本發明屬于生物醫藥，具體涉及一種澤蘭黃酮在制備治療hbv-hcc的藥物中的應用。

背景技術：

1、肝細胞癌(hcc)是最常見和最致命的癌癥之一，其發病率在慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染率高的地區尤其明顯。hbv的持續存在會引發持續的肝臟炎癥，最終導致纖維化和肝硬化等疾病，這大大增加了患hcc的可能性。乙型肝炎病毒x蛋白(hbx)已被確定為促進腫瘤發生的關鍵因素，因為它與促進癌癥發展的各種細胞途徑相互作用。

2、hbv-hcc細胞的侵襲和轉移的機制包括一系列過程，包括局部浸潤、血管生成、淋巴轉移和向遠處器官的擴散。腫瘤微環境中的一個關鍵因素是缺氧，其特征是氧氣可用性低。缺氧誘導因子-1α(hif-1α)在這些不同的過程中起著關鍵的調節作用。hif-1α的激活觸發hcc中血管內皮生長因子a(vegfa)的上調，其在血管生成中起著至關重要的作用，從而促進向腫瘤細胞供應氧氣和營養。此外，hif-1α通過調節各種基因的表達來增強腫瘤細胞的侵襲性、遷移性和抗凋亡性。vegfa與其受體kdr(vegfr-2)之間的相互作用促進了新血管的形成，這不僅為腫瘤提供了養分的供應，還為腫瘤細胞通過血液或淋巴系統轉移提供了途徑。vegf在血管生成的協調中的作用尤其明顯，血管生成被認為是癌癥的定義特征之一。患者體內循環vegf水平升高通常表明預后較差，這突出了其在癌癥結果中的重要性。因此，控制血管生成在對抗癌癥的斗爭中至關重要。

3、hif-1α/vegfa信號通路在促進hcc的侵襲和轉移中起著關鍵作用。現有技術中已經公開了貝伐單抗，vegfa抑制劑等，上述制劑已證明在治療不同類型的癌癥方面具有一定的有效性。但hif-1α/vegfa通路的復雜性及其在各種癌癥中的不同作用凸顯了對更復雜和更有針對性的治療方法的迫切需求。

4、申請號201611062717.4的技術中公開了一種mi-r24-1在抑制腫瘤細胞轉移中的應用。該公開方案是基于mir24-1或mir24-1的模擬物可以通過抑制靶基因ogt的表達，進而實現抑制腫瘤細胞的轉移。該技術是通過利用非編碼小分子rna與ogt蛋白之間的關系實現抑制腫瘤細胞的轉移。

5、申請號201310079305.1中公開了一種具有抗肺癌和肝癌作用的中藥組合物。該組合物是由重樓提取物、姜黃多糖和白芍提取物以1：0.1～5:1～10的重量比組成。該公開技術具有顯著抑制la795等肺癌細胞株以及hep-b3肝癌細胞株的生長。其是通過提高脾指數、肝指數、抑制皮下移植腫瘤的肺轉移，引起腫瘤細胞凋亡的作用。

6、申請號201911308683.6中公開了一種抑制腫瘤細胞遷徙與侵襲藥物組合物，所述組合物的原料按質量比值計算包括：短小蛇根草乙醇/水提取物或總生物堿提取物80～90份，靈芝提取物1～5份，草烏提取物1～5份。該技術是通過制成總生物堿提取物，并將其與靈芝、草烏的提取物共同制成能夠對癌細胞起一直作用的藥物組合物。該藥物組合物對肝癌、肺癌及淋巴癌細胞具有明顯的細胞毒作用，可開發成治療肝癌的藥物。

7、申請號201510604548.1中公開了一種葉下珠復方和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的方法。該技術指出來只有葉下珠復方與拉米夫定聯合用藥可提高治療慢性乙型肝炎療效，減少ymdd變異,推遲和避免拉米夫定耐藥株產生,以及由此而引起的病毒在體內的持續復制。

8、申請號201610517509.2中公開了一種治療乙肝癌前病變的復方葉下珠組合物，所述有效成分由以下質量配比的原料藥制成：葉下珠10～50g，黃芪10～50g，半枝蓮10～40g，山慈菇5～20g，莪術5～30g。該中藥組合物可以有效抑制癌前變異細胞增生,有效延緩或阻斷乙型病毒性肝炎相關肝癌前病變。

9、現有技術中關于中醫藥復方葉下珠(cp)已被研究探明其屬于治療乙肝相關肝癌(hbv-hcc)的有效方法。

10、然而，現有的研究主要集中在該配方的整體治療機制上，對潛在的物質基礎探索不足。特別是缺乏對配方中單個活性成分的研究，這限制了對其藥理特性的全面理解。

11、因此，迫切需要進一步探索復方葉下珠中存在的活性化合物以及何種活性化合物具有相應的技術功效的技術問題。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種澤蘭黃酮在制備治療hbv-hcc的藥物中的應用。該技術方案通過一系列實驗驗證了來源于復方葉下珠水提物中的澤蘭黃酮具有顯著的抗hbv-hcc的作用。同時通過對體內和體外機制和信號通路影響的驗證，進一步證實了復方葉下珠水提物具有抗hbv-hcc的作用。

2、本發明通過以下技術方案實現：

3、澤蘭黃酮在制備治療hbv-hcc的藥物中的應用，所述澤蘭黃銅來源于復方葉下珠水提物。

4、澤蘭黃酮在制備抑制hbv-hcc細胞生長增殖和細胞轉移的藥物中的應用。

5、作為優選地，所述澤蘭黃酮通過抑制hif-1α/vegfa信號通路傳導，抑制hbv-hcc細胞增殖和細胞轉移；

6、或通過抑制hbx/hif-1α/vegfa信號軸，減弱hcc細胞轉移。

7、作為優選地，所述藥物在抑制hbv-hcc細胞生長增殖和中，具體表現為：縮小腫瘤體積、減少肺轉移灶數量、降低n-鈣黏蛋白和波形蛋白表達、增加e-鈣黏蛋白表達、降低了ki67的表達、降低hif-1α蛋白水平表達。

8、作為優選地，所述細胞為hepg2細胞和huh-7細胞。

9、澤蘭黃酮在制備體外抑制hbv-hcc細胞增殖的藥物中的應用，所述藥物通過在體外抑制hbx介導通路完成抑制hcc細胞增殖。

10、澤蘭黃酮在制備體外抑制hbv-hcc細胞侵襲的藥物中的應用，所述藥物在減少hbc-hcc侵襲細胞數量中的應用。

11、澤蘭黃酮在制備抑制hif-1α信號通路的藥物中的應用，所述藥物通過體內抑制hif-1α信號通路；

12、或藥物通過體外抑制hif-1α信號通路。

13、一種抗hbv-hcc的藥物，所述藥物是以澤蘭黃酮為主要活性成分的進行制備得到的藥物。

14、作為優選地，所述藥物還含有藥學上可以接受的輔料，制備得到藥學上對應的劑型。

15、與現有技術相比，本發明至少具有如下技術效果：

16、(一)本發明提供一種澤蘭黃酮在制備治療hbv-hcc的藥物中的應用。該技術內容旨在通過一系列實驗研究復方葉下珠抗hbv-hcc的多組分、多靶點和多途徑作用。

17、通過體內實驗證實了，復方葉下珠能有效抑制hbv-hcc細胞的增殖和轉移。結合體外細胞活力實驗進一步證明了澤蘭黃酮是復方葉下珠中抑制hbv-hcc細胞生長增殖和轉移的最具生物活性的成分。

18、(二)針對機制進行的研究表明，確認了一種新的機制：本發明通過抑制hif-1α及其對vegfa信號傳導的下游作用，可以阻礙腫瘤誘導的血管生成，限制腫瘤的生長，降低癌癥細胞的侵襲性，從而降低轉移的可能性。結合體內/體外實驗驗證澤蘭黃酮可以通過hbx/hif-1α/vegfa信號軸抑制hbv-hcc的侵襲轉移；通過hif-1α/vegfa信號通路抑制hbv-hcc細胞生長增殖和細胞轉移，進而為澤蘭黃酮抗腫瘤提供了科學依據。

19、(三)該技術內容不僅表明了復方葉下珠水提物具有抗hbv-hcc療效的物質基礎，而且通過成分篩選進一步獲得了澤蘭黃酮成分，同時實驗證實了澤蘭黃酮的活性成分。