本發明屬于藥物制劑，具體涉及鹽酸洛美沙星滴耳液組合物及其產品、制備方法和應用。

背景技術：

1、中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎是耳鼻喉科常見多發疾病，多見于真菌、細菌感染，會使耳道不適、脹痛或奇癢，有悶脹感，嚴重者會疼痛甚至流膿。鹽酸洛美沙星為喹諾酮類第3代廣譜抗菌藥，其對腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬等具有高度的抗菌活性；鹽酸洛美沙星對不動桿菌、銅綠假單胞菌等假單胞菌屬、葡萄球菌屬和肺炎球菌、溶血性鏈球菌等亦有一定的抗菌作用；流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等對鹽酸洛美沙星亦呈現高度敏感。

2、鹽酸洛美沙星半衰期長，作用持久，具有良好的滲透性，目前上市的劑型有滴眼液、膠囊、乳膏劑和滴耳液。

3、為增加鹽酸洛美沙星的溶解度和滲透作用，鹽酸洛美沙星滴耳液中通常會加入乙醇，幫助藥物作用于炎癥部位。溫秋菊在《中國現代藥物應用》期刊中發表了文章：鹽酸洛美沙星滴耳液的制備工藝研究（2015,9(6):274-275)；該鹽酸洛美沙星滴耳液的處方為：鹽酸洛美沙星15.0g、甘油1260g、乙醇1230g、依地酸二鈉5g和純化水定量至5000ml，制成1000支(5ml/支)滴耳液，該技術方案也是通過乙醇增加藥物溶解度及滲透作用，通過甘油緩和乙醇對黏膜的刺激性，并可延長藥物在局部的滯留時間。但是乙醇有一定的刺激性，除此之外，現有上市的鹽酸洛美沙星滴耳液對光、熱的穩定性差，需采用避光保存，不僅導致儲存和運輸成本增加，而且容易導致鹽酸洛美沙星滴耳液的質量出現問題。

4、公開號為cn109260152a的中國發明專利公開了一種鹽酸洛美沙星滴耳液，每1000ml滴耳液中含有：鹽酸洛美沙星2.5-3.5g、甘油40-80g、氫化蓖麻油12-18g、聚乙二醇15-25g和乙二胺四乙酸二鈉0.6-1.4g。該技術方案提供的鹽酸洛美沙星滴耳液，以氫化蓖麻油和聚乙二醇作為助溶劑，以甘油作為促滲劑，以乙二胺四乙酸二鈉作為緩沖劑，可使鹽酸洛美沙星滴耳液自聚集形成膠束溶液，既減少了滴耳液的刺激性，減少患者不適感，又延長了在耳部的滯留時間，提高了生物利用率，取得較好的治療效果。

5、為了進一步提高鹽酸洛美沙星滴耳液的貯藏穩定性，公開號為cn118978426a的中國發明專利公開了一種甘油的酸化處理方法，對甘油進行酸化活性炭的加工處理，得到的酸化甘油用于鹽酸洛美沙星滴耳液的制備中，能夠提高藥物的穩定性。但是，上述專利技術得到的滴耳液穩定性仍然有待進一步提升。

6、鑒于此，需要提供一種輔料成分安全，相互結合作用穩定，未使用乙醇且未對輔料進行額外改性，能夠顯著提高鹽酸洛美沙星的滲透率和貯藏穩定性的滴耳液。

技術實現思路

1、本發明針對現有技術存在的問題，提供了一種鹽酸洛美沙星滴耳液組合物及其產品、制備方法和應用。本發明的組合物中，通過合理使用輔料成分，提高了鹽酸洛美沙星的透皮吸收，能夠在短時間內快速發揮鹽酸洛美沙星的藥效；本發明的鹽酸洛美沙星滴耳液在強光條件下仍具有高穩定性，用藥安全性高。

2、為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

3、首先，本發明提供了一種鹽酸洛美沙星滴耳液組合物，按照重量份計，由以下原料制成：3.0-6.7份鹽酸洛美沙星、30-50份聚乙二醇200-300、20-40份丙二醇、3-6份羥丙基纖維素(hpc)、1-3份聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、0.5-2份乙酸鈉和0.5-2份乙二胺四乙酸二鈉。

4、優選地，所述鹽酸洛美沙星滴耳液組合物，按照重量份計，由以下原料制成：3.8份鹽酸洛美沙星、30-50份聚乙二醇200-300、20-40份丙二醇、3-6份羥丙基纖維素、1-3份聚乙烯吡咯烷酮、0.5-2份乙酸鈉和0.5-2份乙二胺四乙酸二鈉。

5、優選地，所述鹽酸洛美沙星滴耳液組合物，按照重量份計，由以下原料制成：3.3-6.0份鹽酸洛美沙星、35-45份聚乙二醇200-300、25-35份丙二醇、4-5份羥丙基纖維素、1.5-2.5份聚乙烯吡咯烷酮、1-1.5份乙酸鈉和0.6-1.4份乙二胺四乙酸二鈉。

6、進一步優選地，所述鹽酸洛美沙星滴耳液組合物，按照重量份計，由以下原料制成：3.8份鹽酸洛美沙星、35-45份聚乙二醇200-300、25-35份丙二醇、4-5份羥丙基纖維素、1.5-2.5份聚乙烯吡咯烷酮、1-1.5份乙酸鈉和0.6-1.4份乙二胺四乙酸二鈉。

7、更進一步優選地，所述鹽酸洛美沙星滴耳液組合物，按照重量份計，由以下原料制成：3.8份鹽酸洛美沙星、40份聚乙二醇200-300、30份丙二醇、4.5份羥丙基纖維素、2份聚乙烯吡咯烷酮、1.3份乙酸鈉和1份乙二胺四乙酸二鈉。

8、優選地，所述聚乙二醇200-300為分子量200-300的聚乙二醇。

9、再者，本發明提供一種鹽酸洛美沙星滴耳液，組分包括鹽酸洛美沙星滴耳液組合物和水。

10、優選地，所述鹽酸洛美沙星滴耳液中，活性成分鹽酸洛美沙星的濃度為3.0-6.7g/l，液體制劑的溶液為水。

11、進一步優選地，所述鹽酸洛美沙星滴耳液中，活性成分鹽酸洛美沙星的濃度為3.3-6.0g/l。

12、更進一步優選地，所述鹽酸洛美沙星滴耳液中，活性成分鹽酸洛美沙星的濃度為3.8g/l。

13、然后，本發明提供上述鹽酸洛美沙星滴耳液的制備方法，包括步驟：

14、（1）水預熱至40-50℃，加入鹽酸洛美沙星，攪拌溶解；40-50℃保溫條件下依次加入聚乙二醇200-300、乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉和1/4-1/2配方量的丙二醇，超聲，得溶液a；

15、（2）溶液a與羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和剩余配方量的丙二醇混合，攪拌，超聲，得溶液b；

16、（3）溶液b加水定容，得到鹽酸洛美沙星滴耳液。

17、優選地，步驟（1）中，所述的水預熱的溫度為45℃。

18、優選地，步驟（1）中，所述丙二醇的用量為丙二醇配方量的1/3。

19、優選地，步驟（1）中，對水的加入量無特別限定，能夠將加入的組分溶解即可，一般該步驟的加水量為總加水體積的30%-90%。

20、優選地，步驟（2）中，所述混合的溫度為40-50℃；進一步優選為45℃。

21、優選地，步驟（1）和步驟（2）中，所述超聲的時間均為5-15min，超聲的頻率為140-160hz。

22、進一步優選地，步驟（1）中，所述超聲的時間均為10-15min，超聲的頻率為160hz。

23、進一步優選地，步驟（2）中，所述超聲的時間均為5-10min，超聲的頻率為140hz。

24、優選地，步驟（3）中，所述鹽酸洛美沙星滴耳液組合物制備為液體制劑時，活性成分鹽酸洛美沙星的濃度為3.0-6.7g/l。

25、最后，本發明提供上述鹽酸洛美沙星滴耳液組合物在制備具有治療中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎，和/或恢復聽覺藥物中的應用。

26、相對于現有技術，本發明具有以下有益效果：

27、1、發明人經過研究，意外發現，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸鈉同時使用，能夠顯著提高藥物制劑的穩定性，三者協同增效，使鹽酸洛美沙星滴耳液組合物具有優異的光熱穩定性。

28、2、本發明的組合物中，未使用乙醇作為溶劑，用藥安全性高、能夠提高病人的順應性；且丙二醇作為促滲劑在提高組合物穩定性的同時，還能夠與乙二胺四乙酸二鈉、小分子的聚乙二醇相互作用，提高鹽酸洛美沙星的透皮吸收速度，進而提高藥效的發揮，縮短治療時間。