本技術涉及醫藥制劑，具體涉及一種鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝。

背景技術：

1、鹽酸利多卡因凝膠作為一種常用的局部麻醉透皮制劑，廣泛應用于醫療領域，特別是在經尿道檢查和治療、胸腔鏡檢查以及腹腔手術中。該藥物通過抑制神經元膜上的離子通量，實現鎮痛效果，極大地提高了患者的舒適度和安全性。近年來，隨著醫藥行業的快速發展和技術進步，鹽酸利多卡因凝膠的應用范圍不斷擴大，市場需求日益增長。為了滿足這一需求，許多制藥企業紛紛投入資源，致力于提高產品的質量和穩定性。

2、目前，鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝主要包括配料、混合、滅菌、冷卻等步驟，在配料階段，通常先將注射用水與鹽酸利多卡因、防腐劑等原料混合均勻，隨后加入羥丙基甲基纖維素并充分攪拌，使其完全溶解形成凝膠基質；接著將混合好的藥液進行高溫濕熱滅菌處理，最后進行冷卻灌裝。然而，在實際生產的過程中，由于羥丙基甲基纖維素自身理化性質的影響，當水溶液溫度超過50℃時會發生絮凝現象，而隨著溫度下降這些已經形成的團塊又能再次分散溶解回到溶液體系之中，這種獨特的熱致相轉變行為導致鹽酸利多卡因凝膠產品中或多或少會有絮狀物，產品存在批間差異、質量不穩定，這不僅增加了質量控制的難度，也降低了患者的用藥安全性和可靠性。

3、因此，急需開發一種新的鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝來提高產品的均勻性，確保每一批次的產品都能達到高質量的標準，從而減小藥品的批間差異，提高用藥的安全性和可靠性。

技術實現思路

1、為了克服現有鹽酸利多卡因凝膠產品質量不穩定、存在少量絮狀物的問題，本技術提供一種鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝。

2、本技術提供的鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝，采用如下的技術方案：

3、一種鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝，包括以下步驟：配料、滅菌、階梯式降溫；所述階梯式降溫的具體過程為：

4、第一階段：首先在90-60℃下保溫1-2h，攪拌轉速為10-60rpm；

5、第二階段：接著在60-40℃下保溫1-2h，攪拌轉速為10-60rpm；

6、第三階段：最后在40-10℃下靜置保溫5-15h。

7、本技術提供了一種鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝，該制備工藝的降溫階段采用三段式階梯降溫，通過將各個階段的溫度與攪拌條件控制在上述范圍內，能夠獲得均勻度高、穩定性好的無色透明鹽酸利多卡因凝膠，上述制備工藝有效避免了傳統方法中由于快速冷卻導致的絮狀物形成、產品分層等問題，顯著提高了鹽酸利多卡因凝膠產品的質量穩定性，減少了產品的批間差異，大大提高了生產的可靠性和安全性，滿足了嚴格的醫療標準要求。

8、本技術的發明人通過試驗探究發現，若在滅菌后直接進行降溫，會導致藥液分層，無論是延長攪拌時間或提高攪拌轉速，均無法獲得均勻的鹽酸利多卡因凝膠，體系中的羥丙基甲基纖維素仍然絮凝或聚集成團狀物；若降溫過程中的轉速過快，則體系中會產生大量的氣泡，進而會延長消泡時間，增加染菌風險；若保溫階段過多，保溫時間過久，則會導致生產周期太長，依然增加染菌風險。

9、在一些實施方案中，所述第一階段的溫度可以為60-70℃、60-80℃、60-90℃、70-80℃、70-90℃或80-90℃。

10、在一個具體的實施方案中，所述第一階段的溫度還可以為60℃、70℃、80℃或90℃。

11、在一些實施方案中，所述第二階段的溫度可以為40-50℃或50-60℃。

12、在一個具體的實施方案中，所述第二階段的溫度還可以為40℃、50℃或60℃。

13、在一些實施方案中，所述第一階段的溫度可以為10-20℃、10-30℃、10-40℃、20-30℃、20-40℃或30-40℃。

14、在一個具體的實施方案中，所述第一階段的溫度還可以為10℃、20℃、30℃或40℃。

15、在一些實施方案中，所述第一階段和第二階段的攪拌轉速可以為10-20rpm、10-30rpm、10-40rpm、10-50rpm、10-60rpm、20-30rpm、20-40rpm、20-50rpm、20-60rpm、30-40rpm、30-50rpm、30-60rpm、40-50rpm、40-60rpm或50-60rpm。

16、在一個具體的實施方案中，所述第一階段和第二階段的攪拌轉速可以為10rpm、20rpm、30rpm、40rpm、50rpm或60rpm。

17、可選地，所述第一階段的溫度為90-70℃,所述第三階段的溫度為30-10℃。

18、可選地，所述第一階段的溫度為80℃，第二階段的溫度為50℃，第三階段的溫度為20℃。

19、可選地，所述第一階段和第二階段的攪拌轉速為20-40rpm。

20、可選地，所述第一階段至第二階段的降溫速率v1為5-12℃/min，所述第二階段至第三階段的降溫速率v2為3-8℃/min。

21、可選地，所述第一階段至第二階段的降溫速率v1為5-10℃/min，所述第二階段至第三階段的降溫速率v2為3-5℃/min。

22、本技術中，第一階段至第二階段的降溫速率v1和第二階段至第三階段的降溫速率v2會影響鹽酸利多卡因凝膠的均勻性。本技術通過實驗探究發現，進一步將第一階段至第二階段的降溫速率v1和第二階段至第三階段的降溫速率v2控制在上述范圍內，獲得的鹽酸利多卡因凝膠的均勻度更高。

23、在一些實施方案中，所述第一階段至第二階段的降溫速率v1可以為5-8℃/min、5-10℃/min、5-12℃/min、8-10℃/min、8-12℃/min或10-12℃/min。

24、在一個具體的實施方案中，所述第一階段至第二階段的降溫速率v1還可以為5℃/min、8℃/min、10℃/min或12℃/min。

25、在一些實施方案中，所述第二階段至第三階段的降溫速率v2可以為3-5℃/min或5-8℃/min。

26、在一個具體的實施方案中，所述第二階段至第三階段的降溫速率v2還可以為3℃/min、5℃/min或8℃/min。

27、可選地，所述配料的具體步驟為：首先向配制罐中加入約90％總體積的注射用水，夾套加熱至80-90℃，攪拌下將鹽酸利多卡因、羥苯甲酯和羥苯丙酯加入其中，溶解并持續攪拌至少15min；接著在保溫攪拌條件下將羥丙基甲基纖維素加入配制罐中，攪拌30-40min，然后降溫至室溫；最后將氫氧化鈉溶液加入配制罐中攪拌，調節ph至6.0-7.0，并補足注射用水，獲得混合料。

28、本技術中，氫氧化鈉溶液的濃度為2-10wt%。

29、可選地，所述滅菌的具體步驟為：將混合料過濾至滅菌罐中，夾套內通入蒸汽，攪拌升溫至121℃，保溫15-30min進行濕熱滅菌。

30、可選地，所述制備工藝還包括灌裝，具體步驟為：將鹽酸利多卡因凝膠在gmp條件下b+a環境中，用灌裝機進行無菌灌裝。

31、可選地，所述鹽酸利多卡因凝膠以質量計的配方為：鹽酸利多卡因2-2.2%、羥丙基甲基纖維素1-4%、羥苯甲酯0.03-0.1%、羥苯丙酯0.03-0.1%、氫氧化鈉溶液0.6-1%，余量為水。

32、綜上所述，本技術具有以下有益效果：

33、1.?本技術提供了一種鹽酸利多卡因凝膠的制備工藝，該制備工藝的降溫階段采用三段式階梯降溫工藝，一方面能夠改善鹽酸利多卡因凝膠的均勻性，減少分層及絮狀物的產生，另一方面能夠縮短生產時間，降低染菌風險，具有很好的工業化應用前景。

34、2.?本技術通過進一步將降溫各階段的溫度及攪拌轉速控制在以下范圍內：第一階段的溫度為90-70℃，第二階段的溫度為60-40℃，第三階段的溫度為30-10℃，第一階段和第二階段的攪拌轉速為20-40rpm，第一階段至第二階段的降溫速率v1為5-10℃/min，第二階段至第三階段的降溫速率v2為3-5℃/min，獲得的鹽酸利多卡因凝膠的均勻度更高，批間差異更小，用藥的安全性和可靠性更佳。