本發明屬于有機化合物及其原料和中間體的合成技術領域，具體涉及一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法。

背景技術：

依魯替尼(通用名：ibrutinib)是一種用于治療b-淋巴細胞惡性增殖疾病的藥物，它是btk激酶的不可逆抑制劑，于2013年被美國食品藥品管理局批準上市，用于治療套細胞淋巴瘤，2014年增加了治療慢性淋巴細胞白血病的適應癥。2013年11月13日，美國食品藥品管理局(fda)加速批準了pharmacyclics公司和強生的imbruvica(通用名：ibrutinib，伊魯替尼)上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌-套細胞淋巴瘤(mcl)。2013年12月，fda授予pharmacyclics的腫瘤藥物ibrutinib突破性療法稱號，是fda推出突破性新藥新政以來獲準的第二個享此待遇的藥品。2015年2月26日，pharmacyclics宣布將插上草標出售自己家僅有一個產品即ibrutinib的企業標價170-180億美元。潛在買主強生、諾華的興趣都在2014年上市的bruton蛋白激酶(btk)抑制劑ibrutinib身上。

伊魯替尼的中文化學名：1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化學名：1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，其結構式如下：

關于伊魯替尼的制備此前已有報道，美國專利us20110039190、us20100254905、us20090050897、us20080058528和us20080108636報道了伊魯替尼及其類似物的合成方法，該方法以4-苯氧基苯甲酸為原料，經過酰化、縮合、甲氧基化、吡唑環化、嘧啶環化、n-烷基化、脫保護和丙烯?；确磻构倌軋F逐漸累加，最終合成目標產物，其具體合成路線如下所示。然而該合成路線存在以下問題：1、合成路線繁瑣且所用試劑三甲基硅重氮甲烷和三苯基磷對人和環境有危害，不利于工業化生產；2、使用mitsunobu反應通過哌啶環上的c-3的構型翻轉引入相應的手性中心，相關研究表明mitsunobu反應會引起手性中心的部分消旋化，進而降低產物的光學純度。

歐洲專利wo2013003629報道了一種改進的依魯替尼的合成方法，其以1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺為原料，經過鹵代反應得到相應的鹵代物，再通過suzuki偶聯反應引入苯氧苯基團，同樣的使用mitsunobu反應引入具有手性中心的哌啶環，再脫除相應的保護基得到游離的仲胺，最后將其丙烯酰化得到目標化合物，其具體合成路線如下所示。與上述方法相比，合成步驟雖有所減少，總收率有一定提高，但該合成路線依然要用到mitsunobu反應，這也會使目標產物的光學純度降低；另一方面，suzuki反應需要昂貴且不穩定的硼酸中間體，這些因素使得制造成本及光學純度均不夠理想。

技術實現要素：

本發明的目的在于針對現有技術中合成產品的光學純度低及成本高的缺陷而提供了一種操作簡便、反應條件溫和、成本低廉、光學純度較高、便于純化且適合工業化生產的抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)化合物ii與(boc)2o在堿性試劑和二氯甲烷溶劑中于室溫反應生成雙boc保護中間體，該雙boc保護中間體與四氟硼酸亞硝在干燥吡啶和干燥乙腈中于-30℃反應生成化合物iii，其中堿性試劑為三乙胺、diea或碳酸鉀；

(2)化合物iii在zn/acoh和二氯甲烷中于室溫進行還原反應生成化合物iv；

(3)化合物iv在二氯甲烷和三氟乙酸中于室溫反應生成化合物v；

(4)化合物vi與丙二腈在干燥thf中于-10℃發生縮合反應后在原甲酸三甲酯中加熱回流反應生成化合物vii；

(5)化合物vii和化合物v在有機溶劑中發生吡唑環化反應生成化合物viii，其中有機溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞砜或n,n-二甲基甲酰胺；

(6)化合物viii和(boc)2o在堿性試劑和二氯甲烷溶劑中反應后與環化劑反應生成化合物ix，其中堿性試劑為三乙胺、diea或碳酸鉀，環化劑為甲酰胺、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、均三嗪、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛；

(7)化合物ix在甲醇和氫氧化鈉溶液中脫除甲?；笤趬A性試劑和二氯甲烷溶劑中與丙烯酰氯反應生成抗腫瘤藥物依魯替尼，其中堿性試劑為三乙胺、diea或碳酸鉀；

制備過程中的反應方程式為：

進一步優選，步驟(1)的具體過程為：在氮氣保護下將化合物ii與(boc)2o加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，室溫攪拌反應后濃縮溶劑，加水稀釋，再加乙酸乙酯萃取，有機相用飽和nacl溶液洗滌多次，減壓濃縮得到中間體，在氮氣保護下將上述中間體和干燥吡啶加入到干燥乙腈中，于-30℃加入四氟硼酸亞硝并于-30℃攪拌反應，反應結束后加入乙酸乙酯溶解，用稀鹽酸清洗兩次，再用飽和nahco3溶液清洗兩次，最后用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相得到化合物iii，其中四氟硼酸亞硝、(boc)2o、三乙胺與化合物ii的投料摩爾比為3:1.2:2:1。

進一步優選，步驟(2)的具體過程為：將化合物iii溶于二氯甲烷中，加入冰乙酸和鋅粉，室溫反應后加入飽和naco3溶液調節反應體系的ph為堿性，加入乙酸乙酯萃取，靜置，分層，倒出下層水相，有機相再用飽和naco3溶液清洗一次，最后用飽和nacl溶液清洗三次，濃縮有機相，過層析柱純化得到化合物iv，其中鋅粉與化合物iii的投料摩爾比為20:1。

進一步優選，步驟(3)的具體過程為：將化合物iv和三氟乙酸加入到二氯甲烷中，室溫攪拌反應1h得到化合物v，其中三氟乙酸與化合物iv的投料配比為1l/1mol。

進一步優選，步驟(4)的具體過程為：將丙二腈和氫化鈉加入到干燥thf中，反應1h，將化合物vi溶于干燥thf中并于-10℃將該溶液滴加到上述丙二腈溶液中，滴完后繼續反應30min，tlc檢測反應完全后加入冰飽和nacl溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮所得的固體加入到原甲酸三甲酯中，加熱回流反應至tlc檢測反應結束后加入飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用甲醇重結晶得到白色固體化合物vii，其中丙二腈與化合物vi的投料摩爾比為2.5:1，原甲酸三甲酯與化合物vi的投料配比為2l/1mol。

進一步優選，步驟(5)的具體過程為：依次將化合物vii、化合物v和乙醇加入到圓底燒瓶中，再加入三乙胺，于室溫在攪拌或超聲的條件下反應至tlc檢測反應基本完全后減壓蒸除溶劑，加入飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗品經柱層析純化得到化合物viii，其中化合物vii、化合物v與三乙胺的投料摩爾比為1:1:3。

進一步優選，步驟(6)的具體過程為：在氮氣保護下將化合物viii和(boc)2o加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，室溫攪拌反應至tlc檢測反應完全后減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯溶解，再加入飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到白色固體，將該白色固體加入到甲酰胺中，置于恒溫加熱磁力攪拌器或微波合成儀中于180℃反應，tlc檢測反應完全后加入飽和nacl溶液稀釋，再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到化合物ix，其中(boc)2o與化合物viii的投料摩爾比為1.1:1，三乙胺與化合物viii的投料摩爾比為7:6，甲酰胺與化合物viii的投料配比為2ml/1mmol。

進一步優選，步驟(7)的具體過程為：在氮氣保護下將化合物ix和氫氧化鈉溶液加入到甲醇中，回流反應至tlc檢測反應結束后旋干溶劑，加入乙酸乙酯溶解，再加入飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，將得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室溫攪拌反應至tlc檢測反應結束后減壓旋干溶劑，加入乙酸乙酯溶解，再加入飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，粗品經無水乙醇重結晶得白色固體依魯替尼化合物i，其中氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為2.5mol/l，氫氧化鈉與化合物ix的投料摩爾比為6.25:1，丙烯酰氯與化合物ix的投料摩爾比為1.1:1。

本發明與現有技術相比具有以下有益效果：本發明具有反應條件溫和、操作簡單、成本低廉、便于純化、環境友好、產品光學純度高且適合工業化生產的優點。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1

化合物iv的制備

在氮氣保護下將20.0g(100mmol)化合物ii與26.2g(120mmol)(boc)2o加入到200ml二氯甲烷中，再加入20.2g(200mmol)三乙胺，室溫攪拌5h，反應結束后濃縮溶劑，加水稀釋，再加乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉洗三次，減壓濃縮得到29.4g產品，產率為98％，直接用于下一步。在氮氣保護下將上述制得的產品和400mmol干燥吡啶加入到200ml干燥乙腈中，置于-30℃的冷肼中加入300mmol四氟硼酸亞硝，低溫攪拌反應30min，反應結束后加200ml乙酸乙酯溶解，用0℃的1mol/l的稀鹽酸快速清洗兩次，再用飽和nahco3溶液清洗兩次，最后用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相得到化合物iii，將化合物iii溶于200ml二氯甲烷中，加入50ml冰乙酸和2000mmol鋅粉，室溫反應10min即可，反應結束后加入飽和naco3溶液調節反應體系的ph為堿性，加入乙酸乙酯萃取，靜置，分層，倒出下層水相，有機相再用飽和naco3溶液清洗一次，最后用飽和nacl溶液清洗三次，濃縮有機相，過層析柱純化得到23.6g化合物iv，總產率為75％。

實施例2

化合物v的制備

將0.1mol化合物iv和100ml三氟乙酸加入到100ml二氯甲烷中，室溫攪拌反應1h得到化合物v，將其蒸干直接用于下一步反應。

實施例3

化合物vii的制備

將0.25mol丙二腈和0.4mol氫化鈉加入到200ml干燥thf中，反應1h，將0.1mol化合物vi溶于200ml干燥thf中并于-10℃將該溶液緩慢滴加到上述丙二腈溶液中，滴完后繼續反應30min，tlc檢測反應完全后加入100ml冰飽和nacl溶液淬滅，加乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮所得的固體加入到200ml原甲酸三甲酯中，加熱回流反應8h，tlc檢測反應結束后加入100ml飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用甲醇重結晶得到18.2g白色固體化合物vii，兩步反應的產率為67％。

實施例4

化合物viii的制備

依次將50mmol化合物vii、50mmol化合物v和200ml乙醇加入到圓底燒瓶中，再加入150mmol三乙胺，室溫攪拌反應2.5h，tlc檢測反應基本完全后減壓蒸除溶劑，加入100ml飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗品使用體積比為1:3的乙醇和水的混合液重結晶得到14.4g白色固體化合物viii，收率為80％。

實施例5

化合物viii的制備

依次將50mmol化合物vii、50mmol化合物v和150ml乙醇加入到圓底燒瓶中，再加入150mmol三乙胺，將圓底燒瓶置于超聲儀的水浴中，反應物液面低于水浴液面，室溫反應1h，tlc檢測反應基本完全后減壓蒸除溶劑，加入100ml飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗品使用體積比為1:3的乙醇和水的混合液重結晶得到16.7g白色固體化合物vi，收率為93％。

實施例6

化合物ix的制備

在氮氣保護下將30mmol化合物viii和33mmol(boc)2o加入到60ml二氯甲烷中，再加入35mmol三乙胺，室溫攪拌反應2h，tlc檢測反應完全后減壓蒸除溶劑，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到白色固體13.5g，將該白色固體加入到60ml甲酰胺中，于180℃回流反應2.5h后，tlc檢測反應完全，加200ml飽和nacl溶液稀釋，再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到10g化合物ix，兩步反應的總收率為80％。

實施例7

化合物ix的制備

在氮氣保護下將30mmol化合物viii和33mmol(boc)2o加入到60ml二氯甲烷中，再加入35mmol三乙胺，室溫攪拌反應2h，tlc檢測反應完全后減壓蒸除溶劑，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到白色固體13.5g，將該白色固體加入到60ml甲酰胺中，置于微波合成儀中于100℃反應30min后，tlc檢測反應完全，加200ml飽和nacl溶液稀釋，再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到11.3g化合物ix，兩步反應的總收率為91％。

實施例8

依魯替尼化合物i的制備

在氮氣保護下將20mmol化合物ix和50ml氫氧化鈉溶液(2.5mol/l)加入到50ml甲醇中，加熱回流反應7h，tlc檢測反應結束后旋干溶劑，加入100ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，粗品不經分離直接用于下一步反應，將上一步得到的粗品和22mmol丙烯酰氯加入到200ml干燥二氯甲烷中，再加入44mmol三乙胺，室溫攪拌反應1h，tlc檢測反應結束后減壓旋干溶劑，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，粗品經無水乙醇重結晶得到7.5g白色固體依魯替尼化合物i，兩步反應的收率為85％。

以上實施例描述了本發明的基本原理、主要特征及優點，本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明原理的范圍下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發明保護的范圍內。