本發(fā)明涉及包含硅酸的組合物，這些組合物可以例如用作提供硅(si)對真核生物(包括人類、動物、硅藻類和植物)的有益作用的藥物、營養(yǎng)食品、化妝品、獸用藥或農(nóng)用化學品產(chǎn)品。具體地，本發(fā)明解決了穩(wěn)定硅酸以防止其溶液聚合的技術(shù)問題。

背景技術(shù)：

1、硅(si)是重要的微量營養(yǎng)素，其在人類、動物和植物中展現(xiàn)出許多有益作用。

2、已知硅的主要生物可利用的化學形式是原硅酸(也稱為單硅酸)(osa)。然而，后者易于聚合成其低聚物，各種類型的聚合物，并且最后聚合成硅酸凝膠(sg)，參見圖1。

3、硅的主要化學形式是原硅酸(h4sio4；osa)[1,2]。飽和溶液含有0.1％w/w硅酸[2]。

4、

5、在更濃的溶液中，osa經(jīng)歷聚合過程，該聚合過程伴隨著水(h2o)的消去以及不同的低聚物和聚合物的形成，如：

6、(i)低聚物，例如ho-[si(oh)2o]n-h類型的，其中n≤12并且摩爾質(zhì)量m<700[g/mol](水溶性的)：

7、(a)直鏈低聚物，例如，二聚硅酸(s2)、三聚硅酸(s3)；

8、(b)支鏈低聚物，例如，支鏈四聚硅酸(bs4)；

9、(c)環(huán)狀低聚物，例如，環(huán)狀三聚體(cs3)、環(huán)狀四聚體(cs4)；

10、(d)籠型倍半硅氧烷像化合物ss；

11、(ii)通式[siox(oh)4-2x]n的聚合物，x＝1-2，如下：

12、(e)粒度0.3-0.6nm的亞納米硅酸(snsa)，n＝12-20且m＝700-1,400[g/mol]；其是易溶于水的；

13、(f)粒度0.6-3nm的亞納米縮合硅酸(sncsa)，n＝20-300且m＝1,400-2,000[g/mol]；其是易溶于水的；

14、(g)粒度3-5nm的較大sncsa硅酸，n＝300-2,000且m＝20,000-140,000[g/mol]；其仍然是易溶于水的或適度溶于水的；

15、(h)粒度5-50nm的聚合二氧化硅納米顆粒(psnp)，n＝2,000-10,000且m＝140,000-600,000[g/mol]；最終以此結(jié)束，

16、(iii)粒度>50nm的高度聚合硅酸[(sio2)n·yh2o；硅膠；sg]，n>10,000且m＝>600,000[g/mol]。

17、除了osa本身之外，其水溶性低聚物和低級聚合物(可以釋放一定量的游離osa)代表有價值的含硅化學形式，其提供硅在人類和動物中以及還有在植物生產(chǎn)和保護中的所述有益的營養(yǎng)和藥理學作用。

18、相比之下，水不溶性、高級硅酸聚合物和硅膠釋放非常少量的原硅酸并且因此對于硅補充或治療用途而言是不太有利的化學形式。

19、因此，許多努力已經(jīng)致力于開發(fā)穩(wěn)定的硅酸溶液，這些溶液將不會形成凝膠(水不溶性聚合物)。

20、為了防止、最小化或減緩osa的聚合(伴隨著膠凝，其低聚物以及低級聚合物到硅生物利用度差的水不溶性高級聚合物)，已經(jīng)開發(fā)并描述了幾種配制osa溶液的方法。

21、wo?2011/071379披露了微膠體硅酸、硼酸(h3bo3)和吸水添加劑的酸性水溶液，其ph值等于或小于1，其中至少90％的微膠體硅酸顆粒具有在3.5-8nm范圍內(nèi)的粒度。吸水添加劑或濕潤劑選自由以下各項組成的組：聚山梨醇酯、植物膠、取代的纖維素、聚乙二醇(peg)、聚右旋糖、丙二醇、藻酸丙二醇酯、聚氧乙烯二醇酯、果膠、酰胺化果膠、蔗糖脂肪酸酯、乙酰化或羥丙基淀粉、淀粉磷酸酯、尿素、山梨糖醇、麥芽糖醇、維生素、以及兩種或更多種此類濕潤劑的混合物。wo?2011/071379集中于通過硼酸(h3bo3)的影響穩(wěn)定尺寸3.5-8nm的硅酸納米顆粒。此文獻沒有提及甘氨酸或其鹽作為硅酸穩(wěn)定劑。

22、wo?2012/035364披露了在尤其是水性甘油、1,2-丙二醇、d-泛醇或葡糖胺基質(zhì)中用肉堿鹽(如肉堿磷酸氫鹽)穩(wěn)定的原硅酸(osa)的液體組合物。根據(jù)wo?2011/071379的組合物的嚴重缺點是使用原硅酸四乙酯(teos)作為硅前體。teos的使用與某些安全方面相關(guān)，并且最終產(chǎn)物不可避免地每一摩爾釋放的osa含有四摩爾乙醇。醇含量使得這種方法不太有利。

23、ep?3141244?a1披露了穩(wěn)定的原硅酸(osa)的新組合物，該穩(wěn)定的原硅酸基于通過將其結(jié)合到油包水(w-o)乳液中的穩(wěn)定化。這種乳液在其水相中含有選自由以下各項組成的組的穩(wěn)定劑：聚山梨醇酯、植物膠、纖維素、聚甘油酯、聚乙二醇(peg)、右旋糖、丙二醇、以及糖。根據(jù)ep?3141244?a1的組合物的嚴重缺點是它需要使用脂肪相和不可避免的乳化劑。在現(xiàn)代營養(yǎng)食品產(chǎn)品配制品的趨勢中，使用乳化劑和具有重大健康問題的其他食品添加劑是不利的。

24、wo?03/077657披露了一種含有原硅酸(h4sio4)及其低聚物的液體穩(wěn)定的硅酸溶液，其由四氯化硅(sicl4)在75％氯化膽堿(chcl)水溶液中以如下摩爾比n/n在氯化氫(hcl)存在下通過用水水解制備：

25、n(sicl4):n(chcl)＝1:3-5

26、此溶液的ph值顯然非常低，低于0.5。將如此獲得的原硅酸(h4sio4)與chcl的絡合物溶液進一步用以下物質(zhì)中和：

27、(i)碳酸鈣(caco3)或甜菜堿[(ch3)3n+ch2coo-]；以及，

28、(ii)最終選自包括以下物質(zhì)的組的一種另外的“滲透劑”：甘氨酸(gly)、牛磺酸、肉堿、肌醇、乙醇胺、及其磷酸鹽；單糖，如葡萄糖、木糖和山梨糖醇；參見第7和8頁的專利權(quán)利要求書。

29、該文獻表明sicl4可以在75％?chcl水溶液中用水水解，得到溶液，將其進一步用caco3或甜菜堿中和。根據(jù)wo?03/077657的組合物的嚴重缺點是它需要使用劇毒且腐蝕性的四氯化硅(sicl4)作為硅前體，這不可避免地釋放出大量的鹽酸(hcl)，這些鹽酸必須用某種合適的堿(例如，用caco3)中和至一定程度，如上所示。

30、wo?95/21124披露了一種穩(wěn)定的原硅酸(h4sio4)的液體配制品，其濃度相當于1％-8％硅(si)含量，通過以下方式來制備：在水、氯化膽堿(chcl)和鹽酸(hcl)的混合物中水解作為起始硅化合物的四氯化硅(sicl4)，隨后用氫氧化鈉(naoh)部分中和如此獲得的h4sio4和hcl的溶液，隨后添加甘油。所述溶液的ph值為1-4；參見第3頁的專利權(quán)利要求書。由于最終產(chǎn)物是1-3或“低于4”的酸性ph值，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，這種液體穩(wěn)定的硅酸溶液含有：

31、(i)原硅酸(h4sio4)；

32、(ii)氯化膽堿(chcl)；

33、(iii)氯化鈉(nacl)；由過量的hcl和用作中和劑的氫氧化鈉(naoh)形成；

34、(iv)甘油；作為“多元醇稀釋劑”；以及

35、(v)補足至100％w/w的來自起始chcl-水溶液的純化水。

36、與wo?03/077657類似，根據(jù)wo?95/21124的組合物的嚴重缺點是它涉及使用sicl4，其是有毒且高度腐蝕性的物質(zhì)，需要用某種堿(本文中naoh)中和，并且因此不可避免地生成相應的氯化物鹽(本文中nacl)。另外，后者由于使所得溶液的離子強度不必要增加，使硅酸溶液不穩(wěn)定。

37、總體而言，本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定硅酸溶液的新的并且改進的方式。更具體地，本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定的硅酸溶液，這些溶液不存在與現(xiàn)有技術(shù)組合物相關(guān)的任何或所有缺點，如使用高毒性硅前體，例如sicl4或teos，或生成無用鹽如nacl或cacl2的不必要堿，這些鹽還會導致所得硅酸溶液的不穩(wěn)定性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、總體而言，本發(fā)明在于發(fā)現(xiàn)上述目的可以至少部分地通過氨基酸硫酸氫鹽1、氨基酸硫酸鈉和/或鉀2a、b和硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)對硅酸溶液的穩(wěn)定作用來實現(xiàn)。

2、因此，在第一方面，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的硅酸溶液，其包含：

3、(i)硅酸，呈以下各項的混合物的形式：

4、-原硅酸(h4sio4)，其

5、-水溶性低聚物，和

6、-水溶性聚合物，

7、以相當于0.01-1.00％w/w硅(si)的百分比，

8、(ii)一種或多種氨基酸硫酸氫鹽1aa、1b和1c，總量為0.015-21.53％w/w，

9、

10、(iii)一種或多種氨基酸硫酸鈉和/或鉀2aaa、2baa、2c、2d、2e和2f，總量為0.00-24.24％w/w，

11、

12、(iv)硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)，量為0.00-9.70％w/w，

13、(v)二醇，選自由以下各項組成的組：1,2-丙二醇(3)，聚乙二醇(peg；4)，

14、

15、或其混合物，相對重量比：

16、w(3):w(4)＝1.00-99.00:99.00-1.00，

17、在該組合物中的百分比為5-50％w/w，以及

18、(vi)水，補足至該組合物的100％w/w，

19、其條件是存在(iii)和(iv)中的至少一種。

20、在一個優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的硅酸溶液，其中1aa、2aaa和/或2baa的該一種或多種氨基酸選自由以下各項組成的組：甘氨酸(gly)、丙氨酸(ala)、纈氨酸(val)、正纈氨酸(nva)、亮氨酸(leu)、異亮氨酸(ile)、正亮氨酸(nle)、絲氨酸(ser)、蘇氨酸(thr)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)、苯甘氨酸(phg)、苯丙氨酸(phe)、酪氨酸(tyr)、色氨酸(trp)、組氨酸(his)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、谷氨酰胺(gln)、鳥氨酸(orn)、賴氨酸(lys)、甲硫氨酸(met)、半胱氨酸(cys)、瓜氨酸(cit)及其鹽。

21、在另一個優(yōu)選的實施例中，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的硅酸溶液，其中術(shù)語‘水溶性低聚物’是指通過2-12個原硅酸(osa)分子的縮聚形成的直鏈、支鏈或環(huán)狀低聚物，并且術(shù)語‘水溶性聚合物’是指通式[siox(oh)4-2x]n的聚合物，其中x＝1-2，選自由以下各項組成的組：

22、-粒度0.3-0.6nm的亞納米硅酸(snsa)，其中n＝12-20且m＝700-1,400[g/mol]；

23、-粒度0.6-3nm的亞納米(或亞膠體)縮合硅酸(sncsa)，其中n＝20-300且m＝1,400-2,000[g/mol]；以及，

24、-粒度3-5nm的較大sncsa硅酸，其中n＝300-2,000且m＝20,000-140,000[g/mol]。

25、優(yōu)選地，在穩(wěn)定的硅酸溶液中，術(shù)語‘水溶性’意指在室溫下使用中性ph的清水可以形成包含至少10ppm、優(yōu)選至少100ppm、更優(yōu)選至少1000ppm水平的所述低聚物和/或聚合物的澄清水相。

26、上述目的可以以特別有利的方式通過甘氨酸硫酸氫鹽(1)、甘氨酸硫酸鈉和/或鉀(2a，b)和硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)對硅酸溶液的穩(wěn)定作用來實現(xiàn)。

27、因此，在一個特別優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的硅酸溶液，其包含以下各項或由以下各項組成：

28、(i)硅酸，呈以下各項的混合物的形式：

29、-原硅酸(h4sio4；osa)，其

30、-水溶性低聚物，和

31、-水溶性聚合物；

32、(ii)甘氨酸硫酸氫鹽(1)；

33、

34、(iii)可選地，甘氨酸硫酸鈉和/或鉀(2a，b)；

35、

36、(iv)可選地，硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)；

37、(v)二醇，選自由以下各項組成的組：1,2-丙二醇(3)，聚乙二醇(peg；4)；

38、

39、及其混合物；以及

40、(vi)水，

41、其條件是該組合物包含(iii)和(iv)中的至少一種。

42、在另一個特別優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的硅酸溶液，其包含以下各項或由以下各項組成：

43、(i)硅酸，呈以下各項的混合物的形式：原硅酸(h4sio4；osa)，其水溶性低聚物和水溶性聚合物，相對量為0.01-1.00份(按重量計)的硅(si)，

44、(ii)甘氨酸硫酸氫鹽(1)，相對量為0.015-6.17份(按重量計)，

45、

46、(iii)甘氨酸硫酸鈉和/或鉀(2a，b)，相對量為0.00-5.64份(按重量計)，

47、

48、(iv)硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)，相對量為0.00-9.70份(按重量計)，以及

49、(v)二醇，選自由以下各項組成的組：1,2-丙二醇(3)，聚乙二醇(peg；4)，

50、

51、及其混合物，相對量為5-50份(按重量計)，在

52、(vi)水中，典型地在足以形成溶液的量的水中，

53、其條件是該組合物包含(iii)和(iv)中的至少一種。

54、在另一個優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的硅酸溶液，其包含以下各項或由以下各項組成：

55、(i)硅酸，呈以下各項的混合物的形式：原硅酸(h4sio4；osa)，其水溶性低聚物和水溶性聚合物，以相當于0.01-1.00％w/w硅(si)的百分比，

56、(ii)甘氨酸硫酸氫鹽(1)，0.015-6.17％w/w，

57、

58、(iii)甘氨酸硫酸鈉和/或鉀(2a,b)，0.00-5.64％w/w，

59、

60、(iv)硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)，0.00-9.70％w/w，

61、(v)二醇，選自由以下各項組成的組：1,2-丙二醇(3)，聚乙二醇(peg；4)，

62、

63、及其混合物，相對重量比：

64、w(3):w(4)＝1.00-99.00:99.00-1.00，

65、在該組合物中的百分比為5-50％w/w，以及(vi)水，補足至該組合物的100％w/w，

66、其條件是：

67、(a)如果(iii)是0.00％w/w，則(iv)的百分比是>0.00％，反之亦然，和/或(b)(iii)和(iv)不都是0.00％w/w。

68、優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的硅酸溶液包含以下各項或由以下各項組成：

69、(i)硅酸，相當于0.10-0.70％w/w硅(si)，

70、(ii)甘氨酸硫酸氫鹽(1)，0.15-4.32％w/w，

71、(iii)甘氨酸硫酸鈉和/或鉀(2)，0.00-3.95％w/w，

72、(iv)硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)，0.30-3.62％w/w，

73、(v)二醇，5-45％w/w，以及(vi)水，補足至該組合物的100％w/w。

74、更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的硅酸溶液包含以下各項或由以下各項組成：

75、(i)硅酸，相當于0.40-0.60％w/w硅(si)，

76、(ii)甘氨酸硫酸氫鹽(1)，0.62-3.70％w/w，

77、(iii)甘氨酸硫酸鈉和/或鉀(2)，0.00-3.38％w/w，

78、(iv)硫酸氫鈉和/或鉀(mhso4，其中m＝na和/或k)，1.05-3.10％w/w，

79、(v)二醇，30-45％w/w，以及

80、(vi)純化水，補足至該組合物的100％w/w。

81、根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的硅酸溶液由以下起始材料制成：

82、(i)固體或液體硅酸鈉和/或鉀，xm2o·ysio2，其中m＝na和/或k，x＝1并且y＝1-4，

83、(ii)甘氨酸(5)，

84、

85、(iii)硫酸(h2so4)，

86、(iv)二醇，以及

87、(v)純化水；

88、其中：

89、(a)硅(si)與甘氨酸(5；gly)的摩爾比n/n是：

90、n(si):n(5)＝1:0.8-2.4，

91、(b)硫酸的物質(zhì)的量(n)等于以下各項之和：

92、-來自硅酸鹽的鈉和/或鉀(na和/或k)的物質(zhì)的量(n)；以及

93、-25％-100％甘氨酸(5)的物質(zhì)的量(n)：

94、n(h2so4)＝n(m)+0.25-1.00·n(5)，

95、(c)該產(chǎn)物不含有過量的硫酸或任何其他額外的酸；以及

96、(d)所得組合物的ph值在0.35-3.00之間。

97、在優(yōu)選的實施例中，peg(4)選自由以下各項組成的組：peg?200、peg?300、peg400、peg?600、peg?1000、peg?1500、peg?2000、peg?3000、peg?3350、peg?4000、peg?6000、peg?8000、peg?10000、peg?12000、peg?20000、peg?35000及其混合物。

98、本發(fā)明還涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法，該方法包括以下制造步驟：

99、a.將一種或多種氨基酸，優(yōu)選甘氨酸(5)溶解在二醇和純化水的混合物中；這是通過在10℃-50℃的溫度下攪拌1-30分鐘來實現(xiàn)的，

100、b.在5℃-20℃的溫度下在5-30分鐘期間將硫酸(h2so4)單獨逐步添加到一部分純化水中，

101、c.在5℃-20℃的溫度下在1-30分鐘期間將來自步驟b的該硫酸溶液添加到來自步驟a的該溶液中，

102、d.通過以下方式單獨制備在水中的硅酸鈉和/或鉀溶液：

103、-將固體物質(zhì)溶解在一部分純化水中，或

104、-用一部分純化水稀釋液體物質(zhì)，以及

105、e.在5℃-15℃的溫度下在劇烈攪拌下在5-60分鐘期間將來自步驟d的該溶液逐滴添加到來自步驟c的冷卻的溶液中，

106、產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的最終液體硅酸組合物。

107、優(yōu)選地，該一種或多種氨基酸選自由以下各項組成的組：甘氨酸(gly)、丙氨酸(ala)、纈氨酸(val)、正纈氨酸(nva)、亮氨酸(leu)、異亮氨酸(ile)、正亮氨酸(nle)、絲氨酸(ser)、蘇氨酸(thr)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)、苯甘氨酸(phg)、苯丙氨酸(phe)、酪氨酸(tyr)、色氨酸(trp)、組氨酸(his)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、谷氨酰胺(gln)、鳥氨酸(orn)、賴氨酸(lys)、甲硫氨酸(met)、半胱氨酸(cys)、瓜氨酸(cit)、脯氨酸(pro)、β-丙氨酸(βal)及其鹽。

108、更優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中：

109、(a)硅(si)與氨基酸(aa)的摩爾比n/n是：

110、n(si):n(aa)＝1:0.8-2.4，

111、(b)硫酸的物質(zhì)的量(n)等于以下量之和：

112、-來自硅酸鹽的鈉和/或鉀(na和/或k)的物質(zhì)的量(n)；以及

113、-相應氨基酸(aa)的物質(zhì)的量(n)的25％-100％：

114、n(h2so4)＝n(m)+0.25-1.00·n(aa)，

115、和/或，

116、(c)在該方法中使用的硅酸鈉和/或鉀(xm2o·ysio2，其中m＝na和/或k)是：

117、-呈具有97-99％w/w硅酸鈉或鉀的固體形式，或

118、-呈濃度為約24-47％w/w硅酸鈉或鉀的液體的形式，

119、其特征在于以下摩爾比，x:y，n/n：x＝1.00，y＝1.00；x＝1.00，y＝1.60-1.70；x＝1.00，y＝2.00-2.10；x＝1.00，y＝3.30-3.40；x＝1.00，y＝3.90-4.00；或這些物質(zhì)的混合物。

120、優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，該一種或多種氨基酸是或包括組氨酸(his)、精氨酸(arg)、鳥氨酸(orn)和/或賴氨酸(lys)，其中側(cè)鏈部分(r)是呈游離堿的形式，并且對于等摩爾量的所述使用的aa，增加在該方法中使用的硫酸的物質(zhì)的量(n)，以確保相應的側(cè)鏈堿性官能團轉(zhuǎn)化為相應的硫酸氫鹽。

121、根據(jù)本發(fā)明的組合物用作食品補充劑、功能性食品成分、飼料添加劑、功能性飼料添加劑、用于水產(chǎn)養(yǎng)殖的生物刺激劑、活性化妝品成分(aci)或活性藥物成分(api)，其提供高生物利用度硅(si)及其有益的營養(yǎng)和藥理學作用。

122、可替代地，根據(jù)本發(fā)明的組合物用作用于硅施肥、植物生長促進和植物保護的農(nóng)用化學品產(chǎn)品。