專利名稱：一種二苯醚類化合物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抑菌活性的二苯醚類化合物及其合成方法。
鹵代羥基二苯醚是一類重要的殺菌劑和抑菌劑，而其中又以化合物1(2，4，4`-三氯-2-羥基二苯醚)應用最廣，商品化程度最高，被廣泛應用于化妝品、洗滌用品、醫藥、農藥以及紡織物殺菌等領域。有關性質、應用及改性文章專利800余篇。
化合物1近年來新型的鹵代羥基二苯醚衍生物的合成與應用性能研究一直都是國內外學者研究的熱點，它們因取代基和修飾基團的不同而表現出不同的生理活性。此類化合物的合成一般采用三步法合成，即用取代硝基氯苯和取代酚為原料，經Willsamson醚縮合、硝基還原和重氮化水解的三步法合成，操作不易控制，對環境的污染也較大，反應式如下 m，n＝1～3；X，Y＝Cl，Br鹵代硝基二苯醚類化合物在農藥和醫藥中的應用非常廣泛，自從1960年Rohm&Haas公司發現化合物2的除草活性，開辟了一類鹵代硝基二苯醚類除草劑。
化合物2此后30多年，為著提高除草劑的選擇性、有效性、安全性和生物活性，開發出了各種更為低價、高效、無公害的產品，如化合物3。
R，R1，R2＝H，halo，NO2，CO2H，lower alkyl，alkyl sulfonyl，alkylthio，etc；X＝O，S；R3＝H，CN，C1-4alky，alkoxy，alkylthio；R4＝H，halo，CN，NO2；R5＝H，C1-6alkyl，ph，acyl，etc化合物3化合物4(鹵代硝基二苯醚類)具有抗真菌的活性，一些化合物還具有抗毛癬菌病的活性。
化合物4鹵代硝基二苯醚類化合物的經典合成方法是Ullman法，即在銅或銅的化合物催化下完成；以及Williamson合成法，即采用硝基鹵代苯和酚在KOH、NaOH等堿性溶液作用下直接作用生成醚，反應條件苛刻，不易控制，反應時間也較長。近年來，在此基礎上又發展了液-液、液-固相轉移催化，超聲波條件下的相轉移催化，微波作用，熔融自催化等方法。超聲波輻射用于氯代硝基二苯醚的合成，發現此法可使反應條件變得十分溫和，操作方便，但其收率不高。微波輻射用于硝基二苯醚類化合物的合成，反應的速度較傳統的加熱方法大大加快，縮短了合成的周期，同時其操作也很方便，產率也較為理想，但超聲波和微波促進合成法由于設備等因素距離工業化生產仍有一段距離。
多溴代羥基二苯醚類化合物6、7、8，自1969年由Sharma.G.M首次作為一類海洋天然提取物報道以來，國外學者進行了此類化合物的大量研究工作，發現它們具有良好的生物活性，能有效地抑制革蘭氏陽性和陰性菌。
化合物5 化合物6 化合物7但天然溴代羥基二苯醚原料來源有限，提取過程復雜，成本較高，使得此類抑菌劑的應用受到限制。
本發明試圖綜合以上三種二苯醚類化合物的特征，設計合成了一種新型的二苯醚類化合物，以篩選出高效、低毒的新型的二苯醚類抑菌劑。
本發明的目標物為硝基溴代羥基二苯醚類化合物，目標物的結構通式為 本發明制備硝基溴代羥基二苯醚類化合物的合成方法是第一步硝基(羥基)二苯醚的制備攪拌下將無水K2CO3慢慢倒入裝有苯二酚的DMF溶液中，40-80℃下反應0.5～2.5個小時。然后，升溫至120℃，再加入對硝基氯苯，在此溫度范圍內反應1～4個小時，TLC檢測反應終點，反應完后，將反應液倒入燒杯中，加5％NaOH稀溶液進行處理，粗品用石油醚重結晶，干燥，產品產率80％～90％；第二步硝基溴代羥基二苯醚的制備將硝基(羥基)二苯醚溶于二氯甲烷中，加熱至回流，將液溴滴入三頸瓶中。TLC檢測反應終點，反應至紅色基本褪去。以3％Na2S2O3洗滌除去未反應的溴，無水Na2SO4干燥過夜，石油醚重結晶得溴代產物，產品的產率70％～80％。
本發明中的苯二酚指的是間苯二酚、對苯二酚和鄰苯二酚。
對本發明的目標物進行抑菌測試后發現，它們對大腸桿菌、卡他雙球菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念珠菌、變形桿菌、青枯假單胞菌具備較好的抑菌活性，對某些菌種的抑制活性高于化合物1(Triclosan)，結果見下表。
表目標物抑菌活性結果(數據為抑菌圈直徑，單位毫米)A B CD E F G13030 30 20 2828 2522530 22 34 3028 2532542 43 41 4140 4343043 41 41 4442 42樣品1、2，4，4`-三氯-2`-羥基二苯醚(對照品)2、6-溴-3-(4-硝基苯氧基)苯酚3、2-溴-4-(4-硝基苯氧基)苯酚4、3，5-二溴-2-(4-硝基苯氧基)苯酚菌種A、白色念球菌B、白色葡萄球菌C、金黃色葡萄球菌D、卡拉雙球菌E、變形桿菌F、青枯假單胞菌G、大腸桿菌實驗方法取樣品0.1克溶于10毫升乙醇中，稀釋100倍，取稀釋液0.1毫升于涂有各菌種的平板之上的牛津杯內，37℃培養40小時后觀察結果。
本發明的目標物合成方法簡單，僅兩步即可得到，原料便宜易得，收率高，總收率可達60％～70％。對環境的污染小；也克服了天然溴代羥基二苯醚類抑菌劑原料來源有限，提取過程復雜，成本較高的不足，可望進一步實現工業化。
本發明以下將結合實施例作進一步詳述實施例1(1)3-(4-硝基苯氧基)苯酚(對硝基間羥基二苯醚)的制備取間苯二酚1∶1g(10mmol)于三口圓底燒瓶中，加DMF20ml，攪拌升溫至70℃。攪拌下慢慢倒入無水K2CO32.2g(15mmol)，70℃下反應2.5個小時。升溫至120℃，再加入對硝基氯苯1.6g(10mmol)，在此溫度范圍內反應1個小時，TLC檢測反應終點，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。反應完后，將反應液中加入0.4g(10mmol)NaOH固體配制的稀溶液，攪拌使混合充分。乙醚萃取堿化后的反應液，水層酸化至pH5～7。再用乙醚萃取酸化后的反應液，取上層乙醚層。旋轉蒸餾除去乙醚，得油狀粘稠物。減壓蒸餾蒸去DMF，得黑色固體。適量石油醚重結晶產物，即得對硝基(間羥基)二苯醚黃色固體，m.p.92～94℃，產率85.3％。
(2)6-溴-3-(4-硝基苯氧基)苯酚(硝基一溴代羥基二苯醚)的制備2g(10mmol)的對硝基(間羥基)二苯醚溶于10ml二氯甲烷中，加熱至沸，將1.9g(12mmol)的液溴加入恒壓漏斗，滴入三頸瓶中。TLC檢測反應終點，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，反應至紅色基本褪去；以5％Na2S2O3洗滌除去未反應的溴，無水Na2SO4干燥過夜，石油醚重結晶得淡黃色一溴代產物。產率76.2％，m.p.105～106℃。IR(KBr)3418(Ar-OH)，1466(Ar-OH)，1056(Ar-Br)，1244(C-O)，1272(C-O-C)。1HNMR(CDCl3)8.243(2H，d，J＝9.2Hz，Ar-H)，7.558(d，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.279(2d，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.055(2H，d，J＝9.2Hz，Ar-H)，6.989(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，5.703(1H，S，O-H).
實施例2(1)2-(4-硝基苯氧基)苯酚(對硝基鄰羥基二苯醚)的制備取鄰苯二酚1.1g(10mmol)于三口圓底燒瓶中，加入DMF 20ml，攪拌升溫至80℃。攪拌下慢慢倒入無水K2CO32.2g(15mmol)，80℃下反應2.5個小時。升溫至120℃，再加入對硝基氯苯1.6g(10mmol)，在此溫度范圍內反應3個小時，TLC檢測反應終點，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。后處理同上，得黑色固體。適量石油醚重結晶產物，即得對硝基(鄰羥基)二苯醚黃色固體，m.p.106～108℃，產率89.5％。
(2)3，5-二溴-2-(4-硝基苯氧基)苯酚(硝基二溴代羥基二苯醚)的制備2g(10mmol)的對硝基(鄰羥基)二苯醚溶于10ml二氯甲烷中，加熱至沸，將3.5g(22mmol)的液溴加入恒壓漏斗，0.5h內滴入三頸瓶中。TLC檢測反應終點，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，反應至紅色基本褪去；以3％Na2S2O3洗滌除去未反應的溴，無水Na2SO4干燥過夜，石油醚重結晶得黃綠色二溴代產物。產率79.7％，m.p.140～141℃。IR(KBr)3442(Ar-OH)，1460(Ar-OH)，1106(Ar-Br)，1224(C-O)，1278(C-O-C)。1HNMR(CDCl3)8.234(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.779(1H，S，Ar-H)，7.001(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.834(1H，S，Ar-H)，5.653(1H，S，O-H).
權利要求
1.一種二苯醚類化合物，其目標物特征為硝基溴代羥基二苯醚類化合物，結構通式為 n＝1，2
2.一種制備權利要求該二苯醚類化合物的合成方法，其特征在于第一步硝基(羥基)二苯醚的制備攪拌下將無水K2CO3慢慢倒入裝有苯二酚的DMF溶液中，40-80℃下反應0.5～2.5個小時，然后，升溫至120℃，再加入對硝基氯苯，在此溫度范圍內反應1～4個小時，TLC檢測反應終點，反應完后，將反應液倒入燒杯中，加5％NaOH稀溶液進行處理，粗品用石油醚重結晶，干燥，產品收率80％～90％；第二步含硝基的溴代羥基二苯醚的制備將硝基(羥基)二苯醚溶于二氯甲烷中，加熱至沸，將液溴滴入三頸瓶中。TLC檢測反應終點，反應至紅色基本褪去。以3％Na2S2O3洗滌除去未反應的溴，無水Na2SO4干燥過夜，石油醚重結晶得溴代產物，產品收率70％～80％。
全文摘要
本發明是一種硝基溴代羥基二苯醚類化合物及其合成方法，目標物對大腸桿菌、卡他雙球菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念珠菌、變形桿菌、青枯假單胞菌具備較好的抑菌活性，對某些菌種的抑制活性高于2，4，4`－三氯－2`－羥基二苯醚(Triclosan)。本發明的合成方法簡單，僅兩步即可得到目標物，原料便宜易得，收率高,總收率可達60％～70％。對環境的污染小。因此，有望進一步開發成產品，作為抑菌劑和殺菌劑使用。
文檔編號C07C201/12GK1597657SQ200410040269
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月21日 優先權日2004年7月21日
發明者吳凱群, 王玉良, 鄭虎 申請人:四川大學