本技術總體上涉及鑒定或選擇對wee1抑制劑(例如zn-c3)具有敏感性的受試者或個體并使用wee1抑制劑(例如zn-c3)來治療或抑制癌癥的方法，該癌癥包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮漿液性癌(usc)。描述dna不斷受到環境破壞。光、化學物質、應力和細胞復制導致沿著dna主鏈的單鏈或雙鏈斷裂。典型地，生物體通過重新連接或重新合成受損dna的修復蛋白防御dna損傷。這些蛋白的正確工作對生命至關重要。核苷酸向dna中的不正確置換可引起突變(和其他遺傳改變，包括但不限于插入、缺失和移碼)、遺傳疾病和蛋白功能喪失。dna修復的完全喪失可導致細胞死亡、腫瘤進展和癌癥。細胞周期檢查點對于正確的dna修復很重要，確保細胞在其基因組完整性恢復之前不會隨著細胞復制而進展。wee1是一種核激酶，該核激酶參與g2-m細胞周期檢查點阻滯，用于有絲分裂進入前的dna修復。正常細胞在g1停滯期間修復受損的dna。癌細胞通常具有缺陷的g1-s檢查點，并且依賴于用于dna修復的功能性g2-m檢查點。wee1在各種癌癥類型中過表達，并且wee1的許多抑制劑和/或降解劑為本領域技術人員所知。參見例如wo?2019/173082和wo?2020/069105。子宮漿液性癌(usc)是高度侵襲性的ii型子宮內膜癌。參見，例如，ferriss?js等人，uterine?serous?carcinoma:key?advances?and?novel?treatment?approaches.《國際婦科癌癥雜志》2021；31:1165-1174。已經報道了在復發性子宮漿液性癌中的阿達色替的ii期研究。參見liu?jf等人，phase?ii?study?of?the?wee1?inhibitor?adavosertib?inrecurrent?uterine?serous?carcinoma?！杜R床腫瘤學雜志》2021；39。然而，治療usc和其他對wee?1抑制劑敏感的癌癥的現有治療方法仍然是有限的，并且因此迫切需要另外的療法以及鑒定或選擇將從此類療法獲益的個體的方法。

背景技術：

技術實現思路

1、本文所述的各種實施方案涉及向患有癌癥(例如對wee?1抑制劑敏感的癌癥，諸如非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、或子宮漿液性癌(usc))的受試者或個體提供療法(例如施用藥物zn-c3)的方法，以及鑒定或選擇將從接受此類療法獲益的個體或受試者的方法。本文所述的方法可以包括向有此需要的受試者或個體施用治療有效量的wee?1抑制劑(諸如藥物zn-c3)或其藥學上可接受的鹽，并且還可以包括在獲自所述受試者或個體的生物樣品中針對蛋白磷酸酶2支架亞基α(ppp2r1a)蛋白或編碼所述ppp2r1a蛋白的基因中的調節來篩選所述受試者或個體，該調節例如賦予對wee?1抑制劑(例如藥物zn-c3)的敏感性的多態性，諸如選自p179r、s256f或r183w的多態性或編碼選自p179r、s256f或r183w的多態性的核酸?？紤]了鑒定或選擇對wee?1抑制劑(例如藥物zn-c3)具有敏感性的受試者或個體的方法，由此分析來自所述受試者或個體的生物樣品以確定蛋白磷酸酶2支架亞基α(ppp2r1a)蛋白或編碼所述ppp2r1a蛋白的基因中存在還是不存在調節，諸如賦予對wee?1抑制劑(例如藥物zn-c3)的敏感性的多態性，諸如選自p179r、s256f或r183w的多態性，或編碼選自p179r、s256f或r183w的多態性的核酸。以下更詳細地描述這些實施方案和其他實施方案。

2、1.一種鑒定或選擇對藥物zn-c3具有敏感性的受試者的方法，所述方法包括：在獲自所述受試者或個體的生物樣品中鑒定蛋白磷酸酶2支架亞基α(ppp2r1a)蛋白或編碼所述ppp2r1a蛋白的基因中的調節，諸如賦予對所述藥物zn-c3的敏感性的一種或多種多態性，優選選自p179r、s256f或r183w的多態性或編碼選自p179r、s256f或r183w的多態性的核酸；以及當鑒定到所述調節，諸如所述ppp2r1a基因或蛋白中的所述任何一種或多種多態性時，將所述受試者選擇或鑒定為對所述藥物zn-c3具有敏感性的受試者。

3、2.根據另選方案1所述的方法，所述方法進一步包括當在所述生物樣品中鑒定到所述調節或多態性時，向所述受試者施用zn-c3。

4、3.根據另選方案1或2中任一項所述的方法，其中所述受試者患有癌癥。

5、4.根據另選方案3所述的方法，其中所述癌癥包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮漿液性癌(usc)或子宮內膜癌。

6、5.根據另選方案2至4中任一項所述的方法，其中所述癌癥的消退或抑制大于7％，諸如7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多。

7、6.根據另選方案2至5中任一項所述的方法，所述方法進一步包括向所述受試者施用抑制所述ppp2r1a基因或蛋白的藥劑或藥劑的組合。

8、7.根據另選方案6所述的方法，其中所述藥劑或藥劑的組合包含pp2a催化抑制劑lb-100。

9、8.根據另選方案1至7中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括功能突變的一次或多次獲得。

10、9.根據另選方案1至7中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括功能突變的一次或多次損失。

11、10.根據另選方案1至7中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括導致ppp2r1a過表達的一個或多個突變。

12、11.根據另選方案1至7中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括導致ppp2r1a欠表達的一個或多個突變。

13、12.一種抑制、改善或治療受試者的癌癥或其后遺癥的方法，所述方法包括：在獲自所述受試者的生物樣品中鑒定蛋白磷酸酶2支架亞基α(ppp2r1a)蛋白或編碼所述ppp2r1a蛋白的基因中的調節，其中所述多態性賦予對藥物zn-c3的敏感性，諸如選自p179r、s256f或r183w的多態性或編碼選自p179r、s256f或r183w的多態性的核酸；以及當在所述生物樣品中鑒定到所述多態性時，向所述受試者施用zn-c3。

14、13.根據另選方案12所述的方法，其中所述癌癥包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮漿液性癌(usc)或子宮內膜癌。

15、14.根據另選方案12或13所述的方法，其中所述癌癥的消退或抑制大于7％，諸如7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多。

16、15.根據另選方案12至14中任一項所述的方法，其中向所述受試者另外提供抑制所述ppp2r1a基因或蛋白的藥劑或藥劑的組合。

17、16.根據另選方案15所述的方法，其中所述藥劑或藥劑的組合包含pp2a催化抑制劑lb-100。

18、17.根據另選方案12至16中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括功能突變的一次或多次獲得。

19、18.根據另選方案12至16中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括功能突變的一次或多次損失。

20、19.根據另選方案12至16中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括導致ppp2r1a過表達的一個或多個突變。

21、20.根據另選方案12至16中任一項所述的方法，其中所述ppp2r1a的調節包括導致ppp2r1a欠表達的一個或多個突變。

22、21.一種用于在抑制、改善或治療受試者的癌癥或其后遺癥中使用的化合物zn-c3，所述受試者被鑒定為具有在獲自所述受試者的生物樣品中的蛋白磷酸酶2支架亞基α(ppp2r1a)蛋白或編碼所述ppp2r1a蛋白的基因中的調節，諸如賦予對藥物zn-c3的敏感性的多態性，例如選自p179r、s256f或r183w的多態性或編碼選自p179r、s256f或r183w的多態性的核酸。

23、22.根據另選方案21所述使用的化合物zn-c3，其中所述癌癥包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮漿液性癌(usc)或子宮內膜癌。

24、23.根據另選方案21所述使用的化合物zn-c3，其中所述癌癥的消退或抑制大于7％，諸如7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多。

25、24.根據另選方案21至23中任一項所述使用的化合物zn-c3，其中向所述受試者另外提供抑制所述ppp2r1a基因或蛋白的藥劑或藥劑的組合。

26、25.根據另選方案24所述使用的化合物zn-c3，其中所述藥劑或藥劑的組合包含pp2a催化抑制劑lb-100。

27、26.根據另選方案21至25中任一項所述使用的化合物zn-c3，其中所述ppp2r1a的調節包括功能突變的一次或多次獲得。

28、27.根據另選方案21至25中任一項所述使用的化合物zn-c3，其中所述ppp2r1a的調節包括功能突變的一次或多次損失。

29、28.根據另選方案21至25中任一項所述使用的化合物zn-c3，其中所述ppp2r1a的調節包括導致ppp2r1a過表達的一個或多個突變。

30、29.根據另選方案21至25中任一項所述使用的化合物zn-c3，其中所述ppp2r1a的調節包括導致ppp2r1a欠表達的一個或多個突變。

31、30.一種抑制、改善或治療受試者的癌癥或其后遺癥的方法，所述方法包括：向所述受試者施用抑制ppp2r1a基因或蛋白的藥劑或藥劑的組合；以及向所述受試者施用zn-c3。

32、31.根據另選方案30所述的方法，其中單獨向所述受試者提供抑制所述ppp2r1a基因或蛋白的所述藥劑或藥劑的組合。

33、32.根據另選方案30或31所述的方法，其中在施用zn-c3之前向所述受試者提供抑制所述ppp2r1a基因或蛋白的所述藥劑或藥劑的組合。

34、33.根據另選方案30所述的方法，其中在間隔1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、6分鐘、7分鐘、8分鐘、9分鐘、10分鐘、11分鐘、12分鐘、13分鐘、14分鐘、15分鐘、16分鐘、17分鐘、18分鐘、19分鐘或20分鐘內向所述受試者提供抑制所述ppp2r1a基因或蛋白的所述藥劑或藥劑的組合。

35、34.根據另選方案30至33中任一項所述的方法，其中所述癌癥包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮漿液性癌(usc)或子宮內膜癌。

36、35.根據另選方案30至34中任一項所述的方法，其中所述癌癥的消退或抑制大于7％，諸如7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多。

37、36.根據另選方案30至35中任一項所述的方法，其中所述藥劑或藥劑的組合包含pp2a催化抑制劑lb-100。

38、37.一種用于在抑制、改善或治療受試者的癌癥或其后遺癥中使用的產品組合，所述產品組合包含化合物zn-c3和抑制ppp2r1a基因或蛋白的藥劑或藥劑的組合。

39、38.根據另選方案37所述使用的產品組合，其中所述癌癥包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮漿液性癌(usc)或子宮內膜癌。

40、39.根據另選方案37或38中任一項所述使用的產品組合，其中所述癌癥的消退或抑制大于7％，諸如7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多。

41、40.根據另選方案37至39中任一項所述使用的產品組合，其中所述藥劑或藥劑的組合包含pp2a催化抑制劑lb-100。

42、41.根據另選方案1至20中任一項所述的方法或根據另選方案21至29中任一項所述使用的化合物zn-c3，其中所述多態性的存在使用下一代測序(ngs)、測序、聚合酶鏈式反應(pcr)、環介導的等溫擴增、重組酶聚合酶擴增或抗體檢測來確定。