本公開內容涉及抗體-藥物綴合物，具體涉及抗體-藥物綴合物的含有糖苷的肽接頭。

背景技術：

1、蛋白質-小分子治療性綴合物領域進展很大，提供多種在臨床上有益的藥物及在未來幾年中提供更多的承諾。蛋白質綴合物治療劑可提供數項優點，這是由于例如特異性，功能多樣性及相對低的脫靶活性，導致更少的副作用。對蛋白質的化學修飾可通過使它們更加有力，穩定，或多模態而擴充這些優點。

技術實現思路

1、本公開內容提供抗體-藥物綴合物結構，其包括可切割接頭，該可切割接頭連接抗體至藥物且具有第一可切割模塊和阻礙對第一可切割模塊的切割的第二可切割模塊。本公開內容還涵蓋此類綴合物的生產方法以及使用方法。

2、本公開內容的多個方面包括一種綴合物，其包括抗體，藥物，和可切割接頭，該可切割接頭連接抗體至藥物且具有第一可切割模塊和阻礙對第一可切割模塊的切割的第二可切割模塊。

3、在一些實施方案中，第一可切割模塊是酶可切割模塊且第二可切割模塊是化學可切割模塊。

4、在一些實施方案中，第一可切割模塊是化學可切割模塊且第二可切割模塊是酶可切割模塊。

5、在一些實施方案中，第一可切割模塊是第一酶可切割模塊且第二可切割模塊是第二酶可切割模塊。例如，第一酶可切割模塊可包括第一肽且第二酶可切割模塊可包括第二肽。在一些情況中，第一酶可切割模塊包括肽且第二酶可切割模塊包括糖苷。

6、在一些實施方案中，綴合物是式(i)的：

7、

8、其中

9、z是cr4或n；

10、r1選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

11、r2和r3每個獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰基氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，或r2和r3任選環狀連接以形成5或6元雜環基；

12、每個r4獨立選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰基氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

13、每個r5獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，和取代的炔基；

14、每個r6獨立選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

15、k是1至10的整數；

16、r7選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰基氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

17、l1是第一接頭；

18、l2是第二接頭；

19、w1是藥物；且

20、w2是抗體，

21、其中l1，r6或r7之一包含第二可切割模塊。

22、在一些實施方案中，k是2，且綴合物是式(ia)的：

23、

24、其中

25、r6’或r6”之一包含第二可切割模塊，且r6’和r6”之另一選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基。

26、在一些實施方案中，第二可切割模塊是包含糖苷的酶可切割模塊。

27、在一些實施方案中，綴合物是式(ib)的：

28、

29、在一些實施方案中，綴合物是式(ic)的：

30、

31、在一些實施方案中，k是2，且綴合物是式(id)的：

32、

33、其中

34、r6’和r6”獨立選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；且

35、r7包含第二可切割模塊。

36、在一些實施方案中，第二可切割模塊是包含糖苷的酶可切割模塊。

37、在一些實施方案中，綴合物是式(ie)的：

38、

39、在一些實施方案中，k是2，且綴合物是式(if)的：

40、

41、其中

42、r6’和r6”獨立選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；且

43、r8包含第二可切割模塊。

44、在一些實施方案中，綴合物是式(ig)的：

45、

46、在一些實施方案中，l1包含：

47、-(t1-v1)a-(t2-v2)b-(t3-v3)c-(t4-v4)d-，

48、其中

49、a，b，c和d每個獨立是0或1；

50、t1，t2，t3和t4每個獨立選自共價鍵，(c1-c12)烷基，取代的(c1-c12)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，(eda)w，(peg)n，(aa)p，-(cr13oh)m-，4-氨基-哌啶(4ap)，乙縮醛基團，肼，二硫化物，和酯，其中eda是乙二胺模塊，peg是聚乙二醇，而aa是氨基酸殘基，其中每個w是1至20的整數，每個n是1至30的整數，每個p是1至20的整數，且每個m是1至12的整數；

51、v1，v2，v3和v4每個獨立選自下組：共價鍵，-co-，-nr15-，-nr15(ch2)q-，-nr15(c6h4)-，-conr15-，-nr15co-，-c(o)o-，-oc(o)-，-o-，-s-，-s(o)-，-so2-，-so2nr15-，-nr15so2-和-p(o)oh-，其中每個q是1至6的整數；

52、每個r13獨立選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基；且

53、每個r15獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，羧基，羧基酯，酰基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基。

54、在一些實施方案中，l2包含：

55、-(t5-v5)e-(t6-v6)f-(t7-v7)g-(t8-v8)h-，

56、其中

57、e，f，g和h每個獨立是0或1；

58、t5，t6，t7和t8每個獨立選自共價鍵，(c1-c12)烷基，取代的(c1-c12)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，(eda)w，(peg)n，(aa)p，-(cr13oh)m-，4-氨基-哌啶(4ap)，乙縮醛基團，肼，二硫化物，和酯，其中eda是乙二胺模塊，peg是聚乙二醇，而aa是氨基酸殘基，其中每個w是1至20的整數，每個n是1至30的整數，每個p是1至20的整數，且每個m是1至12的整數；

59、v5，v6，v7和v8每個獨立選自下組：共價鍵，-co-，-nr15-，-nr15(ch2)q-，-nr15(c6h4)-，-conr15-，-nr15co-，-c(o)o-，-oc(o)-，-o-，-s-，-s(o)-，-so2-，-so2nr15-，-nr15so2-和-p(o)oh-，其中每個q是1至6的整數；

60、每個r13獨立選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基；且

61、每個r15獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，羧基，羧基酯，酰基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基。

62、在一些實施方案中，

63、t1選自(c1-c12)烷基和取代的(c1-c12)烷基；

64、t2，t3和t4每個獨立選自芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，(eda)w，(peg)n，(c1-c12)烷基，取代的(c1-c12)烷基，(aa)p，-(cr13oh)m-，4-氨基-哌啶-(4ap)，乙縮醛基團，肼，和酯；且

65、v1，v2，v3和v4每個獨立選自下組：共價鍵，-co-，-nr15-，-nr15(ch2)q-，-nr15(c6h4)-，-conr15-，-nr15co-，-c(o)o-，-oc(o)-，-o-，-s-，-s(o)-，-so2-，-so2nr15-，-nr15so2-，和-p(o)oh-；其中：

66、(peg)n是其中n是1至30的整數；

67、eda是具有如下結構的乙二胺模塊：其中y是1至6的整數且r是0或1；4-氨基-哌啶(4ap)是每個r12和r15獨立選自氫，烷基，取代的烷基，聚乙二醇模塊，芳基和取代的芳基，其中任兩個相鄰的r12基團可以環狀連接以形成哌嗪基環；且

68、r13選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基。

69、在一些實施方案中，

70、t1是(c1-c12)烷基且v1是-co-；

71、t2是4ap且v2是共價鍵；

72、t3是(peg)n且v3是-co-；且

73、d是0。

74、在一些實施方案中，

75、t1是(c1-c12)烷基且v1是-co-；

76、t2是4ap且v2是共價鍵；

77、t3是(peg)n且v3是-conh-；且

78、t4是芳基或取代的芳基且v4是-co-。

79、在一些實施方案中，

80、t5是共價鍵且v5是-co-；且

81、f，g和h是0。

82、在一些實施方案中，藥物選自奧瑞司他汀(auristatin)，美登木素(maytansine)，和倍癌霉素(duocarmycin)。

83、本公開內容的多個方面包括一種化合物，其包括用于連接抗體至藥物的可切割接頭，其中可切割接頭包含第一可切割模塊和阻礙對第一可切割模塊的切割的第二可切割模塊。

84、在一些實施方案中，第一可切割模塊是酶可切割模塊且第二可切割模塊是化學可切割模塊。

85、在一些實施方案中，第一可切割模塊是化學可切割模塊且第二可切割模塊是酶可切割模塊。

86、在一些實施方案中，第一可切割模塊是第一酶可切割模塊且第二可切割模塊是第二酶可切割模塊。例如，第一酶可切割模塊可以是第一肽且第二酶可切割模塊可以是第二肽。在一些情況中，第一酶可切割模塊包括肽且第二酶可切割模塊包括糖苷。

87、在一些實施方案中，化合物是式(ii)的：

88、

89、其中

90、z是cr4或n；

91、r2和r3每個獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰基氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，或r2和r3任選環狀連接以形成5或6元雜環基；

92、每個r4獨立選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰基氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，磺酰基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

93、每個r5獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

94、每個r6獨立選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

95、k是1至10的整數；

96、r7選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，羧基酯，酰基，酰基氧基，酰基氨基，氨基酰基，烷基酰胺，取代的烷基酰胺，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；

97、l1是第一接頭；

98、l2是第二接頭；且

99、w1是藥物，

100、其中l1，r6或r7之一包含第二可切割模塊。

101、在一些實施方案中，k是2，且化合物是式(iia)的：

102、

103、其中

104、r6’或r6”之一包含第二可切割模塊，且r6’和r6”之另一選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基。

105、在一些實施方案中，第二可切割模塊是包含糖苷的酶可切割模塊。

106、在一些實施方案中，化合物是式(iib)的：

107、

108、在一些實施方案中，化合物是式(iic)的：

109、

110、在一些實施方案中，k是2，且化合物是式(iid)的：

111、

112、其中

113、r6’和r6”獨立選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；且

114、r7包含第二可切割模塊。

115、在一些實施方案中，第二可切割模塊是包含糖苷的酶可切割模塊。

116、在一些實施方案中，化合物是式(iie)的：

117、

118、在一些實施方案中，k是2，且化合物是式(iif)的：

119、

120、其中

121、r6’和r6”獨立選自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基；且

122、r8包含第二可切割模塊。

123、在一些實施方案中，化合物是式(iig)的：

124、

125、在一些實施方案中，l1包含：

126、-(t1-v1)a-(t2-v2)b-(t3-v3)c-(t4-v4)d-，

127、其中

128、a，b，c和d每個獨立是0或1；

129、t1，t2，t3和t4每個獨立選自共價鍵，(c1-c12)烷基，取代的(c1-c12)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，(eda)w，(peg)n，(aa)p，-(cr13oh)m-，4-氨基-哌啶(4ap)，乙縮醛基團，肼，二硫化物，和酯，其中eda是乙二胺模塊，peg是聚乙二醇，而aa是氨基酸殘基，其中每個w是1至20的整數，每個n是1至30的整數，每個p是1至20的整數，且每個m是1至12的整數；

130、v1，v2，v3和v4每個獨立選自下組：共價鍵，-co-，-nr15-，-nr15(ch2)q-，-nr15(c6h4)-，-conr15-，-nr15co-，-c(o)o-，-oc(o)-，-o-，-s-，-s(o)-，-so2-，-so2nr15-，-nr15so2-和-p(o)oh-，其中每個q是1至6的整數；

131、每個r13獨立選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基；且

132、每個r15獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，羧基，羧基酯，酰基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基。

133、在一些實施方案中，l2包含：

134、-(t5-v5)e-(t6-v6)f-(t7-v7)g-(t8-v8)h-，

135、其中

136、e，f，g和h每個獨立是0或1；

137、t5，t6，t7和t8每個獨立選自共價鍵，(c1-c12)烷基，取代的(c1-c12)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，(eda)w，(peg)n，(aa)p，-(cr13oh)m-，4-氨基-哌啶(4ap)，乙縮醛基團，肼，二硫化物，和酯，其中eda是乙二胺模塊，peg是聚乙二醇，而aa是氨基酸殘基，其中每個w是1至20的整數，每個n是1至30的整數，每個p是1至20的整數，且每個m是1至12的整數；

138、v5，v6，v7和v8每個獨立選自下組：共價鍵，-co-，-nr15-，-nr15(ch2)q-，-nr15(c6h4)-，-conr15-，-nr15co-，-c(o)o-，-oc(o)-，-o-，-s-，-s(o)-，-so2-，-so2nr15-，-nr15so2-和-p(o)oh-，其中每個q是1至6的整數；

139、每個r13獨立選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基；且

140、每個r15獨立選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，羧基，羧基酯，酰基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基。

141、在一些實施方案中，

142、t1選自(c1-c12)烷基和取代的(c1-c12)烷基；

143、t2，t3，和t4每個獨立選自芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環烷基，取代的環烷基，雜環基，和取代的雜環基，(eda)w，(peg)n，(c1-c12)烷基，取代的(c1-c12)烷基，(aa)p，-(cr13oh)m-，4-氨基-哌啶(4ap)，乙縮醛基團，肼，和酯；且

144、v1，v2，v3和v4每個獨立選自下組：共價鍵，-co-，-nr15-，-nr15(ch2)q-，-nr15(c6h4)-，-conr15-，-nr15co-，-c(o)o-，-oc(o)-，-o-，-s-，-s(o)-，-so2-，-so2nr15-，-nr15so2-，和-p(o)oh-；

145、其中：

146、(peg)n是其中n是1至30的整數；

147、eda是具有如下結構的乙二胺模塊：其中y是1至6的整數且r是0或1；4-氨基-哌啶(4ap)是每個r12和r15獨立選自氫，烷基，取代的烷基，聚乙二醇模塊，芳基和取代的芳基，其中任兩個相鄰的r12基團可以環狀連接以形成哌嗪基環；且

148、r13選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基。

149、在一些實施方案中，

150、t1是(c1-c12)烷基且v1是-co-；

151、t2是4ap且v2是共價鍵；

152、t3是(peg)n且v3是-co-；且

153、d是0。

154、在一些實施方案中，

155、t1是(c1-c12)烷基且v1是-co-；

156、t2是4ap且v2是共價鍵；

157、t3是(peg)n且v3是-conh-；且

158、t4是芳基或取代的芳基且v4是-co-。

159、在一些實施方案中，

160、t5是共價鍵且v5是-co-；且

161、f，g和h是0。

162、在一些實施方案中，藥物選自奧瑞司他汀，美登木素，和倍癌霉素。

163、本公開內容的多個方面包括一種藥學組合物，其包括本公開內容的綴合物和藥學可接受賦形劑。

164、本公開內容的多個方面包括一種方法，其包括對受試者施用有效量的本公開內容的綴合物。

165、本公開內容的多個方面包括一種治療受試者中的癌癥的方法，其中該方法包括對受試者施用治療有效量的包含本公開內容的綴合物的藥學組合物，其中該施用有效治療受試者中的癌癥。