本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地涉及一種治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑。
背景技術：
骨質增生癥在中醫(yī)上屬于“節(jié)風”、“腰痛”、“骨痹”等范疇，其以關節(jié)軟骨進行性變性、關節(jié)邊緣及軟骨下骨質反應性增生為病理特點的疾病。骨質增生疾病是中老年人的高發(fā)疾病，且難治愈、易復發(fā)。
腰椎骨質增生癥為腰椎骨質退行性變化、腰椎椎體邊緣骨贅形成所致，主要以腰3、腰4以及腰5節(jié)段最為常見。臨床上以腰椎及腰部軟組織酸痛、脹痛、僵硬與疲乏感，甚至彎腰受限等為主要表現(xiàn)，嚴重者可壓迫坐骨神經(jīng)，引起下肢麻木、疼痛及活動受限。腰椎骨質增生癥在影像學方面的主要表現(xiàn)為：腰3、腰4以及腰5節(jié)段在形態(tài)上呈現(xiàn)鳥嘴狀或唇樣，這種形態(tài)的改變是由于椎體通過骨質增生增大承載面積，減小單位面積椎體負荷而提高穩(wěn)定性，即椎體退變后的代償性反應過程。
對于腰椎骨質增生的治療主要是對癥治療，包括藥物治療和非藥物治療，非藥物治療如理療和手術治療，藥物治療包括服用止痛藥物、中藥以及外用貼劑。目前，用于治療腰椎骨質增生癥的內服和外用中藥配方眾多，這些中藥配方包含的組分通常較多，組分多達至二、三十種，如中國發(fā)明申請專利《一種治療骨質增生的外用藥》(公開號：100998850)以25種中藥為原料制成的外用藥，該配方中藥組分眾多，造成成分十分復雜，有效成分不清楚，難以確定質量控制的指標，治療骨質增生的效果也就難以保證。
現(xiàn)有用于治療骨質增生的中藥配方，在臨床有效性試驗設計中大多存在缺陷，如指標單一、療效判斷著重于主觀指標、缺少影像學對比證據(jù)，造成療效的可信度不高。如中國發(fā)明專利《一種骨質疾病外用擦液及其制備方法》(公告號：cn103610790b)以枯礬、烏梅、冰片、桔梗和泉水為原料制得的外用擦液，在以該配方進行腰椎骨質增生的臨床有效性試驗中，有效率達到100％，治愈率達到90％。但是，其療效判斷標準中并未包含腫痛、下肢麻木、活動是否受限等腰椎骨質增生患者的主要臨床癥狀，僅通過腰椎生理曲度正常、椎間隙、椎體及小關節(jié)是否突增生進行判斷，這種療效判斷存在缺陷，因為腰椎節(jié)段在結構形態(tài)上的改變并不一定導致疼痛、下肢麻木、活動受限等腰椎骨質增生主要臨床癥狀的發(fā)生。較為合理的療效判斷應該將主要臨床癥狀的改善與影像學形態(tài)結構的改變相結合。
另外，對于熱敷的外用制劑，通常要對中藥材進行炮制，常用的炮制方法包括酒炙、醋炙、鹽炙、蜜炙等，合適的炮制方法會起到取精去粕的作用。炮制工藝會對中藥材中有效成分產(chǎn)生較大影響，決定著療效的最終發(fā)揮。在確保工藝簡單和實用的前提下，選擇何種最為合適的炮制方法以及如何優(yōu)化炮制工藝，對于熱敷制劑來說是重要的研究內容。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術中存在的缺點與不足，提供一種配方簡單合理、質量可控且療效可信的治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑。
本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)：一種治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑，包括以下重量份的組分經(jīng)過酒炙和鹽炙制備而成：當歸20～30份、川牛膝10～40份、五加皮10～40份、元胡5～30份。
所述酒炙步驟為：取所有組分粉碎至10目顆粒，加入5wt％的黃酒，拌勻后悶潤至酒被吸收，60℃炒干至蒸汽消失，冷卻至常溫后，再加入5wt％的黃酒，拌勻后悶潤至酒被吸收，80℃炒干至偶見焦斑。
所述鹽炙步驟為：取酒炙后組分冷卻至常溫后，加入10wt％的鹽水浸透，80℃炒制30分鐘，再加入3倍重量的鹽，60℃烘干后即可用于熱敷。
重量份的組分為：當歸20～30份、川牛膝20～30份、五加皮20～30份、元胡5～20份。
重量份的組分為：當歸25份、川牛膝25份、五加皮25份、元胡10份。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術具有如下的優(yōu)點及效果：
本發(fā)明配方簡單合理，包括當歸、川牛膝、五加皮和元胡四種組分，以川牛膝為主藥，配合五加皮和元胡起到止痛、消腫以及迅速緩解腰椎骨質增生主要癥狀的效果；輔以當歸的益氣活血、利水消腫、祛風止痛之功能，而達到病因治療、長期治療的目的。本發(fā)明配方的中藥組分較少，藥材來源易于控制，并通過確定各組分的有效成分進行質量控制，保證了目標有效成分穩(wěn)定可控，從而確保了本發(fā)明用于腰椎骨質增生的治療效果。
配方中的川牛膝是川產(chǎn)道地藥材之一，川牛膝性善下行，可引血(火)下行，常用于腰膝關節(jié)酸痛、下肢風濕痹痛、利尿通淋、引火下行。川牛膝主要化學成分為蛻皮甾酮類、皂苷類、異黃酮類、脂肪酸類以及多糖類化合物等，以齊墩果酸為苷元的三萜皂苷是其發(fā)揮顯著鎮(zhèn)痛抗炎作用的主要成分。
元胡又名延胡索、玄胡，其具有活血化瘀、行氣止痛的功效，尤以止痛之功效而著稱。延胡索中含多種生物堿，生物堿為其發(fā)揮鎮(zhèn)痛等藥效作用的主要成分，其中以延胡索乙素為主。
五加皮為五加科植物細柱五加的干燥根皮，具有散風祛濕、利水消腫、益肝腎壯筋骨之功效，五加皮主要用于風濕痹病、筋骨痿軟、行遲、水腫等。紫丁香苷、綠原酸和原兒茶酸是五加皮發(fā)揮藥效作用的主要成分，其中以原兒茶酸的含量最高，而紫丁香苷是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎藥效作用的主要成分。
本發(fā)明以鹽炙熱敷方式外用于患處，有利于療效的發(fā)揮。同時，配方中藥材經(jīng)過酒炙和鹽炙后提高了各組分有效成分的含量，確保了治療效果。本發(fā)明通過大量優(yōu)化試驗，最終確定了酒炙和鹽炙相結合的炮制方法以及酒炙和鹽炙的具體工藝，既保證了有效成分最小程度的損失，鹽炙后即可直接熱敷外用，從而也簡化了制劑工藝，提高了實用性。
本發(fā)明的療效可信，臨床有效性試驗設計科學合理，療效指標既包括鎮(zhèn)痛等癥狀指標，也包括椎體節(jié)段的影像學形態(tài)結構指標。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
實施例1
本實施例的治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑，由以下重量份的組分制備而成：
當歸25g、川牛膝25g、五加皮25g、元胡10g。
本實施例的外用熱敷制劑的制備方法如下所述：
取四種組分粉碎至10目顆粒，加入5wt％的黃酒，拌勻后悶潤至酒被吸收，60℃炒干至蒸汽消失，冷卻至常溫后，再加入5wt％的黃酒，拌勻后悶潤至酒被吸收，80℃炒干至偶見焦斑；再將酒炙后組分冷卻至常溫后，加入10wt％的鹽水浸透，80℃炒制30分鐘，再加入三倍鹽(即255g)，60℃烘干后即可用于熱敷。
熱敷使用方法為：取鹽炙烘干后的組分計250g裝入方形紗袋中(10cm×6cm×1.5cm)，平攤于患處，每日以約60℃的溫度熱敷4次(分別敷于腰的左、右和后部)，每次熱敷5～10分鐘。
在本實施例中藥材的炮制方法以及炮制工藝的優(yōu)化過程中，選擇發(fā)揮鎮(zhèn)痛藥效作用的有效成分進行含量考察，具體如下：
①川牛膝：測定齊墩果酸的含量，測定方法為hplc(外標法)。
色譜條件：儀器為agilent1020；色譜柱為：c18；流動相為：甲醇-乙腈-水(84：4：12)，柱溫為30℃；檢測波長為220nm；流速：1.0ml/min。
標準品溶液的制備：精密稱取齊墩果酸標準品5mg，置于100ml容量瓶中，加入甲醇定容即得。
供試品溶液的制備：精密稱取本實施例的炮制品3g(加入三倍鹽前的鹽炙品)，加50％乙醇100ml于65℃水浴中回流提取3h，濾過，置水浴上揮去溶劑，殘留物用甲醇溶解，濾過，將濾液轉移至10ml容量瓶中，用甲醇定容后備用。
標準曲線的制備：制備濃度分別為0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0mg/ml的對照品溶液，進樣量為10μl，測定峰面積，以進樣量為橫坐標(x)，以色譜峰面積為縱坐標(y)進行線性回歸。齊墩果酸的回歸方程為：y＝2.3156×103-0.2101(r＝0.9999)，齊墩果酸在0.05～2.0mg/ml范圍呈良好的線性關系。
②元胡：測定延胡索乙素的含量，測定方法為hplc(外標法)。
色譜條件：儀器為agilent1020；色譜柱為：c18；流動相為：甲醇-水-0.05mol/l的pbs(75：20：5)，柱溫為30℃；檢測波長為280nm；流速：1.0ml/min。
標準品溶液的制備：精密稱取延胡索乙素標準品9mg，置于100ml容量瓶中，加入甲醇定容即得。
供試品溶液的制備：精密稱取本實施例的炮制品8g(加入三倍鹽前的鹽炙品)，加60％乙醇100ml于65℃水浴中回流提取3h，濾過，置水浴上揮去溶劑，殘留物加10ml水溶解后，加濃氨水5ml，用乙醚萃取3次，每次20ml，分取乙醚液，合并，水浴蒸干，殘渣加5ml甲醇溶解，作為供試品溶液，備用。
標準曲線的制備：精密吸取延胡索乙素對照品溶液2、4、6、8、10μl在上述色譜條件下重復進樣2次，測定峰面積，以進樣量為橫坐標(x)，以色譜峰面積為縱坐標(y)進行線性回歸。
③五加皮：測定紫丁香苷的含量，測定方法為hplc(外標法)。
色譜條件：儀器為agilent1020；色譜柱為：c18；流動相為：乙腈-水(50：50)，柱溫為30℃；檢測波長為270nm，流速：1.0ml/min。
標準品溶液的制備：精密稱紫丁香苷標準品，置于容量瓶中，加入80％甲醇制成每1ml紫丁香苷0.1mg的對照品溶液。
供試品溶液的制備：精密稱取本實施例的炮制品3g(加入三倍鹽前的鹽炙品)，加80％甲醇100ml于65℃水浴中回流提取2h，濾過，置水浴上揮去溶劑，殘留物加10ml水甲醇溶解后，置2ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻即得。
標準曲線的制備：精密吸取紫丁香苷對照品溶液各0.1、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0ml，置5ml容量瓶中，用80％甲醇稀釋至刻度，搖勻。進樣量為5μl，測定峰面積，以進樣量為橫坐標(x)，以色譜峰面積為縱坐標(y)進行線性回歸。紫丁香苷的回歸方程為：y＝3.2145×103+0.65322(r＝0.9980)。
釆取上述①、②和③的方法對本發(fā)明的炮制方法和具體工藝參數(shù)進行優(yōu)化，具體如下：
對比例1(d1)：按照本實施例的組分用量和酒炙方法，但不進行鹽炙，對三種組分的有效成分進行含量測定時，每個組分測定5次，供試品的配置、色譜方法等均同于上述①、②和③；
對比例2(d2)：按照本實施例的組分用量稱取三種藥材生片，不進行酒炙或鹽炙，對三種組分的有效成分進行含量測定時，每個組分測定5次，供試品的配置、色譜方法等均同于上述①、②和③；
對比例3(d3)：按照本實施例的組分用量和酒炙方法，僅鹽炙時鹽的濃度為5wt％，其它同于本實施例，對三種組分的有效成分進行含量測定時，每個組分測定5次，供試品的配置、色譜方法等均同于上述①、②和③；
對比例4(d4)：按照本實施例的組分用量和酒炙方法，僅鹽炙時鹽的濃度為15wt％，其它同于本實施例，對三種組分的有效成分進行含量測定時，每個組分測定5次，供試品的配置、色譜方法等均同于上述①、②和③。
結果見表1：
表1炮制工藝的對比試驗
從上表可知，本實施例酒炙和鹽炙后的川牛膝中有效成分齊墩果酸以及五加皮中有效成分紫丁香苷的含量均顯著高于d2的生片(t檢驗，p<0.05)，但元胡中有效成分延胡索乙素的含量低于d2的生片(t檢驗，p>0.05)。
與d2的生片相比，d1僅酒炙后，三種組分的有效成分含量均有所下降(t檢驗，p>0.05)。
d3、d4與d2的生片相比，三種組分中的有效成分含量也呈現(xiàn)與本實施例相比較得出的結果，這可能與延胡索乙素屬于生物堿，其在非酸性條件下炮制時會造成一定程度的損失。而齊墩果酸和紫丁香苷在酒炙后加入較高濃度的鹽時更易析出，因而彌補了酒炙過程造成的部分有效成分損失。綜合考慮到三種有效成分炮制前后的變化，最終確定本實施例的酒炙結合鹽炙的炮制方法。
鑒于鹽炙會對酒炙后三種有效效成分的含量產(chǎn)生影響，對三種不同濃度的鹽進行對比試驗，與d3和d4相比，本實施例鹽炙時使用10wt％的鹽時，三種組分的有效成分含量均有所上升(t檢驗，p>0.05)，因而最終確定本實施例加入10wt％的鹽進行鹽炙的炮制方法。
實施例2
本實施例的治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑，由以下重量份的組分經(jīng)過酒炙和鹽炙制備而成：
當歸20g、川牛膝20g、五加皮20g、元胡20g。
本實施例的酒炙和鹽炙方法以及熱敷使用方法同于實施例1。
實施例3
本實施例的治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑，由以下重量份的組分經(jīng)過酒炙和鹽炙制備而成：
當歸30g、川牛膝30g、五加皮30g、元胡20g。
本實施例的酒炙和鹽炙方法以及熱敷使用方法同于實施例1。
實施例4
本實施例的治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑，由以下重量份的組分經(jīng)過酒炙和鹽炙制備而成：
當歸20g、川牛膝20g、五加皮20g、元胡5g。
本實施例的酒炙和鹽炙方法以及熱敷使用方法同于實施例1。
實施例5
本實施例的治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑，由以下重量份的組分經(jīng)過酒炙和鹽炙制備而成：
當歸25g、川牛膝40g、五加皮25g、元胡20g。
本實施例的酒炙和鹽炙方法以及熱敷使用方法同于實施例1。
實施例6
本實施例的治療腰椎骨質增生的外用熱敷制劑，由以下重量份的組分經(jīng)過酒炙和鹽炙制備而成：
當歸30g、川牛膝40g、五加皮40g、元胡30g。
本實施例的酒炙和鹽炙方法以及熱敷使用方法同于實施例1。
為證明本發(fā)明用于腰椎骨質增生的治療效果，將實施例1的熱敷外用制劑進行如下有效性臨床試驗：
1、試驗對象：選擇符合《臨床骨傷科學》的腰椎骨質增生癥的診斷標準的80例患者，其中男34例，女46例；年齡48～72歲；病程6個月～10年。
排除標準主要包括：(1)合并腰腿外傷、腰椎腫瘤及結核等疾病者；(2)既往有腰椎手術史者；(3)伴有嚴重肝、腎功能障礙者；(3)妊娠及哺乳期婦女。
2、試驗方法：80例患者按照就診時間交替分為治療組和對照組，其中治療組40例,男16例,女20例；對照組40例,男18例,女26例。
對照組給予腰部按摩、理療等常規(guī)物理治療。
治療組在對照組基礎上外用實施例1的制劑，每日以約60℃的溫度熱敷4次，每次熱敷5～10分鐘，10天為一個療程。
3、療效標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。
顯效：治療后患者麻木、疼痛及腫脹的臨床癥狀基本上消失，較治療前腰部活動功能也明顯改善，對日常工作及活動影響較小；
有效：治療后患者麻木、疼痛及腫脹的臨床癥狀及腰部活動功能較治療前有所改善，且日常工作及活動也有所改善；
無效：治療后患者相關臨床癥狀及腰部功能沒有改善甚至加重。
總有效率＝(顯效+有效)/總例數(shù)
4、疼痛觀察指標：采用視覺模擬評分法(vas)和oswestry功能障礙指數(shù)問卷表(odi)進行疼痛評估。
vas評分：患者根據(jù)自己感受的疼痛程度在線段上標出痛點，0分為無痛，1～3分為輕度，4～6分為中度，7～9分為重度，10分表示極度疼痛。
odi評分：包括疼痛的強度、生活自理、提物、坐位、站立、步行、社會生活、干擾睡眠、旅游9個方面，按照癥狀分級計分為0～5分，得分越高，提示功能障礙越嚴重。
5、影像學指標：
對療效判斷為顯著和有效的患者拍攝腰椎正位片和側位片，與其治療前的腰椎正側位片進行對比，觀察腰椎的形態(tài)結構變化，主要觀察腰椎骨質增生程度、腰椎滑脫情況以及腰椎間隙狹窄情況。
6、結果
6.1兩組臨床療效比較
治療20天后，治療組的總有效率為85％，對照組的總有效率為67.5％，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(wilcoxon秩和檢驗，p＜0.05)，見表2。
表2兩組總療效比較
6.2兩組vas評分和odi評分比較
治療20天后，治療組和對照組的vas評分和odi評分與治療前相比較差異均具有統(tǒng)計學意義(t檢驗，p＜0.05)，且治療組降低更顯著(t檢驗，p＜0.05)，見表3。
表3兩組vas評分和odi評分比較
6.3兩組x線檢查結果比較
治療20天后，治療組中按療效標準判斷為顯效和有效的共計34例，對照組中按療效標準判斷為效和有效的共計27例。治療20天后，兩組中腰椎滑脫、腰椎間隙變狹窄和腰椎骨質增生的患者例數(shù)均有所下降，特別是治療組中腰椎骨質增生的例數(shù)減少更為顯著(卡方檢驗，p＜0.05)，見表4。
表4兩組x線檢查結果比較
表2～表4的臨床試驗結果中既包括臨床癥狀指標，又包括x線檢查結果，有效性試驗設計科學合理，試驗結果可信。從表2～表4可以看出，本發(fā)明治療腰椎骨質增生癥具有較好的臨床療效，可明顯改善患者的麻木、疼痛及腫脹等臨床癥狀，改善患者腰部的活動功能，并對骨質增生患者的椎體節(jié)段結構有一定程度的改善作用，能一定程度地消除椎體上的骨質增生，因而具有較好的臨床推廣應用價值。
上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內。