專利名稱：：一種合成2,4,5－三氟－3－甲氧基苯甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是一種實用的合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法，此方法路線短、環(huán)境污染輕和環(huán)境友好的合成方法。
背景技術(shù)：
：國際上抗感染藥物市場巨大，在每年價值3000多億美元的藥物市場中，抗感染藥物占有約10％。國內(nèi)抗感染藥物占整個藥物市場在30％以上，而喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌力強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，療效-價格比高等優(yōu)點，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品，僅氟喹諾酮藥物近年的市場份額約占抗感染藥物的20％。喹諾酮類屬化學(xué)合成的抗菌藥物，自從1960年合成第一代喹諾酮類藥物萘酸后，于1973年合成了第二代喹諾酮藥吡哌酸等，1978年合成了第三代喹諾酮藥物。第三代喹諾酮類藥物的共同特點是在化學(xué)結(jié)構(gòu)7位上連續(xù)哌嗪環(huán)，6位處又引入了氟原子，從而大大提高了菌活性，增寬了抗菌譜，療效顯著，同時副作用也小，因第三代喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中均有氟原子，故又稱氟喹諾酮類(fluoroquinolones)。也有人根據(jù)喹諾酮類藥物的抗菌作用、副作用等將其分為四個階段第一階段是指1962-1969年上市的萘啶酸和吡咯酸，它們對大多數(shù)蘭氏陰性菌有活性，但對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌無活性。此藥口服吸收良好，在體內(nèi)被代謝和滅活，24小時尿中回收率為50％-90％；而原藥和活性代謝物僅占給藥量的10％左右。盡管如此，由于在泌尿道、膽道和腸道中濃度較高，可以治療這些系統(tǒng)感染。第二階段在1970-1977年以吡哌酸和西諾沙星主代表，此類對革蘭氏陰性菌有活性，在抗菌譜方面，與第一階段藥物相比，對綠膿桿菌有一定作用，對萘啶酸和吡咯酸有高度耐藥的菌株也有活性。此類藥物體內(nèi)代謝穩(wěn)定，有尿中24小時回收率近90％，其中原藥含量＞50％，且組織滲透性好，除治療泌尿道、膽道和腸道感染外，還用于耳、鼻等部位的感染。第三階段在1978-1964年，代表藥有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)西沙星、諾美沙星等；抗菌譜擴大為G+菌、G-菌和葡萄糖非酵解菌。此類藥具有良好的組織滲透性，除腦組織和腦脊液外，對各種組織均有良好的分布，所以不僅有廣泛的抗菌譜，而且有廣泛的適應(yīng)癥。第四階段指1986年以后所上市的一些喹諾酮類藥物，與前幾類相比，他們有抗菌譜方面，有些藥對葡萄球菌、肺炎球菌、脆弱類桿菌、支原體、衣原體、軍團菌等都有很好的作用；有些藥對結(jié)核分枝桿菌的活性是第三階段喹諾酮的3-30倍，與異煙腓和利福平相當(dāng)。此類藥物由于吸收迅速，分布良好，血藥濃度大，半衰期長，生物利用度高，所以臨床可應(yīng)用于泌尿感染、呼吸道感染、消化道感染、皮膚和軟組織感染、眼、耳、鼻、喉科、口腔科等感染。90年代以后開發(fā)的新喹諾酮類藥物，為數(shù)眾多，大致有洛美沙星、妥舒沙星、替馬沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、鈉地沙星、左氟沙星、格帕沙星、曲線沙星、阿拉沙星、加替沙星、巴羅沙星、帕珠沙星、克林沙星、格替沙星、魯麗沙星和莫西沙星等。如2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸是合成加替沙星(gatifloxacin)，巴羅沙星(baloxacin)等第三代喹諾酮類抗菌藥物的關(guān)鍵中間體Fertel，LawrenceB.；Derwin，WilliamS.Methodofmaking3-methoxy-2，4，5-trifluorobenzoicacid.US5380926.；Derwin，WilliamS.Preparationof3-hydroxy-2，4，5-trifluorobenzoicacidusefulasanintermediateforquinoloneantibacterials.US5233082.]。2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸CAS號為112811-65-1，分子式為C8H5F3O3，熔點為115-116度，白色結(jié)晶粉末，結(jié)構(gòu)式如下其合成路線且適合工業(yè)化生長的路線歸納起來主要有以下三條路線一[Fertel，LawrenceB.；Derwin，WilliamS.Methodofmaking3-methoxy-2，4，5-trifluorobenzoicacid.US5380926.；Derwin，WilliamS.Preparationof3-hydroxy-2，4，5-trifluorobenzoicacidusefulasanintermediateforquinoloneantibacterials.US5233082.]路線二[N.Ishikawaetal.NipponKagakuKaishi1976.1.200-202.]路線三[田治明，劉明亮，郭惠元。2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制備[J]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.20000.31(12).557-558；Ataka，Kikuo；Oku，Masayoshi.Manufactureof2，4，5-trifluoro-3-hydroxybenzoicacid.JP03127755；Yoshida，Masahiko；Miyata，Kazuyoshi；Shibabuchi，Hiroshi；Imai，Yasushi.Preparationof4-hydroxy-3，5，6-trifluorophthalicacidand3-hydroxy-2，4，5-trifluorobenzoicacid.JP03232838；Pfirmann，Ralf；Papenfuhs，Theodor.Preparationof3-alkoxy-2，4，5-trifluorophthalicand-benzoicacids.EP667334.]以上路線均為最近20年國內(nèi)外文獻報道合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸路線，各條路線都有其特點，但都有其不足。路線一在堿性水溶液中進行水解脫氟，但是水解之后要分離2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸，工藝路線長；采用劇毒物質(zhì)硫酸二甲酯甲基化試劑進行甲基化環(huán)境污染嚴(yán)重。路線二采用甲醇進行甲基化試劑，解決了硫酸二甲酯的污染問題，但利用甲醇對羧基進行保護，工藝路線繁瑣，工業(yè)化成本高。路線三是目前國內(nèi)大多數(shù)生產(chǎn)2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸廠家所采用的工藝，該工藝路線較短，但該路線在堿性條件下脫羧反應(yīng)副反應(yīng)較多，造成目標(biāo)產(chǎn)物精制困難；另外因為用劇毒物質(zhì)硫酸二甲酯作為甲基化試劑，環(huán)境問題脫出，也易對產(chǎn)品造成污染。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供了一種新的制備2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成方法。本發(fā)明設(shè)計了一條路線短、反應(yīng)條件溫和副反應(yīng)少；革除了傳統(tǒng)方法合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸利用劇毒物質(zhì)硫酸二甲酯進行甲基化的弊端，開發(fā)了一條具有經(jīng)濟價值、環(huán)境友好的工藝路線。設(shè)計反應(yīng)路線如下二步所示反應(yīng)一反應(yīng)二第一步在回流溫度和醇類郵寄溶劑中，用四氟鄰苯二甲酸在Ca(OH)2和NaOH混合堿體系中進行脫氟甲氧基化反應(yīng)1～24小時，推薦5～8小時，獲得2，4，5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸，所述的四氟鄰苯二甲酸、Ca(OH)2和NaOH的摩爾比為1∶0.8-2.2∶1-4.0，推薦比例為1∶2∶4或1∶2.2∶4。本發(fā)明的方法革除了劇毒的硫酸二甲酯的使用。與原工藝相比降低反應(yīng)一用Ca(OH)2和NaOH適當(dāng)比例混合堿代替較為昂貴的LiOH，生產(chǎn)成本降低，并且因Ca2+結(jié)合F-生成極難于水的CaF2，而使得脫氟反應(yīng)加快，也避免了F-造成環(huán)境污染與設(shè)備腐蝕。經(jīng)修改的反應(yīng)一經(jīng)液相跟蹤檢測在7-8小時已經(jīng)完全，與文獻相比反應(yīng)時間縮短2個小時，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率在95％以上，副反應(yīng)小于5％。第二步用二甲苯與三正丁胺的混合溶劑代替二氯苯進行萃取與脫羧反應(yīng)。使得該工藝更為合理完善，收率提高，目標(biāo)產(chǎn)物生產(chǎn)成本更低。第二步反應(yīng)采用三正丁胺存在下，用二甲苯或甲苯溶劑代替二氯苯進行萃取與接著的脫羧反應(yīng)。在二甲苯或甲苯溶劑的回流溫中，2，4，5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸和三正丁胺反應(yīng)0.5～4小時獲得2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，所述的2，4，5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸和三正丁胺的摩爾比為1∶0.1～10，更多的三正丁胺對反應(yīng)沒有影響，推薦摩爾比為1∶0.1～2。三正丁胺和二甲苯或甲苯這一混合溶劑對化合物(2)萃取效果很好，且使用量比單純使用一種溶劑時減少30％左右，同時反應(yīng)時間可以延長四小時，從而脫羧反應(yīng)能非常平穩(wěn)進行，脫羧選擇性好，經(jīng)液相檢測反應(yīng)副反應(yīng)大為減少。反應(yīng)后用10～35％鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液酸性至pH＝1-2，二甲苯萃取，干燥，濃縮，重結(jié)晶兩步總收率在70％以上，大大高于文獻[10]的66％，經(jīng)過簡單的重結(jié)晶處理目標(biāo)產(chǎn)物(3)為白色結(jié)晶粉末，熔點115-116度，純度在99％(HPLC)以上，能用于合成加替沙星(gatifloxacin)、巴羅沙星(baloxacin)等喹諾酮類抗菌藥物。表-1氫氧化鈣與氫氧化鈉的量對四氟鄰苯二甲酸的甲氧基化反應(yīng)的影響<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="751">批次溫度反應(yīng)時間四氟鄰苯二甲酸(摩爾)Ca(OH)2/NaOH(摩爾/摩爾)轉(zhuǎn)化率(％)1回流510.8/1652回流811/2853回流1011.5/3.295.64回流1212/4.0985回流1212.2/4.099</table></tables>表-22，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制備<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="751">批次溫度反應(yīng)時間四氟鄰苯二甲酸(摩爾)三丁胺(摩爾)轉(zhuǎn)化率(％)1回流110.1672回流110.2753回流110.4824回流110.5845回流111.085</table></tables>本發(fā)明的方法路線短、反應(yīng)條件溫和副反應(yīng)少；革除了傳統(tǒng)方法合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸利用劇毒物質(zhì)硫酸二甲酯進行甲基化的弊端，開發(fā)了一條具有經(jīng)濟價值、環(huán)境友好的工藝路線。具體實施例方式通過下述典型實施例有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明得內(nèi)容。向一個裝有回流冷凝器的1L三頸燒瓶中加入四氟苯二甲酸95.2g(0.4mol)，甲醇150mL，氫氧化鈉64g(1.6mol)，氫氧化鈣59.2g(0.8mol)。在機械攪拌下，回流反應(yīng)12hr。冷卻反應(yīng)液，緩慢加入35％鹽酸230mL(2.6mol)，濾去不溶的CaF2，得到含2的水溶液，向其中加入400ml二甲苯和74gBu3N，在機械攪拌下，回流反應(yīng)1-2小時，用35％鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液酸性至pH＝1-2，二甲苯萃取，干燥，濃縮，重結(jié)晶的白色固體73.7g，產(chǎn)率89％。m.p.115-116℃(文獻4-7115.6-116.4℃)。權(quán)利要求1，一種合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是采用小時二步反應(yīng)(1)，在回流溫度和醇類溶劑中，用四氟鄰苯二甲酸在Ca(OH)2和NaOH混合堿體系中進行脫氟甲氧基化反應(yīng)1～24小時，獲得2，4，5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸，所述的四氟鄰苯二甲酸、Ca(OH)2和NaOH的摩爾比為1∶0.8-2.2∶1-4.0，所述的氫氧化鈉和氫氧化鈣摩爾比為2∶1-1∶0.8；(2)，在二甲苯或甲苯溶劑中和回流溫度下，2，4，5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸和三正丁胺反應(yīng)0.5～4小時獲得2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，所述的2，4，5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸和三正丁胺的摩爾比為1∶0.1～10。2，如權(quán)利要求1所述的一種合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是方法(1)中所述的四氟鄰苯二甲酸、Ca(OH)2和NaOH的摩爾比為1∶2∶4或1∶2.2∶4。3，如權(quán)利要求1所述的一種合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是方法(1)中所述的反應(yīng)時間為5～8小時。4，如權(quán)利要求1所述的一種合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是方法(2)中所述的所述的2，4，5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸和三正丁胺的摩爾比為1∶0.1～2。全文摘要本發(fā)明時間一種合成2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸的方法，先在回流溫度和醇類溶劑中，用四氟鄰苯二甲酸在Ca(OH)文檔編號C07C51/347GK1746148SQ20051002938公開日2006年3月15日申請日期2005年9月2日優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日發(fā)明者俞偉梁,楊郭明,陳寅鎬,趙剛申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所,上虞市中欣化工有限公司