本發明涉及抗腫瘤藥物，具體地，涉及pgk1抑制劑在制備治療子宮內膜腫瘤和卵巢腫瘤藥物中的用途。

背景技術：

1、子宮內膜癌是三大婦科惡性腫瘤之一。美國臨床數據顯示2013年子宮內膜癌新增49560例，2018年新增63230例，2022年子宮癌新增約65950例，死亡約12550例，預計2030年新發病例會增加至130000例。

2、子宮內膜癌的治療以手術切除為主，放療和藥物治療為輔。對于雌激素依賴型且未生育的早期子宮內膜癌患者，常采用孕激素進行保守治療以保留生育功能；對于晚期患者，手術前要采取合適的化療以縮小腫瘤體積，合理的化療藥物的選擇能顯著提高手術切除率；對于轉移型子宮內膜癌以及術后復發的子宮內膜癌，目前常用的是孕激素、促性腺激素釋放激素類似物、芳香化酶抑制劑等激素類藥物，還有紫杉醇、卡鉑、順鉑、多柔比星等化療藥物，而化療耐藥性是臨床上面臨的主要問題。

3、隨著越來越多的子宮內膜癌治療靶點的發現，靶向治療也取得了重大突破，尤其是對晚期和復發子宮內膜癌。目前被研究的治療靶點有：表皮生長因子受體拮抗劑、血管內皮生長因子靶向抑制劑、pi3k/akt/mtor通路抑制劑、程序性細胞死亡蛋白1抑制劑、表觀遺傳修飾抑制劑、parp抑制劑等。但目前靶向治療在子宮內膜癌的臨床應用并不廣泛，多數靶向抑制劑仍處于臨床試驗階段。

4、卵巢癌是我國第三大常見的婦科癌癥，其死亡率居首位，由于卵巢癌早期癥狀不明顯"臨床上缺乏精準的診斷方法"被確診的卵巢癌患者往往已經處于晚期，5年生存率較低。卵巢癌的治療通常是以鉑類藥物和紫杉醇為基礎進行化療，患者對該類化療反應良好，但化療藥物的特異性不高，藥物耐藥性已成為卵巢癌治療的關鍵障礙。近年來越來越多的基因靶點被證實與卵巢癌密切相關，卵巢癌的靶向治療在臨床上也取得了出色的成果。

5、最新的研究表明腫瘤發生發展與糖酵解通路有很大的關聯，正常細胞向惡性腫瘤細胞轉化過程中伴隨著代謝途徑的重塑，糖代謝異常是腫瘤細胞的一個重要特征，大多數正常細胞在氧氣存在時是通過有氧氧化來分解葡萄糖獲取能量的，只有在缺氧時才發生糖酵解。在惡性腫瘤中腫瘤細胞的增殖速度超過了其能量供應，因此細胞對氧和營養的過度消耗可導致腫瘤微環境為低氧、低糖和酸性，這種情況在實體腫瘤中更明顯。腫瘤細胞糖酵解增強的主要途徑是調整糖酵解酶，使其活性增強、過表達。研究發現，通過抑制糖酵解，可以實現抗腫瘤，達到抑制腫瘤細胞增殖、殺傷腫瘤細胞的目的。磷酸甘油酸激酶1(pgk1)、乳酸脫氫酶a(ldha)、丙酮酸激酶2(pkm2)均為糖酵解過程的關鍵酶。pgk1在肝癌、結腸癌、神經母細胞瘤等多種惡性腫瘤中均顯著上調其表達。但pgk1在子宮內膜癌的作用尚未知，有文獻報道pgk1與子宮內膜癌的發生有關(suiqun?guo,yanyi?xiao,danqing?li,qingpingjiang,litong?zhu,dan?lin,huiping?jiang,wei?chen,lijing?wang,chunhua?liu,weiyifang,li?lin.pgk1?and?grp78?overexpression?correlates?with?clinicalsignificance?and?poor?prognosis?in?chinese?endometrial?cancerpatients.oncotarget.2017，9(1):680-690.)。也有報道與卵巢癌的發生也有顯著的關系(jiawen?zhang,jing?zhang,yingze?wei,qingxian?li,qingying?wang.actl6aregulates?follicle-stimulating?hormone-driven?glycolysis?in?ovarian?cancercells?via?pgk1.cell?death?dis.2019，10(11)：811.)pgk1抑制劑對子宮內膜癌和卵巢癌的效果尚未知。

6、ng52是一種有效的、選擇性的atp兼容且具有口服活性的cdc28p和pho85p激酶抑制劑，ng52還具有以ic50值為2.5μm來抑制磷酸甘油酸激酶1(pgk1)的活性。pgk1抑制劑ng52在動物研究中發現毒副作用較小，給藥后動物的體重與陰性對照組的體重無統計學差異，且對子宮內膜癌移植瘤和卵巢癌癌株抑制作用明顯，因此有可能成為一種新型的靶向子宮內膜癌和卵巢癌的治療藥物。

7、ng52化學名稱為2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-異丙基-9h-嘌呤-2-基]氨基]乙醇，具有如下結構式：

8、

9、我們通過實驗發現pgk1抑制劑-ng52對子宮內膜癌3種癌株和卵巢癌1種癌株均有較好的抑制作用，而該種作用目前尚未在國內外的文獻資料及專利中報道。

技術實現思路

1、本發明要解決的技術課題

2、現有的子宮內膜癌和卵巢癌治療手段中的激素治療，長期使用可有水鈉潴留，血栓或藥物性肝炎等副作用。子宮內膜癌和卵巢癌化療的副反應有以下幾種：一：骨髓抑制。骨髓抑制體現為白細胞的下降、中性粒細胞的下降、紅細胞的下降、貧血；二：惡心嘔吐。嚴重惡心、嘔吐，脫發。三：血管會變硬，也叫化療性血管炎。另外，化療耐藥性也是臨床上面臨的主要問題。

3、鑒于目前尚無有效的治療子宮內膜癌和卵巢癌的靶向藥物，本發明的目的是提供一種新的治療子宮內膜癌和卵巢癌的靶向藥物。本發明的靶向藥物具有副作用小，藥物作用位點明確的優點。

4、解決技術課題的技術方案

5、本發明為了確定pgk1抑制劑ng52對子宮內膜癌和卵巢癌的抑制作用，采用腫瘤細胞和裸鼠移植瘤模型檢測pgk1抑制劑ng52的作用。

6、具體地，本發明包括如下技術方案。

7、本發明包括pgk1抑制劑ng52或其藥學上可接受的鹽在制備治療子宮內膜腫瘤藥物中的用途。

8、本發明中，所述子宮內膜腫瘤是子宮內膜癌。

9、本發明中，所述子宮內膜癌例如可以是腺癌、癌肉瘤、鱗狀細胞癌、未分化的癌、小細胞癌和過渡性癌。

10、本發明中，所述子宮內膜腫瘤或子宮內膜癌由ishikawa細胞株、hec-1-a細胞株或者hec-1-b細胞株引起。

11、本發明還包括一種用于治療子宮內膜腫瘤的組合物，所述組合物含有pgk-1抑制劑ng52或其藥學上可接受的鹽，以及任選的一種或多種藥學上可接受的載體。

12、本發明的組合物優選還含有紫杉醇或其藥學上可接受的鹽，和/或一種或多種選自紫杉醇之外的用于治療子宮內膜腫瘤的活性成分。

13、所述活性成分例如可以是孕激素(例如甲羥孕酮、已酸孕酮、甲地孕酮)、抗雌激素制劑(例如他莫昔芬)、芳香化酶抑制劑(例如雷洛昔芬)等，或者專利申請tw202128176a中公開的(1s,2s,3s,5r)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇等。

14、本發明還提供pgk1抑制劑ng52或其藥學上可接受的鹽在制備治療卵巢腫瘤藥物中的用途。

15、其中，所述卵巢腫瘤是卵巢癌，所述卵巢癌由ovcar-3細胞株引起。

16、本發明還提供一種用于治療卵巢腫瘤的組合物，所述組合物含有pgk-1抑制劑ng52或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種上述ng52或其藥學上可接受的鹽之外的用于治療卵巢腫瘤的活性成分。

17、本發明中，所述其藥學上可接受的鹽優選與無機酸形成的酸加成鹽或與有機酸形成的酸加成鹽。

18、本發明還提供一種治療子宮內膜腫瘤和/或卵巢腫瘤的方法，該方法為向有此需要的患者投予治療有效量的ng52。

19、有益的技術效果

20、與現有的子宮內膜和卵巢癌癌治療藥物相比，pgk1抑制劑ng52具有對子宮內膜癌和卵巢癌顯著性的抑制作用，且未產生耐藥，副作用較小。