背景技術(shù)：

1、酒精性肝炎(ah)是一種由長(zhǎng)期攝入酒精(乙醇)引起的酒精性肝病。ah的體征和癥狀包括急性黃疸、發(fā)熱和體重減輕，以及諸如腹水和肝性腦病等多種并發(fā)癥，導(dǎo)致肝硬化。ah與高死亡率負(fù)擔(dān)相關(guān)，在30天時(shí)高達(dá)15％，這取決于在發(fā)病時(shí)的疾病嚴(yán)重程度。重度ah的1個(gè)月死亡率高達(dá)30％-50％。

2、皮質(zhì)類固醇通常用于治療重度ah病例。但是，皮質(zhì)類固醇治療顯示出不一致的結(jié)果，與感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且不適合具有胃腸道出血的患者或?qū)︻惞檀歼^(guò)敏的患者。皮質(zhì)類固醇通常每天以諸如30mg至40mg的量施用，這取決于所使用的具體皮質(zhì)類固醇?；颊唔槕?yīng)性往往較低，因?yàn)榛颊呓?jīng)常在應(yīng)該施用其藥物時(shí)不施用。

3、肝移植是ah的一種治愈性治療選擇，但患者必須戒酒6個(gè)月才能合格。但重度ah的6個(gè)月死亡率較高(約40％)。雖然肝移植是一種治療選擇，但重度ah患者經(jīng)常在滿足移植標(biāo)準(zhǔn)之前死亡。

4、美國(guó)專利第8,399,441號(hào)(其通過(guò)引用并入本文)公開了5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25hc3s)及其鹽用于治療與高膽固醇和/或高甘油三酯和/或炎癥有關(guān)的病癥(例如，高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝病、動(dòng)脈粥樣硬化等)的用途。

5、美國(guó)專利第9,034,859號(hào)(其通過(guò)引用并入本文)公開了25hc3s及其鹽用于預(yù)防和治療肝損傷或疾病的用途。

6、美國(guó)專利第10,272,097號(hào)(其通過(guò)引用并入本文)公開了用于預(yù)防和/或治療缺血、器官功能障礙和/或器官衰竭(包括多器官功能障礙綜合征(mods)以及與器官功能障礙/衰竭有關(guān)的壞死和細(xì)胞凋亡)的氧化的膽固醇硫酸酯，例如，25hc3s及其鹽。

7、clinicaltrials.gov公開了一項(xiàng)調(diào)查研究，以評(píng)估25hc3s在ah患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，劑量遞增包括三種劑量：30mg、90mg和150mg。參見clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)號(hào)：nct03432260。

8、迫切需要改進(jìn)的治療ah的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開內(nèi)容提供了多種治療酒精性肝炎(ah)的方法。所述方法涉及施用有效量的5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25hc3s)或其鹽。在某些情況下，所述方法涉及施用有效量的5-膽甾烯-3,25-二醇,3β-硫酸酯或其鹽。

2、由于幾個(gè)原因，本公開內(nèi)容的結(jié)果是驚人的。例如，在某些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容的低劑量是驚人的。此外，在某些實(shí)施方案中，低劑量頻率是驚人的。此外，在某些實(shí)施方案中，在ah治療中獲得療效的低劑量數(shù)目是驚人的。本公開內(nèi)容的結(jié)果也是驚人的，其達(dá)到低劑量量、低劑量頻率和低劑量總數(shù)可以提供與皮質(zhì)類固醇相似或更好的結(jié)果的程度，所述皮質(zhì)類固醇需要更大的劑量量、更頻繁的給藥和/或更高的劑量總數(shù)。此外，本公開內(nèi)容還能夠在以特定診斷標(biāo)準(zhǔn)(諸如末期肝病模型(meld)評(píng)分和/或本文別處討論的其它標(biāo)準(zhǔn))為特征的ah患者中實(shí)現(xiàn)有效結(jié)果。

3、本公開內(nèi)容的其它方面：

4、1.治療有需要的人受試者的酒精性肝炎的方法，所述方法包括以足以治療酒精性肝炎的量向所述受試者施用5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25hc3s)或其鹽。

5、2.根據(jù)方面1所述的方法，其中所述施用包括施用在約1mg至約1000mg范圍內(nèi)的總量的25hc3s或其鹽。

6、3.根據(jù)方面1或2所述的方法，其中所述施用包括施用在以下范圍內(nèi)的總量的25hc3s或其鹽：(a)約10mg/月至約500mg/月；或(b)約10mg/月至約400mg/月。

7、4.根據(jù)方面1-3中任一個(gè)所述的方法，所述方法包括向所述人受試者施用以下的總量的25hc3s或其鹽：(a)約10mg/月至約400mg/月；或(b)在1個(gè)月的時(shí)期中約10mg至約400mg；其中：

8、-所述總量足以治療酒精性肝炎；

9、-所述總量以一個(gè)或多個(gè)分開的劑量施用，所述劑量包含至少第一劑量；和

10、-所述1個(gè)月的時(shí)期從開始施用所述第一劑量時(shí)測(cè)量。

11、5.方面2-4中任一個(gè)所述的方法，其中以1-15個(gè)分開的劑量施用所述總量。

12、6.方面2-4中任一個(gè)所述的方法，其中以1-5個(gè)分開的劑量施用所述總量。

13、7.方面2-4中任一個(gè)所述的方法，其中所述總量以一個(gè)劑量或以兩個(gè)分開的劑量施用，優(yōu)選地作為單劑量施用。

14、8.方面2-7中任一個(gè)所述的方法，其中所述總量是至少約20mg。

15、9.方面2-8中任一個(gè)所述的方法，其中所述總量不超過(guò)約300mg。

16、10.方面2-8中任一個(gè)所述的方法，其中所述總量不超過(guò)約200mg。

17、11.方面2-8中任一個(gè)所述的方法，其中所述總量不超過(guò)約140mg。

18、12.方面4-11中任一個(gè)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)分開的劑量中的至少一個(gè)且優(yōu)選每個(gè)包含約10mg至約200mg的25hc3s或其鹽。

19、13.方面4-12中任一個(gè)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)分開的劑量中的至少一個(gè)且優(yōu)選每個(gè)包含約10mg至約120mg的25hc3s或其鹽。

20、14.方面4-13中任一個(gè)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)分開的劑量中的至少一個(gè)且優(yōu)選每個(gè)包含約20mg至約100mg的25hc3s或其鹽。

21、15.方面2-14中任一個(gè)所述的方法，其中以兩個(gè)或更多個(gè)分開的劑量施用所述總量，所述劑量以在每天至每周1次范圍內(nèi)的劑量頻率施用。

22、16.方面15所述的方法，其中所述劑量頻率的范圍為每2天1次至每周1次。

23、17.方面15所述的方法，其中所述劑量頻率的范圍為每2天1次至每5天1次。

24、18.方面15所述的方法，其中所述劑量頻率的范圍為每2天1次至每4天1次。

25、19.方面4所述的方法，其中：

26、-以一個(gè)劑量或以兩個(gè)分開的劑量施用所述總量；

27、-所述一個(gè)劑量包含約10mg至約200mg的25hc3s或其鹽；

28、-所述兩個(gè)分開的劑量中的每個(gè)包含約10mg至約200mg的25hc3s或其鹽；且

29、-以在每2天1次至每4天1次范圍內(nèi)的劑量頻率施用所述兩個(gè)分開的劑量。

30、20.方面19所述的方法，其中以一個(gè)劑量施用所述總量且其中所述一個(gè)劑量包含：(a)約20mg至約40mg的25hc3s或其鹽；或(b)約80mg至約100mg的25hc3s或其鹽；或(c)約140mg至約160mg的25hc3s或其鹽。

31、21.方面19所述的方法，其中以兩個(gè)分開的劑量施用所述總量且其中所述兩個(gè)分開的劑量中的每個(gè)包含：(a)約20mg至約40mg的25hc3s或其鹽；或(b)約80mg至約100mg的25hc3s或其鹽；或(c)約140mg至約160mg的25hc3s或其鹽。

32、22.方面4-21中任一個(gè)所述的方法，其中在所述時(shí)期施用的25hc3s或其鹽的每千克的總量范圍為約0.05mg/kg至約20mg/kg。

33、23.方面22所述的方法，其中所述每千克的總量范圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。

34、24.方面22所述的方法，其中所述每千克的總量范圍為約0.2mg/kg至約6mg/kg。

35、25.方面22所述的方法，其中所述每千克的總量范圍為約0.3mg/kg至約1.5mg/kg。

36、26.方面1-25中任一個(gè)所述的方法，其中所述施用經(jīng)胃腸外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下進(jìn)行。

37、27.方面1-26中任一個(gè)所述的方法，其中所述施用通過(guò)注射進(jìn)行。

38、28.方面1-27中任一個(gè)所述的方法，其中以包含25hc3s或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體的制劑施用所述25hc3s或其鹽。

39、29.方面1-28中任一個(gè)所述的方法，其中所述25hc3s或其鹽包含25hc3s的鹽，其中所述25hc3s的鹽優(yōu)選地是鈉鹽。

40、30.方面4-29中任一個(gè)所述的方法，其中在不超過(guò)14天的施用時(shí)期中施用所述一個(gè)或多個(gè)分開的劑量。

41、31.方面1-30中任一個(gè)所述的方法，其中所述人受試者具有至少11的末期肝病模型(meld)評(píng)分。

42、32.方面1-31中任一個(gè)所述的方法，其中所述人受試者具有在11-45范圍內(nèi)的meld評(píng)分。

43、33.方面1-32中任一個(gè)所述的方法，其中所述人受試者具有在15-40范圍內(nèi)的meld評(píng)分。

44、34.方面1-33中任一個(gè)所述的方法，其中所述人受試者具有至少20的meld評(píng)分。

45、35.方面1-34中任一個(gè)所述的方法，其中所述人受試者具有至少30的meld評(píng)分。

46、36.方面1-35中任一個(gè)所述的方法，其中所述人受試者具有至少32的maddrey氏判別函數(shù)(mdf)。

47、37.方面1-36中任一個(gè)所述的方法，其中所述酒精性肝炎的特征在于在發(fā)作的13周內(nèi)發(fā)生的肝功能降低。

48、38.方面1-36中任一個(gè)所述的方法，其中所述酒精性肝炎的特征在于在發(fā)作的10周內(nèi)發(fā)生的肝功能降低。

49、39.方面1-38中任一個(gè)所述的方法，其中所述酒精性肝炎的特征在于肝功能降低，使得與未患有酒精性肝炎的受試者相比，所述受試者表現(xiàn)出降低的25hc3s清除速率。

50、40.方面39所述的方法，其中所述酒精性肝炎的特征在于肝功能降低，使得所述受試者表現(xiàn)出的25hc3s清除速率為未患有酒精性肝炎的受試者從血漿中的25hc3s清除速率的50％或更低、40％或更低、30％或更低或25％或更低。

51、41.方面1-40中任一個(gè)所述的方法，其中所述酒精性肝炎的特征在于肝功能降低，使得與未患有酒精性肝炎的受試者相比，所述受試者表現(xiàn)出的施用后血漿中25hc3s的半衰期(t1/2)大至1.5倍或更多或大至2倍或更多。

52、42.方面1-41中任一個(gè)所述的方法，其中所述受試者表現(xiàn)出的施用后血漿中25hc3s的半衰期(t1/2)在約1.5小時(shí)至約6小時(shí)或約2小時(shí)至約5小時(shí)的范圍內(nèi)。

53、43.方面1-42中任一個(gè)所述的方法，其中所述受試者表現(xiàn)出在約500ng/ml至約10,000ng/ml、約600ng/ml至約7000ng/ml、或約700ng/ml至約5000ng/ml的范圍內(nèi)的25hc3s的cmax。

54、44.方面1-43中任一個(gè)所述的方法，其中對(duì)于每100mg靜脈內(nèi)施用的25hc3s或其鹽，所述受試者表現(xiàn)出在約500ng/ml至約10,000ng/ml、約600ng/ml至約7000ng/ml、或約700ng/ml至約5000ng/ml的范圍內(nèi)的25hc3s的cmax。

55、45.方面1-44中任一個(gè)所述的方法，其中所述受試者表現(xiàn)出在約3000ng*h/ml至約50,000ng*h/ml、約4000ng*h/ml至約40,000ng*h/ml、或約5000ng*h/ml至約30,000ng*h/ml的范圍內(nèi)的25hc3s的aucinf。

56、46.方面1-45中任一個(gè)所述的方法，其中對(duì)于每100mg靜脈內(nèi)施用的25hc3s或其鹽，所述受試者表現(xiàn)出在約3000ng*h/ml至約50,000ng*h/ml、約4000ng*h/ml至約40,000ng*h/ml、或約5000ng*h/ml至約30,000ng*h/ml的范圍內(nèi)的25hc3s的aucinf。

57、47.方面1-46中任一個(gè)所述的方法，其中所述受試者表現(xiàn)出在約10l至約50l、約15l至約45l、或約20l至約40l的范圍內(nèi)的25hc3s的分布容積。

58、48.方面1-47中任一個(gè)所述的方法，其中所述受試者表現(xiàn)出在約2l至約8l/h、約2.5l/h至約7.5l/h、或約3l/h至約7l/h的范圍內(nèi)的25hc3s的清除率。

59、49.方面1-48中任一個(gè)所述的方法，其中所述酒精性肝炎的特征在于在發(fā)作的13周內(nèi)發(fā)生的肝功能損失。

60、50.方面1-48中任一個(gè)所述的方法，其中所述酒精性肝炎的特征在于在發(fā)作的10周內(nèi)發(fā)生的肝功能損失。

61、51.一種5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25hc3s)或其鹽，其用在治療有需要的人受試者的酒精性肝炎的方法中，其中所述方法如方面1-50中任一個(gè)所定義。

62、52.5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25hc3s)或其鹽在用于制備藥物的方法中的用途，所述藥物用在治療有需要的人受試者的酒精性肝炎的方法中，其中所述方法如方面1-50中任一個(gè)所定義。