磨獲得的奧利司他細粉的緊密度、休止角、含量、均一性。如表2所示。

表2、不同研磨參數的粉體效果

表2說明，當研磨溫度為-5℃～0℃，研磨時間為3-7分鐘，研磨頻率為35-45赫茲時，所獲得奧利司他細粉的緊密度在0.55g/ml左右，休止角在45左右，且含量穩定，均一性好；這些粉體特性非常適合于奧利司他制劑的制備。

而當研磨溫度為-15℃及零度以上時，得到粉體參數如表3。

表3不同溫度的粉體效果

從表2與表3中可以看出，研磨溫度為-5℃與-15℃的研磨效果變化不大。但當研磨溫度升至零度以上，研磨效果有較大變化，物料的緊密度下降至0.50g/ml以理，休止角上升至50°以上，粉末狀態不穩定，且出現融化黏連的現象。

實施例2

制備工藝：

1、稱取處方量按實施例1-4制備得奧利司他粉末與二氧化硅、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合均勻；

2、填充膠囊，即得。

實施例3

制備工藝：

1、將輔料過80目篩；

2、稱取處方量按實施例1-6制備得到的奧利司他細粉與淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂混合均勻；

3、填充膠囊，即得。

實施例4

制備工藝：

1、將輔料過80目篩；

2、稱取處方量的按實施例1-7制備得到奧利司他細粉與低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅；

3、填充膠囊，即得。

實施例5

制備工藝：

1、將輔料過80目篩；

2、稱取處方量按實施例1-15制備得到的奧利司他細粉與淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂混合均勻；

3、填充膠囊，即得。

實施例6

制備工藝：

1、將輔料過80目篩；

2、稱取處方量的按實施例1-16制備得到奧利司他細粉與低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅混合均勻；

3、填充膠囊，即得。

實施例7

取實施例2、3、4、5、6的樣品，與上市奧利司他膠囊(商品名賽尼可，批號：m2193m3)進行溶出比對試驗。

溶出試驗的方法采用fda公告的奧利司他膠囊溶出度檢測方法(槳法，75rpm，900ml溶出介質：3％十二烷基硫酸鈉含0.5％nacl調ph至6.0)。

溶出試驗結果見表4。

表4.溶出數據比對表

從表4的可知，實施例2的載藥量達96％，溶出符合要求。

實施例3、4，采用本發明的奧利司他細粉所制備得到的制劑符合藥品要求。

實施例5、6，以2℃、5℃研磨得到奧利司他細粉所制備得到的制劑溶出低，不符合質量標準。

實施例8

取實施例2、3、4、5、6的樣品，與上市奧利司他膠囊(批號：m2193m3)進行含量測定。

含量測定的方法按照高效液相色譜法：

色譜條件

色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

流動相：乙腈：純化水(80：20)；

檢測波長：200nm；柱溫20℃；

流速1.0ml/min。

結果見表5。

表5.標識含量比對表

從表5數據可知，以本發明的細粉制備得到制劑，標示含量穩定，且均一性好。