本發明屬于醫藥領域，具體涉及膽固醇硫酸酯或其衍生物在治療特應性皮炎中的應用。

背景技術：

1、特應性皮炎(atopic?dermatitis，ad)是一種以遺傳傾向及皮膚屏障功能受損為基礎，以ii型免疫(type?2immune?responses)為主，多種免疫反應參與的慢性炎癥性皮膚病(langan?sm,irvine?ad,weidinger?s.atopic?dermatitis.lancet?2020；396:345-60.)。臨床表現以劇烈瘙癢及反復發作的濕疹樣損害為主要特征。全球疾病負擔(globalburden?of?disease)研究表明，特應性皮炎的兒童患病率為15％～20％，成人患病率最高達10％(stander,s.atopic?dermatitisj].nenglj?med,mar?25,2021,384(12):1136-1143.)。我國1-7歲城市兒童ad患病率為12.94％(guo?y,li?p,tang?j?et?al.prevalenceof?atopic?dermatitis?in?chinese?children?aged?1-7ys.sci?rep?2016；6:29751.)，而0-1歲嬰兒的ad總體患病率高達30.48％(guo?y,zhang?h,liu?qet?al.phenotypicanalysis?of?atopic?dermatitis?in?children?aged?1-12months:elaboration?ofnovel?diagnostic?criteria?for?infants?in?china?and?estimation?of?prevalence.jeur?acad?dermatol?venereol2019；33:1569-76.)。由于本病發病率高，且該病為患者及其親屬帶了較大的心理壓力和經濟負擔，影響了部分青少年的健康成長。

2、研究發現ad核心的發病機制為皮膚屏障功能缺陷和免疫失衡，兩者相互影響相互作用。皮膚屏障受損后，機體對諸如塵螨等外界刺激的反應性增強，誘導角質細胞分泌警報素胸腺基質淋巴細胞生成素(tslp)、il-33及il-25等。tslp是介導ii型免疫反應的重要分子，是ad的重要始動因素，同時也是引起瘙癢的重要炎癥介質(ebina-shibuya?r,leonardwj.role?of?thymic?stromal?lymphopoietin?in?allergy?and?beyond.nature?reviewsimmunology?2022.)，被認為在ad發病中起著關鍵作用。

3、ad的傳統治療方法主要以外用藥物局部治療為主，嚴重的可以使用系統治療。常見外用藥物包括糖皮質激素類(tcs)、鈣調磷酸酶抑制劑(tci)等，近年來外用小分子藥物如(jak抑制劑)也取得一定進展(bieber?t.atopic?dermatitis:an?expandingtherapeutic?pipeline?for?acomplex?disease.nat?rev?drug?discov?2022；21:21-40.)。以上這些藥物無一例外均是針對免疫細胞進行抑制，雖然見效快，但均存在停藥復發甚至反跳的問題，長期頻繁或大量使用會對全身或者局部的皮膚造成較大的毒副作用。研究發現靶向tslp的干預策略具有極大的潛力與臨床應用價值，目前臨床上，除針對tslp的單抗在臨床試驗中以外，還沒有其它的專門針對tslp的干預藥物或手段，特別是通過外用藥物干預角質細胞釋放tslp的治療手段。因此，靶向角質形成細胞tslp釋放進行特應性皮炎治療具有重大原創性和重要意義。

技術實現思路

1、通過多種活性分子的研究比較，本發明申請人首次發現膽固醇硫酸酯(cholesterol?sulfate，cs)具有抑制角質細胞產生tslp(胸腺基質淋巴細胞生成素)的作用，這導致cs成為抑制ii型炎癥初始形成的重要物質。

2、現有技術中cs及其類似物的應用研究報道較少，目前上市產品中僅有cs的鈉鹽(cholesteryl?sodium?sulfate，scs)作為與兩性霉素形成復合物的應用。cn114306350a描述了5-膽甾烯-3β-醇硫酸鈉(scs)能有效預防膿毒癥及其并發癥。

3、cn109862787a中描述了氧化膽固醇硫酸酯鈉(ocs)治療炎癥性皮膚病，該專利申請在實施例2中，應用5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸鈉(25hc3s)皮下注射治療銀屑病模型小鼠，認為可以改善注射部位皮損；在實施例3中外用0.5ml含5mg/ml濃度25hc3s的潤膚乳，每隔3天使用一次，共使用3次，治療1例毒常春藤引起的慢性皮炎，認為獲得了改善。但這些結果不足以支持ocs治療炎癥性皮炎膚病這一結論，甚至被后續研究否定：一方面，根據文獻報告，特應性皮炎(濕疹)，給予安慰劑治療，10％-30％的病人可以獲得明顯改善(palleras,tom?wl,lebwohl?mg?et?al.efficacy?and?safety?of?crisaborole?ointment,anovel,nonsteroidal?phosphodiesterase?4(pde4)inhibitor?for?the?topicaltreatment?of?atopic?dermatitis(ad)in?children?and?adults.j?am?acad?dermatol2016；75:494-503.e6.；bieber?t,simpson?el,silverberg?ji?et?al.abrocitinibversus?placebo?or?dupilumab?for?atopic?dermatitis.new?engl?j?med?2021；384:1101-12.)。毒常春藤是歐洲著名的本土和觀賞植物，被明確為引起接觸性皮炎的常見致敏原之一(paulsen?e,christensen?lp,andersen?ke.dermatitis?from?common?ivy(hederahelix?l.subsp.helix)in?europe:past,present,and?future.contactdermatitis.2010apr；62(4):201-9.)，而接觸性皮炎脫離接觸致敏物質后可以獲得更高幾率改善。因此，單憑個例治療結果又無理論依據支撐的情況下，無法確定氧化膽固醇硫酸酯鹽具有治療炎癥性皮膚病的作用。另一方面，文獻報道，膽固醇硫酸酯鹽可激活th17細胞特異性的轉錄因子，升高il-17a(hu?x,wang?y,hao?l-y?etal.sterol?metabolism?controlsth17?differentiation?by?generating?endogenous?rorγagonists.nature?chemicalbiology?2015；11:141-7.)，理論上有加重銀屑病的作用，而這一結論在本發明申請人的銀屑病模型小鼠中得到驗證，即外用膽固醇硫酸酯鹽對于小鼠銀屑病沒有治療作用。

4、膽固醇硫酸酯(cs)是人體血漿中一種主要的類固醇硫酸酯，在體內由膽固醇(cholesterol，c)分子第3位上的氫原子被羥基類固醇硫酸基轉移酶2b1(hydroxysteroidsulfotransferase?2b1，sult2b1)硫酸化而成。膽固醇硫酸酯或其衍生物包括但不限于：cs或其藥學上可接受的鹽(例如鈉、鉀、鈣或鋰鹽、銨等)，例如5-膽甾烯-3β-醇硫酸酯、5-膽甾烯-3β-醇硫酸鈉、5-膽甾烯-3β-醇硫酸鉀及其相關異構體結構、溶劑化物。

5、部分化合物對應的結構式為：

6、

7、本發明發現，cs和/或其衍生物通過與角質細胞丙酮酸激酶同工酶2(pkm2)結合，抑制tslp的生成，從而抑制ii型炎癥形成，具有重大的臨床價值，包括可以治療特應性皮炎。將cs和/或其衍生物制成藥品或化妝品，將是ad治療的一種新型手段。

8、本發明提供膽固醇硫酸酯或其衍生物在制備抑制角質細胞產生tslp的組合物中的用途。

9、本發明提供膽固醇硫酸酯或其衍生物在制備抑制ii型炎癥的組合物中的用途。

10、本發明的目的還在于提供膽固醇硫酸酯或其衍生物在制備治療或預防特應性皮炎的組合物中的用途，優選治療特應性皮炎為緩解特應性皮炎炎癥，改善皮疹，緩解皮膚干燥，或緩解瘙癢；優選，所述皮疹選自紅斑、丘疹、滲出、結痂、肥厚、苔蘚樣增厚。

11、根據本發明，所述膽固醇硫酸酯衍生物包括膽固醇硫酸酯的互變異構體、溶劑化物、或其藥學上可接受鹽等。膽固醇硫酸酯或其衍生物特別選自5-膽甾烯-3β-醇硫酸酯、5-膽甾烯-3β-醇硫酸鈉、5-膽甾烯-3β-醇硫酸鉀或其相關異構體結構、溶劑化物。

12、根據本發明，優選通過皮膚局部給藥膽固醇硫酸酯或其衍生物，實現膽固醇硫酸酯或其衍生物的上述治療用途。因此，優選所述組合物是皮膚外用的藥物組合物或化妝品。

13、本發明還提供一種副作用小，特別是皮膚刺激性小、療效明確且能長期使用的治療或預防ad的皮膚外用藥物組合物和化妝品。

14、所述外用藥物組合物或化妝品中，膽固醇硫酸酯或其衍生物的重量百分比含量以膽固醇硫酸酯計，為0.01％-2％，例如0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％等，優選為0.09-1％，更優選0.2-0.8％，特別是0.4％-0.75％，更優選的是0.45％-0.7％。

15、所述外用藥物組合物和化妝品可以是凝膠劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、泡沫劑、噴霧劑或者貼劑等任何局部給藥形式。在本發明的一些實施方式中，所述外用藥物組合物和化妝品是軟膏劑或乳膏劑的半固體形式，基于使用方便程度和使用效果，優選的是乳膏劑形式，乳膏可以主要包括2部分：膽固醇硫酸酯或其衍生物作為活性物質，和作為載體的乳膏基質，乳膏基質可以包含本領域常規制備乳膏的輔料，例如組成油相的輔料、組成水相的輔料、乳化劑等3部分，還可以添加助乳化劑、穩定劑等。可以根據本領域常規制備方法，制備所述外用藥物組合物和化妝品。

16、所述外用藥物組合物和化妝品可以每日使用1-3次，優選每日使用2-3次。

17、進一步的，本發明提供的膽固醇硫酸酯或其衍生物以及包含膽固醇硫酸酯或其衍生物的組合物，具有治療或預防特應性皮炎為緩解特應性皮炎炎癥，改善皮疹(例如緩解紅斑、丘疹、滲出、結痂、肥厚、苔蘚樣增厚等)，緩解皮膚干燥，或緩解瘙癢等癥狀的效果。

18、所述特應性皮炎可以是輕度、中度或重度的特應性皮炎。在本發明的一些實施方式中，優選為輕度或中度的特應性皮炎。對于輕度或中度的特應性皮炎，可以單用膽固醇硫酸酯或其衍生物，也可以聯合使用其他藥物。在本發明的一些實施方式中，優選為重度的特應性皮炎。對于重度的特應性皮炎，優選將膽固醇硫酸酯或其衍生物聯合其他藥物使用。

19、可以采用本領域中常用的ad嚴重度評估方法進行疾病嚴重程度的分級，例如ad評分(scorad)、濕疹面積和嚴重程度指數(easi)、研究者整體評分法(iga)、患者濕疹自我檢查評分量表(poem)、adct評分(adct)、峰值瘙癢數字評定量表(peak?pruritus?nrs)、皮膚病生活質量指數(dlqi)等。

20、在本發明的一些實施方式中，采用研究者整體評分法(iga)對ad嚴重程度進行評估分級。iga依據醫生主觀判斷將嚴重度分為6個等級(0～5分)：0：無皮損，沒有ad的炎癥體征；1：幾乎沒有皮損，僅有可察覺的紅斑和丘疹/浸潤；2：輕度皮損，輕度的紅斑和丘疹/浸潤；3：中度皮損，中度的紅斑和丘疹/浸潤；4：重度皮損，重度的紅斑和丘疹/浸潤；5：非常嚴重，伴有滲出和結痂嚴重的紅斑和丘疹/浸潤。在本發明的一些實施方式中，所述特應性皮炎患者是iga評分為0-3分的患者。在本發明的一些實施方式中，治療特應性皮炎是使患者治療后的iga評分比治療前的iga評分至少下降1個等級，或者至少下降2個等級，或者至少下降3個等級。

21、在本發明的一些實施方式中，采用峰值瘙癢數字評定量表(peak?pruritus?nrs)評估患者ad的瘙癢。峰值瘙癢數字評定量表(peak?pruritus?nrs)：是患者的自我報告，用于評估過去24h的瘙癢狀況，0分代表無瘙癢，10分代表可以想象到的最嚴重的瘙癢，患者給過去24h經歷的最嚴重瘙癢打分。在本發明的一些實施方式中，治療特應性皮炎是使患者治療后的nrs評分比治療前的nrs評分至少下降5％，或者至少下降10％，或者至少下降15％，或者至少下降20％，或者至少下降25％，或者至少下降30％，或者至少下降35％，或者至少下降40％，或者至少下降45％，或者至少下降50％，或者至少下降55％。

22、可以聯合使用的藥物包括但不限于：糖皮質激素(例如：氫化可的松、曲安奈德、糠酸莫米松等)，他克莫司、吡美莫司、抗生素(例莫匹羅星、夫西地酸、紅霉素、四環素、喹諾酮等)、抗組胺藥物(例如氯雷他定、咪唑司汀、依巴斯汀等)、免疫抑制劑(例如環孢霉素，霉酚酸酯，干擾素-γ，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤、雷公藤多甙、反應停、羥氯喹、jak抑制劑等)、單克隆抗體(例如度普利尤等)。

23、本發明的膽固醇硫酸酯或其衍生物主要通過抑制角質細胞生成和釋放tslp，進而抑制ii型炎癥形成，可有效調控ad炎癥。

24、術語定義：

25、“和/或”將被視為具有或不具有另一個的兩個指定特征或組件中的每一個的具體公開。因此，在諸如“a和/或b”之類的短語中使用的術語“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(單獨)和“b”(單獨)。同樣地，在諸如“a、b和/或c”的短語中使用的術語“和/或”旨在涵蓋以下方面中的每一個：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(單獨)；b(單獨)；和c(單獨)。

26、“包括”和“包含”具有相同的含義，旨在是開放的并且允許但不要求包括額外的元件或步驟。當在本文中使用術語“包括”或“包含”時，因此也包括和公開了術語“由......組成”和/或“基本上由……組成”。