專利名稱：一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法
技術領域：
本發明涉及納米生物材料技術領域，是一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法，以及二氧化硅介孔球在抗癌藥物的裝載及釋放方面的應用。
現有技術介孔材料由于具有均一的孔道、大的孔容和比表面積以及帶有硅醇鍵、易于化學改性的孔道表面等特性，使其有望成為儲藏藥物分子、控制藥物分子釋放的藥物載體材料。 由于無定型的二氧化硅材料具有無毒性、生物相容性、熱化學穩定性以及不易受免疫系統影響等特點，因此近年來，氧化硅介孔材料作為藥物傳輸載體的研究得到了快速的發展。然而，大量的生物醫學實驗表明，靜脈注射給藥的藥物載體材料，尤其是用于抗腫瘤藥物載體材料的顆粒大小必須嚴格控制在300納米以下，否則，大量的藥物載體材料顆粒會阻塞在肺、肝、脾臟等器官部位而不能隨體液通過尿路排出，這就給介孔材料藥物載體的研究帶來了巨大的挑戰。一方面，符合顆粒大小要求的介孔材料的孔徑普遍很小，約2 3 nm。現有的300 納米以下的大小均一的氧化硅介孔球材料一般采用的是MCM-41的合成方法，其以陽離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨作為模板劑，在室溫下合成，不經過高溫水熱處理。獲得的介孔球的 特點是粒徑小(100 200 nm)而均勻。近階段大多數針對介孔材料藥物載體的研究是圍繞這種MCM-41氧化硅介孔球展開的。但是，由于該介孔球只有在室溫下合成才能保證其小而均勻的顆粒形貌，室溫合成導致合成后的介孔孔徑非常小，只有2nm，因此，這種介孔球的孔道只能負載小分子藥物，負載量也十分有限。2005年，朱鈺方等人公開了一種具有貫通孔道的立方相空心介孔球材料，其空腔結構使藥物儲藏量大大提高，達到1100 mg/ go但是，這種材料的粒徑在300 400 nm,團聚現象嚴重，而且孔徑只有2. 5 nm,無法儲藏大分子藥物。2008年，李永生等人公開了一種粒徑為100 nm空心介孔球，該介孔球不僅有很高的布洛芬儲藏量，而且介孔層厚度以及粒徑可以微調，但是，它的介孔孔徑也很小，只有2. 2nm,因此，同樣不能解決大分子藥物儲藏的問題。另一方面，大孔徑介孔材料的粒徑一般都在微米級以上。這主要是因為介孔材料的合成大都是基于表面活性劑形成的膠束與硅源之間的協同作用自組裝機理合成的。按照這種合成機理，可以通過反應條件的變化來合成千變萬化的介孔結構，也就意味著，介孔材料的顆粒形貌、大小對合成條件，如反應溫度、反應物類型及濃度等非常敏感，以至于難以控制。因此，可以調控的大孔徑介孔材料的粒徑一般都很大，基本上都在微米級以上。再者，目前介孔材料擴孔的手段主要是水熱法，即，利用水熱處理的高溫條件使膠束膨脹，或者在水熱的同時引入非極性有機助劑，有機助劑分子可以溶解進入膠束的疏水區，擴大表面活性劑膠束的尺寸和體積，從而得到較大孔徑的介孔材料。但是，對小粒徑的介孔材料進行擴孔很難保證其原本小而均勻的形貌。因此，小粒徑與大孔徑的矛盾已成為介孔材料在生物醫學領域應用的難題。目前，對孔徑可調粒徑可控的氧化硅介孔球的研究還鮮有報道。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法；可制備具有較窄的孔徑和粒徑分布的二氧化硅介孔球，并具有較好的生物相容 性，較好的藥物裝載及釋放性能，
為實現上述目的，本發明采取的技術方案為
一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法，采用溶膠凝膠法，利用長鏈硅烷與正硅酸乙酯共沉淀制備孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球，其特征是，其步驟包括
(1)按比例混合水、氨水及乙醇
先依次將水、氨水及乙醇按照摩爾比1:0. 15 0. 20:0. 7 3. 9混合均勻；
(2)按比例混合長鏈有機硅烷與正硅酸乙酯
將長鏈有機硅烷(C18TMS)與正硅酸乙酯(TEOS)按摩爾比為1:4. 5 5. 0進行混合；
(3)將步驟(2)的混合物滴入步驟(1)的混合物并攪拌
將步驟(2)長鏈有機硅烷與正硅酸乙酯的混合物逐滴加入在步驟(1)的混合液中，用量應保證水與硅的摩爾比在1:0. 00125 0. 0056之間；在室溫條件下攪拌4小時；
(4)離心分離、乙醇洗滌
將步驟(3)所得的產物進行離心分離，將所得的白色產物用乙醇洗滌3次；
(5)干燥
將步驟(4)用乙醇洗滌后的白色產物在80 100°C下干燥8 12小時；
(6)煅燒后得產物
將步驟(5)干燥后的白色產物在550°C的高溫下煅燒6小時，獲得所述孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球；可將產物干燥保存。在步驟(1)中，調節水與無水乙醇的比例可調節二氧化硅介孔球在2. Onm 4. 6nm 范圍的孔徑。在步驟(2)中，改變硅源的用量可調節二氧化硅介孔球在80 300nm范圍內的粒徑。本發明的原理是
選擇一種長鏈有機硅烷作為成孔模板劑，由于長鏈硅烷分子本身即含有可形成膠束的碳鏈，又含有可與硅烷縮合的硅甲氧基，也就是說，碳鏈與硅之間是以共價鍵結合的，這樣， 膠束與氧化硅骨架的結合就更加牢固，在水熱處理的高溫高壓條件下，膠束膨脹使孔徑增大，而介孔結構和介孔球的顆粒形貌則在有機硅烷模板劑的保護下保持穩定，從而實現使孔徑、粒徑分別可調。本發明一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法的積極效果為
(1)調節水與無水乙醇的比例可調節二氧化硅介孔球在2.Onm 4. 6nm范圍的孔徑；
(2)改變硅源的用量可調節二氧化硅介孔球在80 300nm范圍內的粒徑；
(3)對阿霉素的儲藏與模擬體液釋放的實驗表明，本發明的二氧化硅介孔球對阿霉素的裝載量達到160μ g/ml，可實現阿霉素長時間、持續地緩慢釋放；
(4)細胞實驗表明，本發明的二氧化硅介孔球對小鼠成纖維細胞L929的存活率無明顯影響；(5)本發明制備的二氧化硅介孔球具有較窄的孔徑和粒徑的分布，具有較好的生物相容性，較好的藥物裝載及釋放性能，在生物醫學領域有較廣泛的應用前景。


圖1為本發明一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法的流程框圖； 圖2為按實施例1制備的二氧化硅介孔球的透射電鏡照片；
圖3為按實施例2制備的二氧化硅介孔球的透射電鏡照片； 圖4為按實施例3制備的二氧化硅介孔球的透射電鏡照片； 圖5為按實施例4制備的二氧化硅介孔球的透射電鏡照片； 圖6為按實施例5制備的二氧化硅介孔球的透射電鏡照片；
圖7為實施例3制備的二氧化硅介孔球裝載阿霉素前后的氮氣吸附-脫附結果比較
圖8為實施例3制備的二氧化硅介孔球裝載阿霉素在不同酸度條件下持續釋放的曲線
圖9為實施例3制備的二氧化硅介孔球對小鼠成纖維細胞L929存活率的影響結果圖。
具體實施例方式以下結合

本發明一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法的具體實施方式
，介紹5個實施例。但是應該指出，本發明的實施不限于以下的實施方式。實施例1
參見附圖1。一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法，其步驟包括
(1)先依次將去離子水、氨水及無水乙醇按照摩爾比1:0.15:0. 7混合均勻；
(2)將長鏈有機硅烷(C18TMS)與正硅酸乙酯(TEOS)按摩爾比為1:4.5進行混合；
(3)將步驟(2)正硅酸乙酯與長鏈有機硅烷的混合物按照水與硅的摩爾比1:0. 0041 逐滴加入步驟(1)的混合液中，在室溫條件下攪拌4小時；
(4)將步驟(3)所得的產物進行離心分離，將所得的白色產物用乙醇洗滌3次；
(5)將步驟(4)用乙醇洗滌后的白色產物在80°C下干燥12小時；
(6)最后，將白色產物在550°C的高溫條件下煅燒6小時，獲得所述的孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球，可將產物干燥保存。實施例1制備的二氧化硅介孔球的透射電鏡照片參見圖2。實施例2
實施步驟基本同實施例1，所不同的是
(1)降低乙醇的用量，使去離子水與無水乙醇的摩爾比為1:3.9 ；
(2)將長鏈有機硅烷與正硅酸乙酯按摩爾比為1:5.0進行混合；
(5 )將步驟(4)用乙醇洗滌后的白色產物在1000C下干燥8小時。實施例2制備的二氧化硅介孔球的透射電鏡照片參見圖3。實施例1和2制備的二氧化硅介孔球的比表面積、孔容以及孔徑比較結果見表1。表1. 二氧化硅介孔球的比表面積、孔容以及孔徑比較結果
權利要求
1.一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法，采用溶膠凝膠法，利用長鏈硅烷與正硅酸乙酯共沉淀制備孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球，其特征在于，其步驟包括(1)按比例混合水、氨水及乙醇先依次將水、氨水及乙醇按照摩爾比1:0. 15 0. 20:0. 7 3. 9混合均勻；(2)按比例混合長鏈有機硅烷與正硅酸乙酯將長鏈有機硅烷(C18TMS)與正硅酸乙酯(TEOS)按摩爾比為1:4. 5 5. 0進行混合；(3)將步驟(2)的混合物滴入步驟(1)的混合物并攪拌將步驟(2)長鏈有機硅烷與正硅酸乙酯的混合物逐滴加入在步驟(1)的混合液中，用量應保證水與硅的摩爾比在1:0. 00125 0. 0056之間；在室溫條件下攪拌4小時；(4)離心分離、乙醇洗滌將步驟(3)所得的產物進行離心分離，將所得的白色產物用乙醇洗滌3次；(5)干燥將步驟(4)用乙醇洗滌后的白色產物在80 100°C下干燥8 12小時；(6)煅燒后得產物將步驟(5)干燥后的白色產物在550°C的高溫下煅燒6小時，獲得所述孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球；可將產物干燥保存。
2.根據權利要求1所述的一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，調節水與無水乙醇的比例可調節二氧化硅介孔球在2. Onm 4. 6nm范圍的孔徑。
3.根據權利要求1所述的一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，改變硅源的用量可調節二氧化硅介孔球在80 300nm范圍內的粒徑。
全文摘要
本發明涉及納米生物材料技術領域，是一種孔徑粒徑可調的二氧化硅介孔球的制備方法，采用溶膠凝膠法，其制備步驟包括①按比例混合去離水、氨水及無水乙醇；②按比例混合長鏈有機硅烷與正硅酸乙酯；③將步驟②的混合物滴入步驟①的混合物并攪拌；④離心分離、乙醇洗滌；⑤干燥；⑥煅燒后得產物；本發明的積極效果是在步驟①中調節水與無水乙醇的比例可調節二氧化硅介孔球在2.0nm～4.6nm范圍的孔徑；在步驟②中改變硅源的用量可調節二氧化硅介孔球在80～300nm范圍內的粒徑；本發明制備的二氧化硅介孔球具有較窄的孔徑和粒徑的分布，具有較好的生物相容性、藥物裝載及釋放性，在生物醫學領域有較廣泛的應用前景。
文檔編號C01B33/18GK102432028SQ20111029690
公開日2012年5月2日 申請日期2011年10月8日 優先權日2011年10月8日
發明者張洪題, 施劍林, 趙文茹 申請人:華東理工大學