專利名稱：：設計用于治療人類疾病的干擾素誘導型蛋白-10(ip-10或cxcl10)趨化因子類似物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及干擾素誘導型蛋白-10(IP-10或CXCL10)的月太類似物，它們可與CXCR3受體或IP-10類似物可以作為配體與之結合的任何其他受體相結合，由此所述類似物可以被設計作為IP-10趨化因子的激動劑或拮抗劑。所述類似物可以被用于預防、治療、或緩解疾病的癥狀。
背景技術：
：趨化因子(化學趨化細胞因子)是一族7到16kDa大小之間的同源的血清蛋白，最初是通過其誘導白細胞迀移的能力對其進行表征的。大多數的趨化因子都具有四個特征性的半胱氨酸(Cys)，并依賴于前兩個半胱氨酸所展示出的基序，它們已經被分型為CXC或a、CC或p、C或Y、以及CX3C或A趨化因子類型。在第一個和第三個半胱氨酸之間以及在第二個和第四個半胱氨酸之間形成了兩個二硫鍵。普遍認為需要二硫鍵，且Clark-Lewis及其同事報道二硫鍵至少對于IP-10的趨化因子活性是關鍵的(Clark-LewisJ.Biol.Chem.269:16075-16081，1994)。唯一不具有四個半胱氨酸的例外的趨化因子是淋巴細胞趨化因子，其只具有兩個半胱氨酸殘基。因此，淋巴細胞趨化因子設法保留了只具有一個二硫鍵的功能結構。另外，根據在第一個半胱氨酸之前是否存在ELR基序(Glu-Leu-Arg)，已經將CXC或oc亞族分成了兩組ELR-CXC趨化因子和非ELR-CXC趨化因子(見，例如Clark-Lewis,，ra,andBelperio^a/""CXCChemokinesinAngiogenesis,"J.Leukoc.Biol.68:1-8,2000》已經顯示趨化因子能用于治療性應用。例如，已經顯示趨化因子SDF-1能增加血小板生成(Lane"o/.，Blood96:4152-59,2000)以及B細胞生成(Nagasawa,T.,Int.J.Hematol.72:408-11,2000)等等。Schwarz和Wells復習了其他趨化因子的功能(SchwarzandWells,Nat.Rev.DrugDiscov.1:347-58,2002)。Glimm及其同事報道例如，SDF-1阻斷了造血干細胞分裂周期，因此容許用于基因治療目的的基因構建體對這些細胞的更好的轉染(GlimmH.a/.，"Exvivotreatmentofproliferatinghumancordbloodstemcellswithstroma-derivedfactor-1enhancestheirabilitytoengraftNOD/SCIDmice,"Blood99(9):3454-57，2002)。在此通過引用將所有上面的參考文獻的全部內容并入本申請，包括所有的繪圖、表格和圖。干擾素誘導型蛋白-10(IP-10或CXCL10)是由Y干擾素和TNF-a誘導的，并由角化細胞、內皮細胞、成纖維細胞和單核細胞生成。認為IP-10在募集活化T細胞遷移到組織炎癥部位方面發揮作用(Dufour,wfl/.，"IFN-gamma-inducibleprotein10(IP-10;CXCL10)-deficientmicerevealaroleforIP-10ineffectorTcellgenerationandtrafficking,"JImmunol.,168:3195-204,2002)。另外，IP-10可以在超敏反應方面發揮作用。它也可以在炎癥脫髓鞘神經病的發病方面發揮作用(Kieseier，W"Chemokinesandchemokinereceptorsininflammatorydemyelinatingneuropathies:acentralroleforIP-10，"Brain125:823-34,20C2)。研究已經顯示IP-10可以被用于提高移植后的干細胞植入(Nagasawa，2000)和動員干細胞(Gazitt，Y"J.HematotherStemCellRes10:229-36,2001;Hattori""/.,Blood97:3354-59,2001)以及增強抗腫瘤免疫力(NomuradInt.J.Cancer91:597-606,2001;MachandDranoff，Curr.Opin.Immunol.12:571-75,2000)。例如在本領域人員已知的報告中已經討論了趨化因子的生物學活性(Bruce,L.Wa/.，"RadiolabeledChemokinebindingassays,"MethodsinMolecularBiology(2000)vol.138，ppl29-134;Raphaele,B.da/."CalciumMobilization,"MethodsinMolecularBiology(2000)vol.138,ppl43-148;PaulD.Ponatha/.,"TranswellChemotaxis,"MethodsinMolecularBiology(2000)vol.138,ppl13-120HumanaPress.Totowa,NewJersey)。因此，本領域人員將認識到與CXCR3受體或任何其他受體結合的新的IP-10類似物，其中IP-10類似物可以是配體，使得類似物可以被設計作為IP-10趨化因子的激動劑或拮抗劑。
發明內容本發明涉及在疾病治療中作為激動劑或拮抗劑的IP-10類似物。更具體地，本發明涉及包含IP-10趨化因子類似物的組合物，所述類似物具有從約21到約34個氨基酸的長度并包含N末端區，其具有由IP-10趨化因子第1-15位殘基(SEQIDNO:1646)組成的第一保守序列及其保守修飾的變體；C末端區，其具有由IP-10趨化因子第66-71位殘基(SEQIDNO:1647)組成的第二保守序列及其保守修飾的變體；和由最多4個氨基酸組成的連接物。如果N末端區是由超過16小殘基構成的，那么至少C末端區中的Lys63或Lys67被Ghi所取代。N末端區的N末端可以由氫組成或者可以被N末端修飾物修飾，所述N末端修飾物包含選自由聚(乙二醇)或其衍生物、糖胺聚糖、診斷性標記、放射性基團、酰基、乙酰基、肽、和能減弱IP-10類似物作為氨肽酶的底物的能力的修飾物組成的組中的組分。連接物可以選自由(a)最多4個天然氨基酸、和(b)具有如下結構的任何非天然氨基酸組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>.其中，Rl逸自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團(heteroaliphatics)，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有5個到7個成員的芳基；和-(CH2V，其中n是從l到20的整數。在一些實施方式中，IP-10類似物的長度可以具有約26個到32個氨基酸殘基，并包含第l-15位殘基基本上由SEQIDNO:1646及其保守修飾變體組成的N末端區和包含SEQIDNO:1647及其保守修飾變體的C末端區。在一些實施方式中，連接物是ll-氨基十一酸。在多個實施方式中，IP-10類似物可以包含選自SEQIDNO:1641、SEQIDNO:1642、SEQIDNO:1643、SEQIDNO:1644、和SEQIDNO:1645的氨基酸序列。在一些實施方式中，IP-10類似物可以包含選自SEQIDNO:296到349、404到457，494到548、675到728、變體M34到b187、b242到b295、b332到b385、和b512到b566中的氨基酸序列。這些氨基酸序列可以包含變量Xaat、Xaa2、Xaa3和Xaa4,其中每個Xaa"Xaa2、Xaa3、和Xaa4都獨立地選自由任何天然氨基酸或具有如下結構的任何非天然氨基酸組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>,其中，Rl逸自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有5個到7個成員的芳基；和-(CHA-，其中n是從l到20的整數。在多個實施方式中，本發明包括增加具有能結合IP-10類似物的受體的細胞的由IP-10介導的活性的方法，其包含使受體與上面所述的IP-IO類似物結合。在一些實施方式中，本發明包括利用上面所述的IP-10類似物作為抗原所產生的抗體。在這些實施方式中，抗體可以是多克隆的、單克隆的、和/或人源化的抗體。圖l說明根據本發明的一些實施方式，通過濃度為100pM的選定的IP-10類似物誘導[Ca"]i動員。發明詳述本發明一般涉及用于預防、治療、及緩解疾病和病變的氨基酸序列的設計、制備、衍生、和用途。一般而言，本發明涉及與IP-10趨化因子受體例如CXCR3受體或與IP-10所結合的任何其他受體相結合的IP-10類似物的用途，使得IP-10類似物可以被設計成影響受體的活性。IP-10趨化因子受體例如可以是本領域中所認識到的與IP-10趨化因子結合的任何受體以及任何能結合IP-10趨化因子或IP-10類似物的其他結合部分，其中受體的活性可以是增加的或減弱的。在一些實施方式中，術語"活性"、"活化"、"活化的"、"使活化"、"激活"等都表示IP-10趨化因子受體的細胞或細胞外功能。在一些實施方式中，生物學活性可以包括例如受體結合、趨化作用、和鈣動員、以及本領域普通技術人員已知的通過結合肽的存在而被影響的其他活性。ip-io趨化因子受體功能可以包括與天然結合伴侶相互作用所形成的催化活性。在一些實施方式中，ip-10模擬物激活趨化因子受體的催化活性。在一些實施方式中，ip-10模擬物抑制趨化因子受體的催化活性。在一些實施方式中，趨化因子的活化或抑制可以依賴于ip-10模擬物的濃度。已經認識到的一種人類ip-10趨化因子的序列如下Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-工le一Ser—Asn一Gln—Pro一Val—Asn-Pro-Pro-Arg一Ser-Leu—Glu—Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-Cys-Pro-Arg-Val-Glu-Ile-11e-Ala-Thr-Met-Lys-Lys-Lys-Gly-G丄u-Lys-Arg-Cys-Leu-Asn—Pro-Glu—Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser—Lys-Arg-Ser-Pro(seqidno:2)本發明的產物可以用各種術語表示，所述術語包括但不限于"類似物"、"模擬物"、"肽模擬物"、"肽"、"多肽"、"設計物肽"、"ip-10趨化因子模擬物"、"ip-io模擬物"、"ip-io趨化因子類似物"、"ip-10類似物"、禾n"ip-io趨化因子衍生物"。這些術語在多個實施方式中可以互換使用，在一些實施方式中表示等效的化合物。ip-io類似物可以包括，但不限于在此所述的序列、變體及其保守修飾的變體，也可以包括附加元件例如r基團取代物和連接物，在本申請中描繪了所述取代物和連接物的實例。術語"變體"指的是對肽的修飾，這容許肽保留其結合性能，這些修飾包括，但不限于保守取代，其中一個或多個氨基酸被其他氨基酸取代；對結合性能或次級結構具有最小影響的氨基酸的缺失或添加；連接物的綴合；翻譯后修飾例如添加官能團。這些翻譯后修飾的實例可以包括，但不限于經例如糖基化、乙酰化、磷酸化的途徑添加下面所述的修飾基團、脂肪酸的修飾、肽內和肽間形成二硫鍵、生物素化、PEG化、及其組合。術語"保守修飾變體"指的是保守氨基酸取代，其是用相似電荷密度、親水性/疏水性、大小、和/或構型的氨基酸取代氨基酸，例如用纈氨酸取代異亮氨酸。反之，"非保守修飾變體"可以指的是非保守氨基酸取代，在一些實施方式中，其可以包括用不同電荷密度、親水性/疏水性、大小、禾n/或構型的氨基酸取代氨基酸，例如用纈氨酸取代苯丙氨酸。本領域普通技術人員能夠認識到有多種方法鑒定出保守修飾變體。在一些實施方式中，氨基酸殘基可以被保守修飾。在一些實施方式中，氨基酸殘基可以被非保守修飾。在一些實施方式中，例如可以用谷氨酸取代賴氨酸殘基，或者可以用賴氨酸取代谷氨酸殘基，在一些實施方式中，這些取代可以被認為是保守的。在一些實施方式中，如果N末端區是由超過16個殘基構成的，那么至少C末端區中的Lys"或Lys67被Glu所取代。IP-10趨化因子及其類似物可以實現生物學功能，并且可以被設計成包括廣泛的多種修飾，以便為對象提供例如診斷性、治療性和/或預防性活性。在本發明中，術語"對象"和"患者"可以互換施用，以及在大多數實施方式中，其指的是動物例如哺乳動物，其包括但不限于非靈長類動物，例如牛、豬、馬、貓、狗、大鼠和小鼠，以及靈長類動物例如猴或人。IP-10類似物在多個實施方式中可以作用為IP-10趨化因子的激動劑或拮抗劑。在一些實施方式中，IP-10趨化因子的N末端區、C末端區或兩者都可以與IP-10受體例如CXCR3受體結合。在一些實施方式中，連接兩個末端的財斤疊結構可以在穩定IP-10受體方面發揮作用，并且可以有助于保證末端處于正確的構象。這些類似物的實例包括含有對應于各種選定區域和IP-10趨化因子內的區域組合的結構的化合物。在一些實施方式中，IP-10類似物包含與C末端區連接的N末端區，其中用于連接兩個區域的方式是連接物。在一些實施方式中，例如通過賴氨酸和絲氨酸的酯化或者通過下面所述的或本領域已知的其他方法可以將IP-10類似物的氨基酸殘基環化。在一些實施方式中，IP-10類似物包含衍生于野生型IP-10趨化因子序列的序列，但是其中一個或多個半胱氨酸被另一種氨基酸取代，所述另一種氨基酸可以是天然的或非天然的氨基酸。一些實施方式包括IP-10類似物，其包含N末端區、最多含有三個反向平行的(3折疊的內在區、含有a螺旋結構的C末端區、直接連接在一起的N及C末端區的組合、N末端區和內在區的組合、C末端區和內在區的組合、N末端區、內在區和C末端區的組合、和它們的任何組合。在一些實施方式中，IP-10類似物的N末端區、內在區和C末端區的長度可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、20、25、30、35、40、41或45個氨基酸。在一些實施方式中，IP-10類似物的長度可以是10-15、12-17、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、30-50、30-70個或任何范圍的氨基酸長度。應當明白，在一些實施方式中，IP-10的N末端區由不超過16個的氨基酸組成。在一些實施方式中，N末端區是由15或16個氨基酸組成，以及在這些實施方式中，15或16個氨基酸可以是天然IP-10趨化因子的前15或16個氨基酸。應用方法IP-10類似物可以用于治療、預防、或緩解一些疾病的癥狀。術語"疾病"、"病變"和"異常狀態"在多個實施方式中都可以互換使用，并且一般都指的是與生物體中的正常功能發生偏差。異常狀態可以包含例如細胞增生、細胞分化、細胞生存、細胞遷移或移動、或細胞內的酶活性的偏差。在一些實施方式中，疾病和病變可以包括，但不限于高增殖性疾病，例如炎癥狀態、自身免疫性疾病、癌癥和血管病變；和神經病變例如炎癥脫髓鞘性神經病。在一些實施方式中，疾病或病變可以包括，但不限于心血管疾病、神經疾病、感染性疾病、和炎癥病變包括類風濕關節炎、慢性炎癥腸病、慢性炎癥盆腔疾病、多發性硬化、哮喘、骨性關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性、器官移植排異、和遺傳疾病。在一些實施方式中，組合物可以用于增加紅細胞壓積、有助于動員并回收干細胞或祖細胞、刺激血細胞的生成、有助于疫苗生成、有助于基因治療、或增加腫瘤的凋亡、或者刺激免疫系統實現腫瘤破壞。ip-10模擬物的治療和預防效應可以包括，但不限于下面的一種或多種效應(a)增加或減少特定部位的細胞數目；(b)增加或降低細胞遷移的能力；(C)增加或降低細胞對剌激的應答；(d)增加或降低細胞的增生、生長、和/或分化；(e)抑制或加速凋亡；(f)緩解疾病的一種或多種癥狀；(g)增強或已知細胞功能；和(h)激活或抑制細胞中的酶活性。細胞數目的增加是"細胞擴增"，hmo模擬物可以造成體內或體外發生這種增加。因此，可以用ip-10模擬物生成用于診斷性、預防性、治療性應用以及商業應用的哺乳動物細胞，所述商業應用包括，但不限于醫學研究和產品例如疫苗的開發。一般而言，通過受體與ip-io模擬物的接觸增加或降低受體和天然結合伴侶之間形成復合物的可能性都可以增加或降低趨化因子受體的功能或活性。術語"天然結合伴侶"包括，但不限于與細胞內或細胞外環境中的趨化因子受體結合的g蛋白、多肽、脂質、小分子、或核酸。術語天然結合伴侶也包括可以被趨化因子受體作用的底物。在一些實施方式中所用的術語"調控"指的是通過趨化因子受體與趨化因子或趨化因子類似物的接觸而改變趨化因子受體的功能或活性，并因此增加或降低受體和天然結合伴侶之間形成復合物的可能性。術語"復合物"指的是至少兩種彼此相互結合的分子的組裝物。可以調節ip-10類似物的濃度，以便控制效應的程度。術語"天然結合伴侶"指的是與細胞內或細胞外環境中的ip-10趨化因子受體結合的G蛋白、多肽、脂質、小分子、或核酸。術語天然結合伴侶包括被ip-10趨化因子作用的底物。ip-10趨化因子受體和天然結合伴侶之間的相互作用的變化本身可以表現為相互作用形成的可能性的增加或降低、或ip-io趨化因子受體/天然結合伴侶復合物的濃度的增加或降低。這可以造成ip-10趨化因子受體的活性的降低或增加。在一些實施方式中，術語"接觸"指的是ip-io類似物與細胞的結合，這可以發生在例如體內或體外。在這些實施方式中，例如通過在含有包含ip-10趨化因子受體的多肽或細胞的液態培養基容器中加入包含ip-10趨化因子或ip-10類似物的溶液或組合物可以將ip-10類似物與受體接觸。包含ip-10趨化因子或ip-10類似物的溶液也可以包含另一種組分例如二甲基亞砜(dmso)，其促進了本方法的細胞對ip-10趨化因子或ip-10類似物的攝取。通過利用轉運設備例如基于滴定管的設備或基于注射器的設備，可以向培養基中孵育的細胞中加入包含ip-10趨化因子或ip-10類似物的溶液。在一些實施方式中，ip-10模擬物可以增加趨化因子受體和天然結合伴侶之間形成復合物的可能性。在一些實施方式中，ip-10模擬物可以降低趨化因子受體和天然結合伴侶之間形成復合物的可能性。在一些實施方式中，ip-10模擬物的濃度可以控制趨化因子受體和天然結合伴侶之間將要形成復合物的可能性。術語"復合物"指的是至少兩種分子之間的結合。在一些實施方式中，ip-io類似物可以影響信號轉導復合物的形成。信號傳導復合物常常含有至少兩種彼此結合的蛋白分子。例如，對應于促有絲分裂配體，蛋白酪氨酸受體蛋白激酶、GRB2、Sos(sonofsevenlessprotein)、Raf和Ras組裝形成信號轉導復合物。在一些實施方式中，例如，G蛋白可以與IP-10趨化因子受體結合，以及IP-10類似物可以影響復合物的形成。可以施用本發明的IP-10模擬物以治療、預防、或緩解神經疾病的癥狀。因為細胞不能被置換的傳統觀點的原因，目前治療都集中于預防細胞死亡，但是證據已經顯示一些細胞具有再生的能力。在人類干細胞和祖細胞應用中的最新研究己經將細胞替代治療置于真正取代目前治療的位置，例如對祌經退行性變和其他疾病的治療。術語"干細胞"可以表示在較長時間段內能自我更新以及對應于外源性信號能生產多種表型的細胞。術語"祖細胞"可以表示在其分化能力方面更為有限并且只能進行有限的自我更新的細胞。例如，嗜酸性粒細胞祖細胞必須成為嗜酸性粒細胞，它不能成為中性粒細胞，盡管兩者都是粒細胞。因為相信腦和脊髓細胞不能被替代，對如上所述的神經疾病的治療集中于預防神經元死亡。證據已經顯示中樞神經細胞中的一些細胞例如神經元干細胞可以再生。術語"神經元干細胞"可以表示能自我更新，經不對稱的細胞分裂/分化生成其他細胞、生成神經組織、或源自神經系統的細胞。神經元干細胞存在于植入后發育中的哺乳動物神經系統內，稱作胎兒干細胞，而在成人神經系統中被稱作成人干細胞。神經元和神經元祖細胞也可以源自植入前或圍植入胚胎的內細胞群(ICM)的更為原始的胚胎干細胞。例如，可以在成體哺乳動物脊髓中發現祖細胞，并且它可以被擴增成熟為在腦和脊髓內所能發現的所有的主要細胞類型例如神經元和膠質細胞。例如通過施用生長因子可以在腦和脊髓內擴增這些祖細胞。術語"胚胎干細胞"指的是可以從受孕后數天的胚胎中分離到的原始細胞形式，它是未成形的以及未程序化的，并且具有發育成體內的任何類型細胞例如新腦細胞、產胰島素的胰腺細胞、心臟肌肉、以及可以替換受損的或患病的細胞的其他組織的細胞的固有能力。因此，胚胎干細胞的植入不僅可以生成神經元，也可以生成所有其他系統的細胞、組織和器官。當被植入到例如腦部的受損區域時，這些細胞具有獲得受損區的相關細胞表型并實現因患病而丟失的細胞功能的能力。神經疾病的實例包括，但不限于帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、以及與神經元千細胞相關的任何其他病變。例如，在一些病例中，用藥物治療帕金森病已經獲得了較少的成功，所述藥物包括，但不限于L-卩-3,4-二羥基苯丙氨酸氫氯化物(L-Dopa)。例如阿爾茨海默病是不可逆轉的，盡管給予藥物治療，所述藥物包括但不限于ARICEPT。這些藥物在緩解癥狀以及延緩疾病進展方面只獲得了較少的成功，但是絕大多數阿爾茨海默病患者需要一些姑息治療。例如多發性硬化有時對抗炎癥藥物有反應，所述藥物包括但不限于干擾素-p，但是多發性硬化患者長期而言仍是不可治愈的。因此，多發性硬化的對象發生了永久的運動、感覺和認識缺陷。對腦和脊髓的神經退行性變疾病的治療和康復通常仍是困難的挑戰。在一些實施方式中，對神經疾病的治療可以包括施用包含ip-10模擬物的組合物。在一些實施方式中，對神經疾病的治療可以包括在施用多種其他的治療或藥物之前、期間或之后施用包含ip-io模擬物的組合物。在一個實施例中，可以施用ip-10模擬物，作為動員用于疾病治療的干細胞的激動劑。在這些實施方式中，ip-io模擬物可以含有經連接物連接的ip-10的N末端部分以及ip-10的c末端部分。可以施用本發明的ip-10模擬物，以便治療、預防、或緩解自身免疫性疾病的癥狀。自身免疫性疾病可以是器官特異的或全身性的，可以是被不同的致病性機理所激發的。器官特異的自身免疫性疾病的實例包括，但不限于糖尿病、甲狀腺功能亢進、自身免疫性腎上腺皮質功能減低、純紅細胞再生障礙性貧血、多發性硬化、和風濕性心臟炎。全身性自身免疫性疾病的實例包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、慢性炎癥、干燥綜合征、多發性肌炎、皮肌炎和硬皮病。在一些實施方式中，對自身免疫性疾病的治療可以包括施用包含IP-10模擬物的組合物。在一些實施方式中，對自身免疫性疾病的治療可以包括在施用一種或多種其他診斷性的、治療性的藥物或其藥物組合之前、期間或之后施用包含IP-10模擬物的組合物。可以施用本發明的IP-10模擬物，以便治療、預防或緩解炎癥疾病的癥狀。炎癥疾病的表現是炎癥應答，其是由損傷和感染所觸發的，所述損傷可以是外傷、缺血或引入外來顆粒的結果，所述感染可以是細菌的或病毒的。炎癥包括一個復雜的系列事件，其包括化學介導物例如細胞因子和前列腺素，以及炎癥細胞例如白細胞。炎癥應答是能清除有害物質和觸發組織修復的體液和細胞免疫元件之間的微妙的相互作用。不過，炎癥應答本身就可以是一種疾病，其造成了比觸發炎癥應答的疾病更嚴重的和更明顯的組織損傷。炎癥疾病的實例包括，但不限于急性和慢性炎癥疾病例如關節炎、動脈粥樣硬化、結腸炎、慢性炎性腸病、慢性炎性盆腔疾病、哮喘、牛皮癬、和鼻炎。目前對炎癥疾病的治療包括使用非甾體類抗炎藥物，其尤其可以引起胃腸道副作用；糖皮質激素，其尤其可以引起增加感染危險、以及免疫抑制劑，其可以使得對象對感染無防護力。在一些實施方式中，對炎癥疾病的治療可以包括施用包含IP-10模擬物的組合物。在一些實施方式中，對炎癥疾病的治療可以包括在施用一種或多種其他藥物之前、期間或之后施用包含作為激動劑或拮抗劑的IP-10模擬物的組合物。在一些實施方式中，IP-10模擬物可以含有經連接物連接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。可以給移植受體施用本發明的IP-10模擬物。移植排斥出現于接受遺傳學不同的供體中的組織的受體體內，這些排斥是由T細胞依賴性機制介導的。給移植受體施用免疫抑制劑例如神經鈣蛋白磷酸酶抑制劑和糖皮質激素，以便預防同種異體移植物排斥。免疫抑制劑具有短的持續效應，所以移植受體通常需要這些藥物的終生治療。免疫抑制劑的終身治療在受體中造成了嚴重的副作用，例如發生感染和腫瘤。在一些實施方式中，可以用ip-10類似物治療移植物排斥。可以給移植受體施用本發明的ip-io模擬物，以便調控細胞應答并獲得診斷性的、治療性的、預防性的、改善性的效應或它們的組合。在一些實施方式中，對移植排斥的治療可以包括施用用于動員移植干細胞的ip-10模擬物的組合物。在一些實施方式中，對移植排斥的治療可以包括在施用一種或多種其他藥物之前、期間或之后施用包含ip-io模擬物的組合物。在這些實施方式中，ip-10模擬物可以含有經連接物連接的ip-10的n末端部分以及ip-10的c末端部分。可以施用本發明的ip-io模擬物，以便治療、預防或緩解心血管疾病的癥狀。心血管疾病是廣泛的、高度概括的術語，其表示疾病和病變的總稱，是任何心臟和血管的疾病。心血管疾病和治療的實例包括，但不限于任何累及心臟或血管組織的疾病例如動脈粥樣硬化、和需要重建和/或處理的缺血性心臟或血管組織。用于治療心血管疾病的傳統治療方法使用血管成形方法擴張動脈內的閉塞或用冠狀動脈搭橋術為閉塞血管通路周圍的血流提供另一條通路。最新一代的治療包括"治療性血管生成"，其是誘導血管生成，以便生成能補償或替代患病血管通路的新血在一些實施方式中，可以用ip-10類似物治療或處理大量的血管病變，其包括例如動脈粥樣硬化、再狹窄、與自身免疫性疾病例如系統性紅斑狼瘡相關的血管疾病、和缺血再灌注。在一些實施方式中，ip-10類似物可以用于促進或抑制血管生成。在一些實施方式中，對心血管疾病的治療可以包括施用包含ip-10模擬物的組合物，以調控血管生成以及有助于心臟或血管組織的重建，所述重建包括內皮細胞例如血管內皮細胞的增生禾o/或動員。在一些實施方式中，對心血管疾病的治療可以包括在施用一種或多種其他藥物之前、期間、或之后施用包含ip-io模擬物的組合物。在這些實施方式中，ip-10模擬物可以含有經連接物連接的ip-10的n末端部分以及ip-io的c末端部分。可以用ip-10模擬物治療與癌癥相關的病變。術語"癌癥"可以表示在哺乳動物(特別是人類)中所能發現的所有類型的癌癥或腫瘤或惡性腫瘤，其包括但不限于肉瘤、白血病、癌和黑色素瘤。本發明的方法包括延緩腫瘤生長、阻止腫瘤生長、誘導腫瘤部分消退、和誘導腫瘤完全消退到完全消失點。方法也包阻止源自實體瘤的轉移癌的向外生長。術語"白血病"例如廣義地表示血液形成器官的進展性的、惡性疾病，一般的特點是白細胞和其前體細胞在血液和骨髓中的異常增生和發育。白血病的主要類型包括急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、和慢性淋巴細胞白血病。如果不治療，急性白血病可以在非常短的時間內引起致死性的并發癥。另一方面，慢性白血病可以數年根本都不造成任何問題。在年齡大于50歲的個體中，更經常看到毛細胞白血病，其是一種因為成熟淋巴細胞過度生長所造成的，影響血液、骨髓、淋巴結、脾臟和肝臟的疾病。術語"肉瘤"通常表示由象胚胎結締組織的物質構成的，以及通常是由包埋于纖維絲的或均質物質中的緊密排列的細胞組成的腫瘤。術語"黑色素瘤"意思是源自皮膚和其他器官的黑色素細胞系統的腫瘤。術語"癌"表示由能浸潤周圍組織和形成轉移癌的上皮細胞構成的惡性的新生物。可以用ip-10類似物治療或處理大量癌癥，其包括但不限于任何惡性腫瘤以及它們的潛在的轉移癌，特別是實體的和液體的人類惡性腫瘤，以及同一惡性腫瘤的復發。在一些實施方式中，細胞增殖疾病包括但不限于肺大細胞癌、結腸腺癌、皮膚癌(基底細胞癌和惡性黑色素瘤)、腎腺癌、早幼粒細胞白血病、t細胞淋巴瘤、皮膚t細胞淋巴瘤、乳腺腺癌、皮質醇敏感性腫瘤、毛細胞白血病、卡波斯肉瘤、慢性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、上皮性膀胱癌、卵巢癌、和神經膠質瘤。在一些實施方式中，細胞增殖疾病包括源自生殖組織(例如Sertoli細胞、生殖細胞、發育中的或更成熟的精原細胞、精子細胞或精母細胞和滋養細胞、生殖細胞以及卵巢的其他細胞)、淋巴或免疫系統(例如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)、造血系統、和上皮(例如皮膚包括惡性黑色素瘤、和胃腸道)、實體器官、神經系統例如神經膠質瘤(見Y.X.Zhouetal.，2002)、和肌肉骨骼組織的細胞。在一些實施方式中，細胞增殖疾病包括實體瘤類型，包括但不限于腦瘤包括成神經管細胞瘤、頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、小細胞肺腫瘤、大細胞肺腫瘤、甲狀腺腫瘤、睪丸腫瘤、膀胱腫瘤、前列腺腫瘤、肝臟腫瘤、胰腺腫瘤、食道腫瘤、胃部腫瘤、卵巢腫瘤、頸部腫瘤。特別關注對乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤的治療。可以用IP-10模擬物預防、治療或緩解各種血液疾病的癥狀、血液疾病的實例包括但不限于骨髓抑制、再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥、白細胞減少癥、全血細胞減少癥、血小板減少癥、大細胞或巨幼紅細胞貧血。在一些實施方式中，對血液疾病的治療可以包括通過施用包含IP-10模擬物的組合物處理白細胞、血小板、紅細胞、干細胞和各種祖細胞亞組。在一些實施方式中，可以施用作為動員用于治療疾病的干細胞的激動劑的IP-10模擬物。在一個實施例中，可以施用IP-10以增加白細胞的增生和/或將白細胞動員到血流內。在一些實施方式中，對血液疾病的治療可以包括在施用一種或多種其他治療或藥物之前、期間或之后施用包含IP-10模擬物的組合物。在這些實施方式中，IP-10模擬物可以含有經連接物連接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。可以用IP-10類似物治療或處理與癌癥相關的大量病變，其包括但不限于已知為骨髓異常增生綜合征(MDS)的不同組的造血干細胞疾病。這些疾病的特點是骨髓增生活躍，伴有異常的形態和成熟(病態造血)、外周血細胞減少、和無效的血細胞生成所造成的不同的進展為急性白血病的危險。見TheMerckManual953，(17thed.1999)。各種病因所造成的初始的造血干細胞損傷可以造成與癌癥相關的疾病，所述病因包括但不限于細胞毒性化療、放療、病毒、化學暴露和遺傳易感性。克隆性突變成為了骨髓中的優勢細胞并抑制了健康干細胞。在MDS的早期，例如細胞減少癥的主要原因是程序性細胞死亡或凋亡的增加。當疾病進展并轉化成白血病時，很少生成基因突變，白血病細胞的增殖淹沒了健康骨髓。疾病的病程可以不同，有些病例可以表現為惰性疾病，而其他病例可以短期內迅速地進展為急性白血病形式。經化療藥物例如烷化劑治療后存活的惡性腫瘤對象(有或沒有放療)可以具有高的發生MDS或第二急性白血病的發生率。治療MDS的實例包括但不限于骨髓移植、輸血、和施用造血生長因子和細胞因子。因為IP-10模擬物是趨化因子，它們是細胞因子的亞種。在一些實施方式種，對與癌癥相關的病變的治療包括在化療或放療之前、期間或之后施用包含IP-10模擬物的組合物。在一些實施方式種，對與癌癥相關的病變的治療可以包括在施用一種或多種其他治療或藥物之前、期間或之后施用包含IP-10模擬物的組合物。在一個實施例中，可以施用作為抑制或阻止癌細胞增殖的拮抗劑的IP-10模擬物。在另一個實施例中，可以在化療或放療的恢復期施用IP-10模擬物，以便加速血細胞計數的恢復。在這些實施方式中，IP-10模擬物可以含有經連接物連接的IP-10的N末端部分以及IP-10的C末端部分。在一些實施方式中，可以施用IP-10類似物，以預防、治療、或緩解細菌感染、病毒感染、和膿毒癥的癥狀。IP-10類似物也可以是控制腫瘤發生的工具。此外，也已經鑒定出IP-10趨化因子在骨質疏松方面發揮著作用，因此IP-IO類似物也可以是治療骨質疏松的工具。在一些實施方式中，IP-10類似物可以用于治療遺傳疾病的基因治療。例如，證實IP-10類似物可以用于阻斷細胞周期以進行基因治療。在一些實施方式中，可以用IP-10類似物制備疫苗，以增強體液的抗體生成，增加抗原呈遞T細胞，增加樹突狀細胞以及已知為疫苗誘導的免疫學特征，和它們的組合。術語"抗體"可以表示具有抗原結合區的任何抗體樣分子，包括抗體片段例如Fab'、Fab、F(ab')2、單域抗體(DABs)、Fv、scFv(單鏈Fv)等。用于制備和使用各種基于抗體的構建體和片段的技術以及用于制備和表征抗體的技術在本領域都是公知的。在一些實施方式中，在此所述的IP-10類似物可以作為利用本領域普通技術人員公知的方法生產抗體的抗原。在這些實施方式中，抗體可以是多克隆的或單克隆的。在一些實施方式中，抗體是人源化的抗體。IP-10類似物的合成和設計用于本發明的氨基酸可以包括氨基和羧基，氨基可以是伯氨或仲氨。氨基酸的實例包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、色氨酸、組氨酸及它們的組合。在一些實施方式中，氨基酸可以被限定為雙官能氨基酸、三官能氨基酸、二胺、三胺、一元羧酸、或二元羧酸。在一些實施方式中，氨基酸可以被限定為含有脂族或芳族氨基酸。在一些實施方式中，氨基酸可以不包括賴氨酸。要明白本領域普通技術人員知道在本發明的一些實施方式中不可以使用一些氨基酸組、亞組、和單個氨基酸。在本申請中，用如下所述的常用的單個字母或三個字母簡寫表示天然氨基酸，前面用"L-"表示它們的L形式以及用"D-"表示它們的D形式。這些簡寫被肽領域普遍接受，并被生物化學命名法的IUPAC-IUB委員會所推薦.-丙氨酸AAla亮氨酸Leu精氨酸RArg賴氨酸KLys天冬酰胺NAsn甲硫氨酸MMet天冬氨酸DAsp苯丙氨酸FPhe半胱氨酸CCys脯氨酸PPro谷氨酸EGlu絲氨酸SSer谷氨酰胺QGin蘇氨酸TThr甘氨酸GGly色氨酸WTrp組氨酸HHis酪氨酸YTyr異亮氨酸IHe纈氨酸VVal鳥氨酸0Om根據普遍接受的常規方式書寫在此所定義的所有肽序列，其中N末端的氨基酸位于所述序列的左邊，而C末端的氨基酸位于所述序列的右IP-IO類似物的合成用本領域已知的標準技術可以制備IP-10類似物化合物。IP-IO類似物的肽或多肽組分可以包含(至少部分包含)用標準技術合成的肽(例如byClark-Lewis,I.，Dewald，B.，Loetscher,M.,Moser,B.,禾卩Baggiolini,M.,(1994)J.Biol.Chem.，269,16075-16081;MerrifieldR.B.(1963)JAmChemSoc.，85,2149-2154所述的那些肽)。可以商品化獲得自動化的肽合成儀(例如AdvancedChemTechModel396;Milligen/Biosearch9600,Appliedbiosystems/Pioneer)。用標準方法可以檢測肽和多肽的HMO趨化因子受體激動劑或拮抗劑活性。用HPLC可以純化出肽和多肽，并用質譜法進行分析。肽和多肽可以被二聚體化。在一個實施方式中，利用10。/。DMSO水溶液，通過經對半胱氨酸的輕微氧化所形成的二硫鍵可以將肽和多肽二聚體化。在HPLC純化之后，用質譜法可以鑒定出二聚體形成。用標準方法可以將一個或多個修飾基團連接到IP-10衍生肽組分中，例如利用與氨基(例如肽氨基末端的a氨基)、羧基(例如肽的羧基末端)、羥基(例如，酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基上的羥基)或氨基酸側鏈上的其他合適的反應基團反應的方法。在一些實施方式中，包含經連接物連接的C末端區和N末端區的IP-10類似物可以被環化。在這些實施方式中，利用側鏈對側鏈、側鏈對骨架、骨架對骨架的環化可以在C末端區發生環化。在一些實施方式中，可以用內酰胺化、醚化作用或RCM(RingClosingMethatesis)實施這個反應。例如，利用通過連接谷氨酸(Glu)殘基的Y-羧基側鏈或a-羧基部分和賴氨酸(Lys)殘基的s-氨基側鏈的內酰胺形成方法可以將IP-10環化，如通過在連接殘基下面劃線在下面的序列中顯示出所述殘基。例如在多肽的C末端部分的谷氨酸和賴氨酸(Lys)之間可以形成內酰胺。如上所述，IP-10類似物可以包括保守氨基酸取代。在一些實施方式中，保守修飾的序列具有被具有相似性能的側鏈的氨基酸殘基所取代的一個或多個氨基酸殘基。具有相似性能的側鏈的氨基酸家族在本領域是公知的，并且對于比較氨基酸具有一些不同的約定。一般而言，這些約定通常包括用一些形式的化學結構分組進行氨基酸的表征。(注意，用于氨基酸的編號方案也可以不同，并且一直都不對應于天然序列，絕大多數的編號都對應于天然序列或類似物的序列)。在此所述的任何序列與天然趨化因子序列的對應區可以有著75、80、85、90、95、97、99%或任何范圍的同源性，只要保留了相應類似物的功能。利用本領域普通技術人員已知的任何方法都可以確定出同源性百分比，例如NCBIBLAST工具和例如在www.ncbi.nlm.nih.gov.中可獲得的技術。在一些實施方式中，可以如下分組氨基酸具有酸性側鏈的氨基酸(例如天冬氮酸、谷氨酸)、堿性側鏈(例如賴氨酸、精氨酸、組氨酸)、不帶電荷的極性側鏈(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非極性側鏈(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、(3分支側鏈(例如蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)和芳族側鏈(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸)。因此，在一些實施方式中，可以用來自相同側鏈家族的另一種氨基酸殘基取代趨化因子中的氨基酸殘基。在一些實施方式中，保守取代包括但不限于用Om或任何其他的(L或D)天然的或其側鏈上具有氨基的(L或D)非天然氨基酸取代Lys，或用Asp取代Ghi。在一些實施方式中，保守取代包括但不限于下面的GlyoAla、Val<^>Ile<^>Leu、Asp<^>Glu、Lys<^>Arg、AsnGln、禾卩Phece>Trp<^>Tyr。重組體合成用利用編碼IP-10趨化因子的全部或部分的表達載體的重組方法也可以完全地或部分地合成HMO趨化因子、IP-10趨化因子片段、或IP-10類似物。載體或優選的表達載體可以含有編碼本發明的多肽、其功能衍生物或另一種有用的多肽的基因。可以采用這些載體在原核或真核細胞中表達編碼多肽。術語"載體"在本申請中表示其中通過整合到載體的DNA內可以插入另一種相關DNA的DNA分子。本領域普通技術人員熟悉這個術語。載體類型的實例可以是質粒、粘粒、病毒、和噬菌體。載體通常被設計成能接受多種插入體DNA分子，然后被用于將相關DNA轉移或轉送到宿主細胞內(例如細菌、酵母、高等真核細胞)。可以根據插入體DNA分子的大小以及根據預定用途選擇載體。對于轉錄成RNA或轉錄后翻譯生成編碼多肽，可以選擇表達載體。對于特異DNA序列(例如cDNA文庫中的DNA序列)的保存或鑒定或者對于生成大量拷貝的特異DNA序列，可以選擇克隆載體。如果載體是病毒或噬菌體，術語載體可以包括病毒/噬菌體被膜。在進入到細胞內之后，包含插入體DNA的載體DNA的全部或一部分都可以被整合到宿主細胞染色體內，或者載體可以維持在染色體外。維持在染色體外的這些載體常常能夠在宿主細胞內自主復制成所引入的載體(例如，多個具有細菌的復制起點的質粒)。其他載體在引入到宿主細胞內之后，可以被整合到宿主細胞的基因組內，因此能與宿主基因組一起復制。術語"表達載體"表示容許將編碼相關的基因產物(常常是蛋白)的基因放置到載體中的特異位點上的DNA構建體，其中用宿主細胞的裝配或者用體外表達系統可以表達所選的基因產物。這種類型的載體常常是質粒，但是可以采用其他形式的表達載體例如噬菌體載體和病毒載體(例如腺病毒、復制缺陷的逆轉錄病毒、和腺相關病毒)。對表達載體、控制序列、轉化方法等的選擇都依賴于所用的表達基因的宿主細胞的類型。原核宿主原核宿主對于生產重組多肽通常是非常有效的和便利的，因此它是一類優選的表達系統。最常見的原核細胞是各種大腸桿菌株，但是可以使用其他微生物菌株，包括其他細菌菌株。公認的原核宿主包括細菌例如大腸桿菌、芽孢桿菌、鏈霉菌、假單胞菌、沙門氏菌、沙雷氏菌等。但是，在這些條件下，重組生成的多肽不能被糖基化。在原核系統中，可以使用含有復制位點以及源自與宿主相兼容的物種的控制序列的載體。優選的原核載體包括質粒例如能在大腸桿菌中復制的那些質粒(例如pBR322、ColEl、pSC101、pACYC184、pVX、pUC118、pUC119等)。適合的噬菌體或噬菌體載體可以包括tgt10、XgtU、載體源自絲狀噬菌體例如m13等。合適的鏈霉菌質粒包括pC194、pC221、pT127。Izaki(Jpn.J.Bacteriol.33:729-742,1978)和John等(Rev.Infect.Dis.8:693-704,1986)已經綜述了假單胞菌質粒。為了在原核細胞中表達本發明的蛋白酶(或其功能衍生物)，可操縱地連接編碼本發明的蛋白酶的序列與功能性原核啟動子是必需的。這些啟動子是組成型的或誘導型的啟動子，但是常常使用誘導型啟動子。組成型啟動子的實例包括噬菌體人的int啟動子、pBR322的(3-內酰胺酶基因序列的bla啟動子、以及pBR325的氯霉素乙酰轉移酶基因序列的cat啟動子等。誘導型原核啟動子的實例包括噬菌體人的主要右側和左側啟動子(PL和PR)，大腸桿菌的trp、recA、lacZ、lacl和gal啟動子、枯草芽孢桿菌的a-淀粉酶和V-28特異性啟動子、芽孢桿菌噬菌體的啟動子、和鏈霉菌啟動子。Glick(Ind.Microbiot.1:277-282,1987)、Cenatiempo(Biochimie68:505-516,1986)、禾口Gottesman(Ann.Rev.Genet.1S-.415-442，1984)綜述了原核啟動子。另外，在原核細胞中的正確表達也需要存在編碼序列上游的核糖體結合位點。例如Gold等(Ann.Rev.Microbiol.35:365-404,1981)闡述了這些核糖體結合位點。融合蛋白蛋白可以被表達為融合蛋白。將表達為融合蛋白的蛋白的基因連接到表達載體內，這給所編碼及表達的蛋白添加了多個氨基酸，通常是添加在重組蛋白的氨基末端。這種生產融合蛋白的策略通常適用于三種目的(1)通過作為親和純合中的配體輔助純化；(2)増加產物的溶解度；和(3)增加產物的表達。對于用于融合蛋白生成的表達載體中，在融合區和相關蛋白的連接部位常常包括蛋白水解性裂解位點，使得能在親和純化出融合蛋白之后，從融合區中純化分出重組蛋白。這些酶以及它們的同種識別序列包括Xa因子、凝血酶和腸激酶，也可以包括胰蛋白酶或糜蛋白酶。常用的融合表達載體包括pGEX(PharmaciaBiotechInc;Smith,D.B.andJohnson,K.S.(1988)Gene67:31-40)、pMAL(NewEnglandBiolabs,Beverly,Mass.)禾DpRIT5(Pharmacia,Piscataway，N丄)，它們分別融合了谷胱甘肽S轉移酶(GST)、麥芽糖E結合蛋白、或蛋白A，以便靶向于重組蛋白。改良產率通過在具有受損的蛋白裂解系統的宿主細菌中表達蛋白或融合蛋白減少重組蛋白的合成后降解，可以有助于大腸桿菌表達重組蛋白的最大化(Gottesman，S.，GeneExpressionTechnology:MethodsinEnzymology185,AcademicPress,SanDiego,Calif.(1990)119-128)。另一種策略是改變編碼序列中所用的密碼子的混合，以反映出宿主中的每個氨基酸的單個密碼子的用途(例如，co//(Wada"a/.，(1992)NucleicAcidsRes.20:2111-2118))。用標準的DNA合成技術可以實現對本發明的核酸序列的這些改變，并且證實這些改變可以用于各種原核和真核的表達系統。真核宿主合適的宿主可以包括真核細胞。優選的真核宿主包括例如酵母、真菌、昆蟲細胞、和體內及組織培養物中的哺乳動物細胞。有用的哺乳動物細胞宿主包括HeLa細胞、成纖維細胞來源的細胞例如VERO或CHO-Kl、和淋巴來源的細胞以及它們的衍生物。優選的哺乳動物宿主細胞包括SP2/0和J558L、以及神經母細胞瘤細胞株例如IMR332，它可以提供更好的正確的翻譯后加工的能力。真核生物體例如酵母通常具有重要的優點，即他們也可以實現翻譯后修飾。潛在地可以利用大量的酵母表達系統，其整合了啟動子和編碼糖酵解酶的活性表達序列的終止元件。當在富含葡萄糖的培養基中生長酵母時，這些表達系統生成了大量的蛋白。已知的糖酵解基因序列也可以提供非常有效的轉錄控制信號。存在多種利用強啟動子序列和高拷貝數目的質粒的重組DNA策略，質粒可以被用于在酵母中生成所需的蛋白。適用于在釀酒酵母中表達的載體的實例包括pYepSecl(Baldari，d。/.,(1987)EmboJ.6:229-234)、pMFa(KurjanandHerskowitz，(1982)Cell30:933-943)、pJRY88(Schultzefa/.,(1987)Gene54:113-123)、pYES2(InVitrogenCorporation,SanDiego,Calif.)、禾口picZ(InVi加genCorp,SanDiego,Calif.)。在另一個實施方式中，可以在昆蟲細胞例如果蠅幼蟲中表達相關蛋白。利用昆蟲細胞作為宿主，可以使用果蠅乙醇脫氫酶啟動子(Rubin，Science240:1453-1459,1988)。另外，桿狀病毒載體可以被加工處理成在培養昆蟲細胞(例如Sf9細胞)中表達大量的相關蛋白(例如Jasny，Science238:1653，1987;Miller"a/.，in:GeneticEngineering,Vol.8,Plenum,Setlowa"/.,eds.,pp.277-297，1986)。可以使用的載體包括pAc系歹U(Smith"a/.(1983)Mol.CellBiol.3:2156-2165)和pVL系列(LucklowandSummers(1989)Virology170:31-39)。植物細胞也可以作為宿主，可以獲得與植物細胞相兼容的控制序列，例如花椰菜花葉病毒35S和19S啟動子、和胭脂氨酸合酶啟動子和多腺苷酸信號序列。此外，可以在植物中表達相關蛋白，所屬植物已經在其生殖系中整合了表達載體。在仍另一個實施方式中，利用哺乳動物表達載體可以在哺乳動物細胞中表達本發明的核酸。最近已經概述了用于在哺乳動物細胞中表達的可能性以及技術(Colosimo,o/.，"Transferandexpressionofforeigngenesinmammaliancells,"Biotechniques29(2):314-8,320-2,324passim,2000;在此通過引用將其全部內容包括所有繪圖、表和圖并入本申請)。哺乳動物表達載體的實例包括pCDM8(Seed,B.(1987)Nature329:840)禾口pMT2PC(Kaufman"a/,(1987)EMBOJ,6:187-195)。對于在哺乳動物細胞中的應用，表達載體的調節序列常常源自病毒的調節序列。例如，常用的啟動子源自猴病毒40(SV40)、多瘤、腺病毒2、和巨細胞病毒(CMV)。優選的真核啟動子包括例如小鼠金屬硫蛋白I基因序列的啟動子(Hamera/.，J.Mol.Appl.Gen.1:273-288,1982)、皰疹病毒的TK啟動子(McKnight,Cell31:355-365，1982)、SV40早期啟動子(Benoist"a/,,Nature(London)290:304-31,1981)、和酵母gal4基因序列啟動子(Johnston"a/.,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)79:6971-6975,1982;Silver"a/.，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)81:5951-5955,1984)。同樣，可以采用來自哺乳動物表達產物例如肌動蛋白、膠原蛋白、肌球蛋白等。調節元件也可以源自腺病毒、牛乳頭瘤病毒、巨細胞病毒、猿猴病毒等。可以選擇轉錄起始調節信號，其容許抑制或活化，使得可以調控基因序列的表達。相關的信號是溫度敏感的調節信號，使得通過變化溫度可以抑制或啟動表達，或者可以是化學(例如代謝物)調節。相關蛋白在真核宿主中的表達需要使用真核調節區。這些區域通常包括足以指導啟動RNA合成的啟動子區域。也可以設計重組哺乳動物表達載體，使得其能指導核酸在特殊細胞類型中的優先表達(即用組織特異性調節元件控制表達)。這些組織特異性啟動子包括肝臟特異的白蛋白啟動子(Pinkert"a/.(1987)GenesDev.1:268-277)、淋巴特異性啟動子(例如CalameandEaton(1988)Adv.Immunol.43:235-275)、以及具體地包括免疫球蛋白和T細胞受體的啟動子(WinotoandBaltimore(1989)EMBOJ.8:729-733;Banerjiaa/.(1983)Cell33:729-740;QueenandBaltimore(1983)Cell33:741-748)、乳腺特異性啟動子(例如乳清蛋白啟動子；美國專利No.4,873,316和歐洲申請文獻No.264,166)、和胰腺特異性啟動子(EdlundWa/.(1985)Science230:912-916)。也可以利用發育調節的啟動子，例如甲胎蛋白啟動子(CampesandTilghman(1989)GenesDev.3:537-546)、和小鼠hox啟動子(KesselandGruss(1990)Science249:374-379)。優選的真核啟動子包括例如SV40、BPV、pMAM-neo、pKRC、牛痘、2-微米環等或它們的衍生物。這些質粒在本領域是公知的(BotsteinMiamiWntr.Symp.19:265-274,1982;Broach,In:"TheMolecularBiologyoftheYeastSaccharomyces:LifeCycleandInheritance,"ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,NY,p.445-470,1981;Broach,Cell28:203-204,1982;BollonJ.Clin.Hematol.Oncol.10:39-48,1980;Maniatis,In:CellBiology:AComprehensiveTreatise,Vol.3,GeneSequenceExpression,AcademicPress,NY,pp.563-608，1980)。一旦已經制備出含有用于表達的構建體的載體或核酸分子，用多種合適方法中的任何一種方法可以將DNA構建體引入到合適的宿主細胞內，所述方法是轉化、轉染、綴合、原生質體融合、電穿孔、基因槍技術、DEAE-葡聚糖介導的轉染、脂染、磷酸鈣沉淀、直接微注射等。在Sambrook，"(2001)中可以找到用于轉化或轉染宿主細胞的合適方法。在引入載體之后，將受體細胞生長在所選的培養基中，所選的培養基合適于含載體細胞的生長。克隆基因的表達造成了相關蛋白或其片斷的生成。對于原核和真核細胞的其他合適的表達系統見于Sambrook,""MolecularCloning:ALaboratoryManual,"3rded.,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor，N.Y.,2001，在此通過引用將其全部內容包括所有繪圖、圖和表并入本申請。對于真核細胞的轉化，已知其依賴于所用的表達載體和轉染技術，僅僅少部分細胞可以將外來DNA整合到其基因組內。為了鑒定并選擇出這些整合體，通常與相關基因一起向宿主細胞內引入編碼選擇標記物的基因(例如抗生素抗性基因)。優選的選擇標記物包括那些賦予藥物抗性的標記物，例如G418、潮霉素、新霉素、甲氨蝶吟、草甘磷、和Bialophos。可以向宿主細胞中引入位于與編碼相關蛋白的相同載體上的編碼選擇標記物的核酸，或者可以用分開的載體引入。用藥物選擇可以鑒定出經引入核酸所穩定轉化的細胞(例如，已經整合了選擇標記物基因的細胞將存活，而其他細胞將死亡)。本發明的宿主細胞例如培養的原核或真核宿主細胞可以被用于生成(即表達)相關蛋白。因此，本發明還提供了利用本發明的宿主細胞生成相關蛋白的方法。在一個實施方式中，方法包括在合適的培養基中培養宿主細胞，其中已經被引入了編碼相關蛋白的重組表達載體，這樣就生成了相關蛋白，并且可以被本領域普通技術人員所純合的相關蛋白。在多個實施方式中，用下面的一種或多種方法設計IP-10類似物(1)用連接物取代IP-10趨化因子的f3折疊結構域的全部或部分；(2)用連接物連接ip-io趨化因子的氨基末端區的全部或部分和羧基末端區的全部或部分；(3)環化類似物中的殘基；(4)用其他氨基酸取代IP-10趨化因子的半胱氨酸；和(5)給IP-10類似物例如其氮基末端、羧基末端、或其組合附上修飾基團。修飾基團一般而言，IP-10模擬物可以包括IP-10趨化因子的衍生物、IP-10趨化因子的類似物、以及它們的保守修飾變體。這些模擬物的實例包括C末端的羥甲基衍生物、O-修飾衍生物(例如C末端的羥甲基苯甲醚)、N末端修飾衍生物包括取代的酰胺例如烷基酰氨(alkylamides)和肼類以及其中C末端的苯丙氨酸殘基被苯乙基酰氨類似物所取代的化合物(例如Ser-Ile-苯乙胺作為三肽Ser-Ile-Phe的類似物)；糖基化的IP-10趨化因子衍生物、聚乙二醇修飾的衍生物、生物素化的衍生物、以及它們的組合物。IP-10類似物也可以包括IP-10類似物的可藥用鹽。在一些實施方式中，IP-10類似物可以直接地或間接地與至少一種修飾基團相結合。術語"修飾基團"可以用于一些實施方式中，其描述了與肽結構直接連接的結構(例如通過共價鍵或共價結合)，以及那些與肽結構間接連接的結構(例如通過穩定的非共價鍵連接或通過經連接物與其他氨基酸殘基的共價結合)。術語"修飾基團"也可以表示其模擬物、類似物或衍生物，其可以位于IP-10核心肽結構的側面。在一些實施方式中，修飾基團可以與IP-10肽結構的氨基末端或羧基末端結合，或者可以與核心結構側面的肽或肽模擬區結合。同樣，修飾基團可以與IP-10肽結構的至少一個氨基酸殘基的側鏈結合，或者與核心結構域側面的肽或肽模擬物區結合(例如，通過賴氨酸殘基的第五個氨基；通過酪氨酸殘基、絲氨酸殘基或蘇氨酸殘基的羥基；或氨基酸側鏈上的其他任何合適的反應基團)。通過本領域公知的用于連接化學結構的方式和方法例如酰胺、烷基氨、硫化物、氨基甲酸酯或尿素鍵可以將修飾基團與肽結構共價結合，以及可以連接修飾基團。在一些實施方式中，修飾基團可以包括環狀的、雜環狀的或多環狀的基團。術語"環狀基團"在此包括具有從3個到10個、從4個到8個、或5、6、或7個碳原子的環狀的飽和的或不飽和的(即芳香族)基團。非芳族的環狀基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環辛基。術語"雜環狀基團"包括任意取代的、飽和的或不飽和的、3到8個組分的環狀結構，其中一個或多個骨架原子是氧、氮、硫、或其組合。環狀基團的一個或多個環位點可以不被取代或被取代。環狀基團例如可以被鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳垸基、雜環、羥基、氨基、硝基、硫醇、胺、亞胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚(selenoethers)、酮、醛、酉旨、-CF3、-CN取代。環狀基團也可以與取代物相連接，例如鹵素、烷基、環垸基、烯基、炔基、芳基、芳垸基、雜環、羥基、氨基、硝基、硫醇、胺、亞胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅垸基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、-CF3、-CN、1、2、3、4、5、6、7、8或更多個碳原子的飽和或不飽和鏈的形式；另外，一個或多個碳原子可以被氧、氮、或硫原子取代。本領域普通技術人員要明白這些形式的連接僅僅是用于舉例說明的目的，本領域的其他連接形式也是可行的。術語"雜環基團"包括具有從3到10個、從4到8個、或5、6、或7個碳原子的環狀的飽和的和不飽和的芳香族基團，其中環結構包括約1個或多個雜原子。雜環基團包括吡咯烷、Oxolane、Thiolane、咪唑、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉。雜環基團的環中的一個或多個位點可以被取代物所取代，例如鹵素、垸基、環垸基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、其他雜環、羥基、氨基、硝基、硫醇、胺、亞胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、-CF3、-CN。雜環也可以與其他下面所述的環狀基團鍵接或融合。連接物也可以連接雜環基團和取代物，例如鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環、羥基、氨基、硝基、硫醇、胺、亞胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅垸基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、-CF3、-CN。術語"多環基團"在此旨在表示兩個或多個飽和的、不飽和的、或芳香族的環，其中兩個比鄰的環共有兩個或多個碳原子，使得環是"融合環(fusedrings)"。經非比鄰的原子連接在一起的環被稱為"鍵接(bridged)"環。多環基團中的每個環都可以被上面所述的取代物取代，例如鹵素、烷基、環垸基、烯基、炔基、羥基、氨基、硝基、硫醇、胺、亞胺、酰胺、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅垸基、醚、硫醚、磺酰基、硒醚、酮、醛、酉旨、-CF3、或-CN。術語"垸基"指的是飽和的脂族基團，包括直鏈烷基、側鏈烷基、環烷基(脂環族基團)、垸基取代的環烷基、以及環烷基取代的烷基。在一些實施方式中，直鏈或側鏈烷基的骨架具有20個或更少的碳原子(C1-C20為直鏈垸基，C3-C20為側鏈垸基)、15個或更少的碳原子、12個或更少的碳原子、或IO個或更少的碳原子。在一些實施方式中，環烷基的環結構可以具有從4個到IO個碳原子，例如由5、6、或7個碳原子構成的環。除非對碳的數目有不同的說明，"低級烷基"在此表示其骨架結構具有從1個到10個碳原子的如上定義的烷基。同樣，"低級烯基"和"低級炔基"的鏈長為IO個或更少的碳原子。術語"烷基"(或"低級烷基")在整個說明書和權利要求書中都旨在包括"未取代烷基"和"取代垸基"，后者表示具有取代了碳氫骨架的一個或多個碳上的氫的取代物的烷基部分。這些取代物可以包括例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、酮(包括垸羰基和芳羰基))、和酯(包括垸氧羰基和芳氧羰基)、硫代羰基、酰氧基、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺、酰氨基、脒、亞氨基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、硫代烷基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、雜環、芳垸基、或芳族部分或雜芳族部分。如果合適，碳氫鏈上被取代的部分本身可以被取代。例如，取代烷基的取代物可以包括取代和未取代形式的氨基、疊氮基、亞氨基、酰氨基、磷酰基(包括磷酸酯和次磷酸酯)、磺酰基(包括硫酸基、亞磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸基)、或甲硅烷基、以及醚、硫代垸基、羰基(包括酮、醛、羧化物、和酯)、-CF3、-CN等。下面描述了示例的取代烷基。環烷基還可以被烷基、烯基、垸氧基、硫代垸基、氨烷基、碳酰取代的烷基、-CF3、-CN等取代。術語"烯基"和"炔基"指的是長度和可能取代物與上面所述的垸基同源的不飽和的脂族基團，但是其分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術語"芳垸基"在此指的是被至少一個芳基取代的烷基或烯基。實例的芳垸基包括芐基(即苯甲基)、2-萘乙基、2-(2-吡啶)-丙基、5-二苯環庚基等。術語"垸羰基"在此指的是-C(O)-烷基。相似地，術語"芳羰基"指的是-C(O)-芳基。術語"垸氧羰基"在此指的是基團-C(O)-O-烷基，以及術語"芳氧羰基"指的是-C(O)-O-芳基。術語"酰氧基"指的是-O-C(0)-R7，其中R7是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或雜環基。術語"氨基"在此指的是-N(Ra)(Rp)，其中Ra和R(3每個都獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、或Ra和Rp與其所連接的氮原子一起形成了4到8個原子的環。因此。術語"氨基"在此包括未取代的、單取代的(例如單烷氨基或單芳氨基)、和雙取代的(例如二烷氨基或垸基芳氨基)氨基。術語"酰氨基"指的是-C(O)-N(Ra)(Rp)，其中如上定義Ra和Rp。術語"酰胺"指的是-N(R'a)C(0)-R7，其中如上定義R7，以及Ra是烷基。術語"硝基"在此表示-N02;術語"鹵素"代表-F、-Cl、-Br或-1;術語"巰基"表示-SH;以及術語"羥基"表示-OH。術語"芳基"在此包括5、6、和7個組分的芳基團，它的環中可以包括從0個到4個雜原子，例如苯基、吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、噁唑、噻唑基、三唑基、比唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、和嘧啶基等。這些在環結構上具有雜原子的芳基團也稱作"芳雜環"或"雜芳族"。芳族環的一個或多個環位點可以被上面所述的取代物取代，例如鹵素、疊氮基、烷基、芳垸基、烯基、炔基、環垸基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、磷酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫代烷基、磺酰基、亞磺酰氨基、酮、醛、S旨、雜環、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CH等。芳族基團也可以是多環基團的一部分。例如，芳族基團包括融合的芳族部分例如萘基、蒽基(anthracenyl)、喹啉基、噴哚基等。在一些實施方式中，修飾基團的分子量應當是等于或小于約40,000道爾頓。在一些實施方式中，分子量的范圍是從約100道爾頓到約40,000道爾頓，從約300道爾頓到約30,000道爾頓，從約200道爾頓到約20,000道爾頓，從約200道爾頓到約10,000道爾頓，從約300道爾頓到約50,000道爾頓，從約500道爾頓到約500道爾頓，或在此的任何范圍內。要明白本領域普通技術人員應當知道在本發明的一些實施方式中不可以使用一些基團、亞基團、和單個的生物有益試劑。功能強化可以進一步修飾本發明的IP-10趨化因子類似化合物，以改變化合物的特異性能，只要其保留了化合物的所需功能性。例如，在一個實施方式中，化合物可以被修飾，以改變化合物的藥物動力學性能，例如體內穩定性、溶解性、生物利用度或半衰期。化合物可以被修飾以便用可檢測物質標記化合物。另外，化合物可以被修飾以便化合物與其他的治療性部分相結合。為了進一步地化學修飾化合物，例如改變其藥物動力學性能，可以衍生反應基團。例如，當修飾基團與ip-io核心結構域的氨基末端連接時，化合物的羧基末端可以被迸一步地修飾。可能的c末端修飾包括那些降低化合物作為羧肽酶底物的能力的修飾。c末端的修飾物的實例包括酰胺基、乙胺基和各種非天然氨基酸例如d-氨基酸、(3-丙氨酸、c-末端脫羧基化、和c末端的醇。同樣，當修飾基團與聚集核心結構域的羧基末端連接時，化合物的氨基末端可以被進一步地修飾，例如以便降低化合物作為氨肽酶的底物的能力。通過添加聚乙二醇(PEG)可以修飾本發明的IP-10趨化因子和IP-10類似物。PEG修飾可以造成提高循環時間、提高溶解性、提高對蛋白水解的抗性、降低抗原性和免疫原性、提高生物利用度、降低毒性、提高穩定性、以及更便利的制劑(其綜述見于Francis"a/.,InternationalJournalofHematology68:1-18,1998)。PEG化也可以造成生物活性的顯著降低。在一些實施方式中，PEG的分子量可以是40,000道爾頓或更小、30,000道爾頓或更小、20，000道爾頓或更小、10,000道爾頓或更小、5000道爾頓或更小、3000道爾頓或更少、1000道爾頓或更小、或在此的任何范圍內。在一些實施方式中，PEG的分子量的范圍可以是從約100道爾頓到約20,000道爾頓、從約200道爾頓到約5,000道爾頓、從約300道爾頓到約3000道爾頓、從約400道爾頓到約2000道爾頓、從約500道爾頓到約1000道爾頓，或在此的任何范圍內。為了治療的目的，本發明的IP-10類似物也可以與放射性同位素例如釔-90、F-18或碘-131結合(見，例如DeNardo"a/.,"Choosinganoptimalradioimmimotherapydoseforclinicalresponse,"Cancer94(4Suppl):1275-86,2002;Kaltsas"a/.，"ThevalueofradiolabelledMIBGandoctreotideinthediagnosisandmanagementofneuroendocrinetumours,"AnnOncol12Suppl2:S47-50，2001)。IP-10趨化因子模擬化合物還可以被進一步地修飾，以便通過組合化合物和可檢測物質來標記化合物。在本發明的一些部分，合適的可檢測物質包括各種酶、輔基、熒光物質、化學發光物質、光散射的或電漿子共振物質、和放射性物質。修飾基團也可以包括基團，所述基團包括生物化學標記或結構，例如生物素、二乙烯-三氨基五酰基、(O)-薄荷氧基乙酰基((O)-menthoxyacetylgroup)、N-乙酰基神經胺基(N-acetylneuraminylgroup)、Cholyl結構或亞氨基生物素基團。合適的酶的實例包括辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、p-半乳糖苷酶、或乙酰膽堿酯酶。合適的輔基的實例是結合對的成員并且能形成復合物，包括抗生物素蛋白鏈菌素/生物素、抗生物素蛋白/生物素和抗原/抗體復合物(例如兔IgG和抗兔IgG)。合適的熒光物質的實例包括傘形酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、羅丹明、二氯三嗪基胺(didilorotriazinylamine)螢光素、丹酰氯或藻紅蛋白和能量轉移熒光染料。發光物質的實例包括魯米諾。光散射或電漿子共振物質的實例包括金或銀顆粒和量子點。合適的放射性物質的實例包括14C、123I、124I、125I、131I、Tc99m、"S或3H。用14C可以放射性標記或通過將14C整合到修飾基團內或趨化因子模擬化合物的一個或多個氨基酸結構內可以放射性標記趨化因子模擬化合物。標記的趨化因子模擬化合物可以被用于評價化合物的體內藥物動力學，以及檢測對象的疾病進展或對象發生疾病的傾向(例如對于診斷性目的)。利用標記趨化因子模擬化合物可以在體內或源自對象的體外樣品中檢測組織分布。可以選擇修飾基團，其可以提供一個其中能引入標記的螯合基團的位點，例如膽酸的Aic衍生物，其具有一個游離的氨基。例如，可以用放射性碘化酪氨酸殘基(iodotyrosyl)取代IP-10序列中的酪氨酸殘基。放射性碘的各種同位素都可以被整合，以便形成診斷性的或治療性的試劑。例如，用放射性锝或碘可以標記本發明的趨化因子模擬化合物，并將其用作診斷性試劑1231(半衰期=13.2個小時)可以用于全身閃爍顯像；mI(半衰期=4天)可以用于正電子發射斷層掃描(PET);1251(半衰期=60天)可以用于代謝更新研究以及mI(半衰期-8天)可以用于全身計數以及延遲低分辨率顯像研究。在一些實施方式中，根據本領域己知的方法，用Cholyl基團修飾IP-10類似物的羧基末端。Cholyl衍生物和類似物也可以用作修飾基團。例如，優選的Cholyl衍生物是Aic(3-(0-aminoethyl-iso)-choIyl)，其具有一個可以被用于進一步修飾趨化因子模擬化合物的游離氨基。修飾基團可以是"生物素結構"，其包括生物素基團及其類似物和衍生物(例如2-亞氨基生物素基團)。在一些實施方式中，修飾基團可以包括熒光標記的基團，例如含螢光素基團，例如源自IP-10衍生的肽結構與5-(和6-)-羧基螢光素、琥珀酰亞氨酯或異硫氰酸螢光素的反應的基團。通過連接其他的熒光標記包括羅丹明、二氯三嗪基胺螢光素、丹酰氯或藻紅蛋白和能量轉移熒光染料或熒光離子指示劑也可以修飾IP-10類似物。在各種實施方式中，修飾基團可以包括N-乙酰基神經胺基、反式-4-可替寧羧基(tmns-4-cotininecarboxylgroup)、2-亞氨基-1-咪唑啉乙酰基、(S)-(-)隱薄荷氧基乙酰基、2-降莰烷乙酰基(2-norbomaneacetylgroup)、，氧-5-苊丁酰基、(-)-2-氧-4-噻唑羧基((-)-2-0X0-4-thiazolidinecarboxylgroup)、四氫-3-呋喃甲酰基、2-亞氨基生物素基、二乙烯三胺五乙酰(diethylenetriaminepentaacetylgroup)、4-嗎啉羰基(4-morpholinecarbonylgroup)、2-噻盼乙酉先基(2-th—heneacetylgro叩)或2-噻吩磺酰基(2-thiophenesulfonylgroup)。在一些實施方式中，可以連接光散射基團、磁性基團、納米金、肽、蛋白、固體基質、放射性標記、或碳水化合物。在一些實施方式中，修飾基團可以是寡具體，例如寡核苷酸或寡肽(其可以或可以不源自IP-10趨化因子)。在一些實施方式中，修飾基團可以包括多糖、糖胺聚糖、聚(烷撐乙二醇)、或其組合。在一些實施方式中，修飾基團可以是RDG或RGD肽、IP-10類似物的前體藥物形式的可水解的化學部分、或另一種經可水解的化學部分與IP-10類似物連接形成IP-i0類似物的共同藥物形式的治療藥物。在體內代謝之后，前體藥物和共同藥物都能被轉化成IP-10類似物激動劑或拮抗劑。這樣一種形式的修飾基團可以稱作"二級修飾基團"。各種用于制備肽前體藥物和共同藥物的策略在本領域是已知的，其為了優化基于肽的藥物的活性形式的轉運限制了代謝。IP-10序列表利用在此所提供的教導，本領域普通技術人員能生成各種IP-10類似物。對應于N末端部分的本發明的線性IP-10類似物的優選實施方式具有下面的結構，其中有下劃線的殘基被環化，且在一些實施方式中，環化可以包括例如形成二硫鍵、烯鍵、和醚鍵、或內酰胺；而且，標題中用方形括號標記的任何其他的氨基酸表示標題所示的肽至少是一種天然片段的類似物，并用氨基酸取代基的標準簡寫以及上方的說明發生修飾的殘基位點的數字(對應于天然序列)標出了氨基酸取代的位置IP-10-(1-14)酸或酰胺bl)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2(SEQIDNO:163)b2)RNH-Val-Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr陽Val-Arg-Xaa廣Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2(SEQIDNO:闊b3)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2(SEQIDNO:165)b4)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2(SEQIDNO:l66)b5)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-XaarVal-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-(OH)NH2(SEQIDNO:167)b6)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaai-Thr-Xaarlle-Ser-Ile-(OH)NH2(SEQIDNO:168)b7)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Ai-g-Thr-VaI-Arg-Xaa3-Xaai-Thr-Xaa2-Ile，Ser-Ile-(OH)NH2(SEQIDNO:169)ip-io-n-n)酸或酰胺b8)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2(SEQIDNO:170)b9)RNH-Val-Pro-Xaas-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa^ne-Ser-Iie-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2(SEQIDNO:171)b10)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaat-Thr-Xaarlle-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2(SEQIDNO:172)bll)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2(SEQIDNO:173)b12)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Xaas-Val-Arg-XaarThr-Xaaz-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2(SEQIDNO:174)b13)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa(-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-(OH)NH2(SEQIDNO:175)bl4)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa3-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser、Asn-Gln-(OH)NH2(SEQIDNO:176)對應于IP-10的內在區部分的本發明的線性IP-IO類似物的優選實施方式具有下面的結構「A"l-IP-10-(ll-35)酸或酰胺b15)RNH-Ala-Ile-Sei.-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:177)對應于IP-10的N末端區和內在區部分的本發明的線性IP-10類似物的優選實施方式具有下面的結構IP-l(Kl-35)酸或酰胺M6)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:178)b17)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaat-Thr-XaaHle-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-GIu-ne-IIe-Pro-Aia-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:179)b18)RNH-Val-Xaa3-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa!-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:180)b19)RNH-Val-Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-ne-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:181)b20)RNH-Val-Pro-Leu-XaarArg-Thr-Val-Ai-g-XaarThr-Xaarlle-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln~Pro-Val-Asn-Pi'oArg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:182)b21)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-XaarThr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaarlle-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:183)b22)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Xaa3-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:184)b23)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaas-Arg-Xaai-Thr-Xaarlle-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-VaI-Asii-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-Ile-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:185)b24)RNH-VaI-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Xaa3-Xaa!-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-Pro-Val-Asn-Pro-Arg-Ser-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu-Ile-IIe-Pro-Ala-Ser-Gln-Phe-(OH)NH2(SEQIDNO:186)對應于IP-10的C末端區部分的本發明的線性IP-10類似物的優選實施方式具有下面的結構IP-10-〖53-77)-酸或酰胺b25)RNH-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys陽Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:187)對應于經連接物與IP-10的C末端區的環狀部分相連接的N末端區部分的本發明的環狀IP-IO類似物的優選實施方式具有下面的結構IP-1(Ml-14Hlinker-IP-10-〖65-77)-酸或酰胺b26)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-IIe-Ser-Ile-[linkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:188)b27)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaaz-Ile-Ser-Ile-lHnkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:189)b28)RNH-Val-Xaa3-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa廣Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-[linkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:190)b29)RNH-Val-Pro-Xaas-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-XaaHle-Ser-Ile-llinkerj-Leu-Lys-AIa-Val-Ser-Lys-Ghi-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:191)b30)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa廣Thr-Xaa2-Ile-Ser-Ile-[linkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:192)b31)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaas-Thr-Val-Arg-Xaat-Thr-XaaHle-Ser-Ile-fHnkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-GIu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:193)b32)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-XaarVal-Arg-Xaat-Thr-Xaaz-Ile-Ser-Ile-flinkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-P1'o-(OH)NH2(SEQIDNO:194)b33)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-XaarArg-XaarThr-XaaHle-Ser-Ile-ninkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:195)b34)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-XaarXaa'-Thr-Xaarlle-Ser-Ile-ninkerl-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:196)b35)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-VaI-Arg-Cys-Thr-Cys-Xaa4-Ser-Ile-llinkeii-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:197)b36)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaaj-Thr-Xaas-XaarSer-Ile-flinker]-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:198)b37)RNH-Vai-XaarLeu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-XaarThr-XaarXaaA-Ser-Ile-llinkerl-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Gh1-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro(OH)NH2(SEQIDNO:199)b38)RNH-Val-Pro-XaarSer-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-XaarXaarSer-Ile-flinker]-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Sei'-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:200)b39)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-XaarXaa4-Ser-Ile-〖linker-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Ghz-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:201)b40)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaa廣Thr-Xaa2-Xaa4-Ser-IIe-[linkerj.Leu-Lys-AIa-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro(OH)NH2(SEQIDNO:202)(m:0N。5ws)-JS-u--3lpBBX-3IHSX-JMl」gx-s.lv-FA-.tql-^§x-.ss-l:51-0.￡-PA-HM.a(6寸q(01§Menaws)4.s>IU-Tn-SBX-31HBEX-Jql」gx-SJV-FA-.Iql-S.IV-〔s3x-31-O.ICHBA-HNS(8寸q(60§N。163s)NHN(HO)-sd-ss-SJV-s、T.SS-:>3H-nIO-sxl-.ss-IBA-eIV-s、l-31(80SMs旨)-.s3-llHl-31I-*^x-31I-gBX-JMl」gx-§JV-3Aiql-§.tv-.ss-n31-ESx-I。A-HN>I(9寸q(卜OSNaiaws)NHN(HO)-o￡-.ss-§.IV-SAl-.ss-sw-n3-s、T.SS-FA-Elv-s、T§l-JS~u!I-3II-，EBX-3IHgx-JMl」s3x-s.rv-FA-.aIJL-§,TV-.ssi91-0:IJ-eBBX-HN.(s寸q(90。s。1旨)NHN(HO)-sd-ss-§JV-s、TSS-)3H-nIO-S^I-.ss-FA-dIV-s、l-§1亡35-11!一1-3一1-寸§}<:-311-5;{。-,1111-5/!:〕-§:1<-3>-.!1一1-§.1<山38-31-0￡-1。>,112>1(寸寸q(S§Nai富)-fJ3>InJ〖-3fI-J3s-*EBX-3BX-.llp」EBX-fs3x-PA-.PLl-3"v—ss-tcl-O.Id-IBA-HN.a(e寸c-(寸OSN。1旨)NHM(HO)-sd-.ss-s.lv-S^T.SS-)3IAI-nIO-sxl-.13s-FA-。IV-s、l-SJ-JslnH-3H-.ss-*53x、gx-.fq:L」sx-S.IV-〔s3x-.3LL-S.IV-.ss-sl-0.￡-IEA-H§(s寸q(SSN。1oas)-IJS-nJI-。II-J9s-aBX-N§x-JMl」§x-3JV-PA-"sx-S.IV-.cs-tsl-PId-l。A-HN.(Isb50)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Xaa3-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-Ile-ninkerl-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:2I2)b51)RNH-Val-Pro-Leu-Ser陽Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa廣Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-Ile-[linker1.Leu-Lys-AIa-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:213)b52)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Xaa3-Xaai-Thr-Xaa2-ne-Xaa4-Ile-[linlieii-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:214)b53)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Sei、Xaa4-[linkerI-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-GIu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:215)b54)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-XaarThr-Xaarlle-Ser-XaaHlinkerj-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:216)b55)RNH-Val-XaarLeu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xa^-Thr-Xaarlle-Ser-Xaarllinker]-Leu-Lys-AIa-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:217)b56)RNH-Val-Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Xaa4-linker]-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:218)b57)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-XaaHlinker-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-GIu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro-(OH)NH2(SEQIDNO:219)b58)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-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u-Lys-(OH)NH2(SEQIDNO:577)b415)RNH-Val-Xaa3-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Xaa4-[linkerl-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-IIe-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2(SEQIDNO:578)b416)RNH-Val-Pro-XaarSer-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-XaaHle-Ser-XaaHlinkerl-Leu-Asn陽Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH7.(SEQIDNO:579)b417)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa,-Thr-Xaa2-Ile-Ser-Xaa4-linker卜Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-AIa-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH7-(SEQIDNO:580)b418)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-XaarThr-Val-Arg-Xaai-Thr-XaaHle-Ser-XaaHlinkerl-Leu-Asn-PTO-Glu-Ser-Lys-Ala-He-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH:(SEQIDNO:581)b419)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-XaarVal-Arg-XaarThr-Xaaylle-Ser-Xaarflinkerl-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2(SEQIDNO:582)b420)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaas-Arg-XaarThr-Xaaz-Ile-Ser-Xaarfliiikeii-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala層He-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH7.(SEQIDNO:583)b421)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-XaarXaa廣Thr-Xaa2-Ile國Ser-Xaa4-linkerj-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH:;.(SEQIDNO:584)IP-10-〖1-17)-|"linkerl-IP-10-(54-66)-cyclic(Glu57-Lys62)酸或酰胺b422)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-卩inkerj-Leu-Asn-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-(OH)NH2(SEQIDNO:585)b423)RNH-XaayPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaarlle-Ser-Ik-Ser-Asn-Gln--Lys-Ala-Ile-Lvs-Asn-Leu-Leu-Lys-AIa-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2(SEQIDNO:639)b477)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-XaarThr-XaaHle-Ser-Ile-flinkerl-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2(SEQIDNO:640)(6寸96Naia3s)-JJS-u!J-31I-ssvgx-N53x-ylL」gx-§.IV-3Aip-3v-ss-STSCH3x-HN2(98W(IONQItss)-sxl-.s>In!l-9II-.ss-^BX-sx〕-.ql-sx3,gJV-gA-aa-s"v-.ssi31,0JCHBA-HN.a(S8寸q-sy{,H.S>Ia,j-3I〖，.ss-I-SEX-.SLL--§x-"§x-l。A-.fMl-3v-.ss-sl-0:ICJ-IEA..HN,a(寸8寸q(9寸9:ON。1,sxl亡slnJ二-3II,.ss-31I"s3x-.3u-一sx-s.lv-"gx-.^i-s.lv-J3s-sl-0:Id-lBA-HK,a(￡8W(S寸9:0K。S3S)-s;cl-￥>-ulll-31I-.I3s-3IHgx-Jxa」gx-§JV-gA-〔§x-S.IV-.ss-gl-0￡-lBA-HN,(sw-sxl-￥>-UJl-。n-ss-3IHgx-:na」gx-siv-FA-.Rl-〔gx-ss-n31-0.Id-IeA-HN.NHM(HO)-n一o-sxl-^-一EA-qv-^!-STgTSV-S^T3II-13IV(§6N。1tss)。HN(HO)io-二T^-FA-2v-3-n3T31-usv-SXTI-315v(l寸9:ON。53s)NHN(HO)ilo-S^I-,ss-FA-。IV-s、Tsl-STUSV-sxl-sn-^vb487)RNH-Val-XaarLeu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-XaarThr-Xaaz-Xaa^Ser-Ile-flinkerl-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu"OH)NH7(SEQIDNO:650)b488)RNH-Val誦Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa廣Thr-Xaa2-Xaa4-Ser-Ile-[linker]-Lys-Ala-Ile-Lvs-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(;OH)NH7(SEQIDNO:651)b489)RNH-Val-Pro-Leu-XaarArg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-XaarXaa^Ser-Ile-flinkerl-Lys-AIa-Ile-Lvs-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-rOH)NH7(SEQIDNO:652)b490)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-XaarThr-Val-Arg-XaarThr-XaarXaa^Ser-Ile-flinker]-Lys-Ala-ne-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:653)b491)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-XaarVal-Arg-Xaai-Thr-XaarXaaA-Ser-Ile-lUnkerl-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:654)b492)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaas-Arg-XaaL-Thr-Xaaz-XaarSer-Iie-lHnkerl-Lvs-Ala-Ile-Lvs-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:655)b493)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Xaa^XaarThr-XaarXaazrSer-Ile-flinkerj-Lvs-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH(SEQIDNO:656)b494)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Xaa4-Ile-[linker-Lys-Ala-Ile-Lvs-Asn-Leu-Leu匿LYS-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NFb(SEQIDNO:657)b495)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaat-Thr-XaaHle-XaaHk-flinkerl-Lvs-AIa-Ile-Lvs-Asn-Leu-Leu-LYS-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:658)b496)RNH-Val-Xaa3-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa,-Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-Ile-[linker-Lvs-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(;OH)NH7(SEQIDNO:659)b497)RNH-Val-Pro-XaarSer-Arg-Thr-Val-Arg-Xaaj-Thr-XaaHle-Xaadle-flinkerj-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-VaI-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:660)b498)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3扁Arg-Thr-Val-Arg-Xaa廣Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-Ile-[linkerl陽Lvs-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH(SEQIDNO:661)b499)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Xaa3-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Ile-Xaa4-IIe-[linkerl-Lvs-Ala-He-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:662)b500)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-XaarVal-Arg-Xaat-Thr-Xaarlle-Xaarlle-flinkerl-Lvs-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lvs-GIu-(OH)NH7(SEQIDNO:663)b501)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-XaarArg-Xaat-Thr-Xaarlle-XaaHle-llinkerl-Lvs-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NFb(SEQIDNO:664)b502)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Xaa3-Xaa，Thr-Xaarlle-Xaa4-Ile-[linker卜Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lvs-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2(SEQIDNO:665)b503)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Xaa4-[linkerl-Lys-Ala墨Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH2(SEQIDNO:666)b504)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaa'-Thr-Xaarlle-Ser-Xaarninker]-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lli-Ala-Val-^r-Lys-Glu-(OH)NH2(SEQIDNO:667)b505)RNH-val-xaa3-Leu-ser-Arg-TThT-val-A.rg-xaal-Tlu-xaa2-Ile-ser-xaa4-linker-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-LVS-Ala-val-ser-Lys-Glu-foH)NH7(SEQIDNO:668)b506)RNH-val-pro-xaarser-Arg-Tlu-val-Arg-xaal-Thl.-xaa2-Ile-ser-xaa4--nkeIi-Lys-Ala-Ile-Lys-ASLeu-Leu-Lys-Ala-val-ser-LVS-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:669)b507)RNH-val-pro-Leu-xaa3-Arg-ThT-val-Arg-xaal-Thr-xaa2-Ile-ser-xaa4-〖linkeli,Lys-Ala-Ile-LVS-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-foH)NH7(SEQIDNO:670)b508)RNH-val-pro-Leu-ser-xaa3-Thr-val-Arg-xaal-ThT-xaa2-Ile-ser-xaa4二linker，Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Le1u-Leu-LVS-AIa-vai-ser-Lys-Glu-foH)NH7(SEQIDNO:671)b509)RNH-val-pro-Leu-ser-Arg-xaa3-val-Arg-xaal-Thr-xaa2-Ile-ser-xaa4-linkerJ-L.ys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-LVS-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH)NH.(SEQIDNO:672)b510)RNH-val-pro-Leu-ser-Arg-Tht-xaa3-Arg-xaal-ThT-xaa2-Ile,ser-xaa4-linkerJ-l,ys-Ala-Ile-LVS-Asn-Leu-Leu.Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-foH)NH(SEQIDNO:673)b511)RNH-val-pro-Leu-ser-Arg-ThT-val-xaarxaal-Thr-xaa2-Ile-ser-xaa4-linkerl-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-LVS-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH害7(SEQIDNO:674)IP-1o.a-17)-『linkerl-IP-10-f59-71)-cycicfxys66-ser69)驟勢暴薄b512)RNH-val-pro-Leu-ser-Arg-ThT-val-Arg-cys-Tht-cys-Ile-ser-Ile-ser-Asn-Gln-linker-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH)NH7.(SEQIDNO:675)t-513)RNK-xaa3-pro-Leu-ser-Arg-Thr-va-Arg-xaai-ThT-xaa2-Ile-ser-Ile-ser-Asn-Gln-linker-Lys-AlalIle-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-A一a-val-ser-Lys-Glu-(OH)NHa(SEQIDNO:676)b514)RNH-val,xaarLeu-ser-Arg-Thr-val-Arg-xaal-Thr-xaa2-Ile-ser-Ilser-Asn-Gln-linker-Lys-AIa-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH)NH7.(SEQIDNO:677)b515)RNH-val-pro-xaa3-ser-Arg-Thr-val-Arg-xaal-Thr-xaa2-:ne-ser-IIe-ser-Asn-GIn-flinker-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH)NH.(SEQIDNO:678)b516)RNH-val-pro-Leu-xaa3-Arg-Tlu-val-Arg-xaal-Thr,xaa2-Ile-ser-Ile-ser-Asn-Gln-linker-Lys-Ala-Ile-Lys-Asll-Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH)彥(SEQIDNO:679)b517)RNH-val-pro-Leu-ser-xaa3-Thr-val-Al.g-xaal-Thr-xaa2-Ile-ser-Ile-ser-Asn-Gln-〖linkerl-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-f。H)NH7.(SEQIDNO:680)b518)RNH-val-pro-Leu-ser-Arg-xaarval-Arg-xaal-ThT-xaa2-ne-ser-Ile-ser-Asn-Gln,linkerj-Lys-Ala-He-Lys-Asn,Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-foH)NH(SEQIDNO:681)b519)RNH-val-pro-Leu-ser-Arg-ThT-xaa3-Arg-xaaI-ThT-xaa2-Ile-seIIe-ser-Asn-Gln-linker-Lys-Ala-Ile-LVS-Asn-Leu-Leu-LVS-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH)NH7.(SEQIDNO:682)b520)RNH-val-prLeu-ser-Arg-ThT-val-xaa3-xaal-Tht-xaa2-Ile-ser-Ile-ser-Asn-Gln-Iinkerj-Lys-Ala-Ile-I.ys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala曙val-Ser-Lys-GIUAOH)NH.(SEQIDNO:683)b521)RNM-val-pro-Leu-ser-Arg-TKT-val-Arg-cys-Tb.-cys-xaa4-ser-IIe-ser-Asn-Gln-linkerj-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-val-ser-Lys-Glu-(OH)NH2(SEQIDNO:684)b522)RNH-XaarPro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-XaarXaa^Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-卩inker-Lys-Ala-He-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu、(OH)NH7(SEQIDNO:685)b523)RNH-Val-Xaa3-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Xaa4-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-linketj-Lvs-Ala-He-Lvs-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH(SEQIDNO:686)b524)RNH-Val-Pro-Xaa3-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Xaa4-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-linkeij-Lvs-Aa-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-fOH)NH7(SEQIDNO:687)b525)RNH-Val-Pro-Leu-Xaa3-Arg-Thr-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Xaa4-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-linkeij-Lys-Ala-Ile-Lys~Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH(SEQIDNO:688)b526)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-XaarThr-Val-Arg-Xaat-Thr-XaarXaa^Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-linkerl-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Le11-Leu-Lvs-Aia-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:689)b527)RNH-Val-Pro-Uu-Ser-Arg-Xaa3-Val-Arg-Xaai-Thr-Xaa2-Xaa4-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-〖Iinkerl-Lys-Ala-He-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lvs-Glu-(OH)NH7(SEQIDNO:690)b528)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Xaa3-Arg-Xaa!-Thr-Xaa2-Xaa4-Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-[linkerl-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-L^-Ala-Val-^i-Lys-Glu-(OH)NH2(SEQIDNO:691)b529)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-XaarXaai-Thr-XaarXaa^Ser-Ile-Ser-Asn-Gln-linkerj-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys-AIa-Val-Ser-Lys-Glu-(OH)NH(SEQIDNO:692)b530)RNH-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Xaa4-Ile-Ser-Asn-Gln-i)的效率乙酰化的-IP-1(Ml-16)-「linkerl-IP-1(M66-78)Ac-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15-Asn-UDA-Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser-Pro(SEQIDNO:1641)乙酰化的-("Ala9,Phe"卜IP-10-n-16)-ninkerl國IP-10-(66-78)Ac-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Ala9-Thr-Phell-Ile-Ser-Ile-Ser15-Asn-UDA-Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys-Glu-Met-Ser-Lys-Arg-Ser層Pro(SEQIDNO:1642)fPro7l-IP-10-n-15)-ninkerl-IP-10-(58-71)Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Pro'-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Serl5-UDA-Glu5S-Ser-Lys-Ala-Ie-Lys-Asn-Leu-Leu-Lys陽Ala-Val-Ser-Lys(SEQIDNO:1643)「Sei-9,Ser1^GluMl-IP-10-(1-15)-「linkerl-IP-i0-(58-71)Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Sei^-Thr-SerU-Ile-Ser-Ile-Ser'S-UDA-GluSS-Ser-Lys-Ala-Ile-Glu63-Asn-Leu-Leu-Lys-Ala-Val-Ser-Lys(SEQIDNO:1644)『Ser9,Ser",Glu67l-IP-10-(l-15)-[linkerl-IP-10-(58-71)Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Ser9-Thr-SeiJ1-IIe-Ser-Ile-Ser15-UDA-Glu58-Ser-Lys-Ala-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Glu67-Ala-Val-Ser-Lys(SEQIDNO:1645)其中，UDA是ll-氨基十一烷酸。結合和鈣動員用CXCR-3/300-19細胞懸浮液評價IP-10類似物誘導的結合力和細胞內鈣動員。它們是經CXCR3受體轉染的小鼠前B淋巴細胞(Mo"r，在RPMI培養基中洗滌細胞，并將其重懸于加有10°/。FCS的RPMI培養基中，然后以每板1.2X105個細胞鋪板于經聚D賴氨酸涂層的96孔黑色板/透明底板(BectonDickinson)上，并在370C加入100uL熒光鈣指示劑FLIPRCalcium3檢測試劑盒組分A(MolecularProbes)。然后室溫下、lOOOrpm旋轉板上的細胞15分鐘。每個序列都成功地與細胞受體結合。通過用FlexstationFluorometricImagingPlateReader(MolecularDevices)監測所有板中的作為時間函數的熒光量在37QC測定出應答于25|iL(0-100000nM終末濃度)合適的和各種濃度的類似物的細胞內鈣動員。所有類似物與作為標準物rMP-10(R&DSystems)同時進行。表1提供了每種IP-10類似物的結合對細胞的鈣動員活性的劑量效應。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>圖1表明通過根據本發明的一些實施方式選擇10(HiM濃度的IP-10類似物對[Ca"]i動員的誘導。結果是三個獨立試驗的代表。SEQIDNO:1641-1645都與受體結合，并影響鈣動員。但是，SEQIDNO:1641、1643、和1644增加了鈣動員300到500%以上。結果與上面所述的重組人IP-10趨化因子相當。SEQIDNO:1641所代表的乙酰化IP-10-(l-16)-[linker]-IP-10-(66-78)類似物增加細胞內鈣動員近500%，但是相同類型類似物中的[AlaPhe11]氨基酸取代極大地降低了對鈣動員的作用，如SEQIDNO:1642的作用所顯示的那樣。在IP-10-(l-15)-[linker]-IP-10-(58-71)類似物中，與SEQIDNO:1641的結果相比較，SEQIDNO:1643中的[Pro勺氨基酸取代造成了細胞內鈣動員的增加。相同類型的類似物的[Ser9、Ser11、Glu,氨基酸取代仍然提供了非常顯著的細胞內鈣動員的增加，比用SEQIDNO:1644增加超過了300%。但是，有趣的是，[Gk^]氨基酸取代極大地降低了對鈣動員的作用，如SEQIDNO:1645的作用所示的那樣。本實施例所提供的結果顯示具有總共約30個氨基酸以及IP-10趨化因子的保守的N末端第l-15位殘基和C末端第66-71位殘基的IP-10類似物能有效地結合，并能將結合所誘導的細胞活性增加不同的程度，這依賴于所施用的類似物的劑量以及氨基酸取代的存在。具體地，結果說明保守的N末端的1-15區域內的CysiBCys"殘基可以被Se戶和Ser11取代，幾乎沒有影響，且Lys"可以被Glu"取代，幾乎沒有影響，但是當Lys^被GkiW取代時，出現了結果上的顯著差異，所述殘基取代位于保守的C末端區66-71的范圍之內。因此，這些結果支持，IP-10類似物的長度范圍是從約21到約34個氨基酸，其包含N末端區，其包含并保留IP-10趨化因子第1-15位殘基R-Val-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15-(OH)NH2(SEQIDNO:1646)，及其保守修飾變體；C末端區，其包含并保留IP-10趨化因子第66-71位殘基Leii66-LyS-Ala-Val-Ser-Lys71-(OH)NH2(SEQIDNO:1647)，及其保守修飾變體；以及具有最多4個氨基酸的任選連接物，其中連接物優選地是11-氨基十一烷酸。實施例3可以用多糖例如肝素修飾IP-IO。糖胺聚糖可以與氨基官能團連接，所述糖胺聚糖是醛末端肝素。用下面的結構式表示醛末端肝素的實例其中，p是不等于O的整數。在DMF/水溶劑中，醛末端肝素可以與氨基官能團組合，以及隨后用NaCNBH3還原，生成下面的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>實施例4利用各種技術，可以用聚乙二醇修飾IP-10模擬物。有著各種可獲得的被商品化設計用于具體用途例如與各種不同的化學官能團連接的PEG尺寸和衍生物，所述官能團包括但不限于氨基、巰醇基、羥基、巰基、和羧基。在一個實施例中，例如在存在EDC或DCC時，IP-10的氨基可以與羧基末端的PEG(NektarCorp.)結合，生成下面的結構其中m是不等于0的整數。在另一個實例中，在本領域普通技術人員已知的條件下，mPEG(NektarCorp.)的琥珀酰亞氨衍生物和異氰酸酯末端mPEG(NektarCorp.)可以與IP-10模擬物結合。在另一個實例中，例如EDC或DCC可以激活IP-10模擬物的羧基，并且IP-10模擬物的羧基可以與氨基末端mPEG(NektarCorp.)結合。在另一個實例中，在存在能進行熱的或光解的自由基分解的啟動物時，IP-10模擬物的氨基可以與異丁烯酸末端mPEG(NektarCorp.)結合。合適的啟動物的實例包括芐基-N，N-二乙基二硫代氨基甲酸酯或對-二甲苯-N,N-二以及二硫代甲酸酯。本發明并不限于其在此所示的結構和組分排列的細節上的應用。應當明白，盡管用所選的實施方式和任選的特征已經闡述了本發明，但是本領域普通技術人員能容易地對發明進行修飾和變化，這些修飾和變化被認為是在本發明的范圍之內。在此已經寬泛并且概括地描述了本發明，申請人要加上一個固有的附帶條件、或否定限制，其將容許從上位的教導中去除任何種主題，而無論要被去除的材料是否已經被具體地指明為可被去除的。本領域人員可以對所披露的內容的形式和細節進行一些變化而不脫離本發明的精神和范圍。通過引用，將在此所述的所有專利和文獻并入本申請，其程度與每個單個專利或文獻被具體地和單個地指明為通過引用將其全部內容并入本申請的程度相同。權利要求1.一種組合物，其包含長度為約21個到約34個氨基酸的IP-10趨化因子類似物，且所述類似物包含N末端區，其具有由IP-10趨化因子第1-15位殘基組成的第一保守序列及其保守修飾的變體，所述第1-15位殘基為Val1-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Val-Arg-Cys-Thr-Cys-Ile-Ser-Ile-Ser15(SEQIDNO1646)；C末端區，其具有由IP-10趨化因子第66-71位殘基組成的第二保守序列及其保守修飾的變體，所述第66-71位殘基為Leu66-Lys-Ala-Val-Ser-Lys71(SEQIDNO1647)；和由最多4個氨基酸組成的連接物；其中，如果所述N末端區由超過16個殘基組成，那么所述C末端區的至少Lys63或Lys67被Glu取代；IP-10類似物的N末端由氫組成或者被N末端修飾物修飾，所述N末端修飾物包含選自聚(乙二醇)或其衍生物、糖胺聚糖、診斷性標記、放射性基團、酰基、乙酰基、肽和能降低IP-10類似物作為氨肽酶的底物的能力的修飾物的組分；和所述連接物選自(a)最多四個天然氨基酸和(b)具有如下結構的任何非天然氨基酸id="icf0001"file="A2007100923240002C1.gif"wi="44"he="14"top="177"left="34"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，RL選自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有5個到7個成員的芳基；和-(CH2)n-，其中n是從1到20的整數。2.權利要求1的組合物，具有約26到32個氨基酸殘基的長度，并包含N末端區，其第1-15位殘基基本上由SEQIDNO:1646及其保守修飾變體組成，和C末端區，其包含SEQIDNO:1647及其保守修飾變體。3.權利要求l的組合物，其中連接物是11-氨基十一烷酸。4.權利要求1的類似物，包含選自SEQIDNO:1641、SEQIDNO:1642、SEQIDNO:1643、SEQIDNO:1644、和SEQIDNO:1645的氨基酸序列。5.權利要求1的組合物，包含選自SEQIDNO:296-349和404-457、變體bl34-bl87和b242-b295的氨基酸序列，其中，Xaai、Xaa2、Xaa3、和Xaa4每個都獨立地選自任何天然氨基酸或具有如下結構的任何非天然氨基酸<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，Rl逸自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有5個到7個成員的芳基；和-(CH2)。其中n是從l到20的整數。6.權利要求5的組合物，其中連接物是ll-氨基十一烷酸。7.權利要求1的組合物，包含選自SEQIDNO:494-548和675-728、變體b332-b385和b512-b566的氨基酸序列；其中Xaa,、Xaa2、Xaa3、和Xaa4每個都獨立地選自任何天然氨基酸或具有如下結構的任何非天然氨基酸<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，RL逸自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有5個到7個成員的芳基；和-(CH2V，其中n是從l到20的整數。8.權利要求5的組合物，其中連接物是U-氨基十一烷酸。9.一種增加具有能結合IP-10類似物的受體的細胞的由IP-10介導的活性的方法，其包含使所述受體與IP-10類似物結合，所述IP-10類似物的長度為約21個到約34個氨基酸并包含N末端區，其具有由IP-10趨化因子第1-15位殘基組成的第一保守序列及其保守修飾的變體，所述第1-15位殘基為ValLPro-Leu-Ser-Arg-Thr-VaI-Arg-Cys-Thr-Cys-IIe-Ser-Ile-Ser15(SEQIDNO:1646);C末端區，其具有由IP-10趨化因子第66-71位殘基組成的第二保守序列及其保守修飾的變體，所述第66-71位殘基為LeU66-LyS-Ala-Val-Ser-Lys71(SEQIDNO:1647);禾口由最多4個氨基酸組成的連接物；其中，如果所述N末端區由超過16個殘基組成，那么所述C末端區的至少Lys。或Lys"被Glu取代；IP-10類似物的N末端由氫組成或者被N末端修飾物修飾，所述N末端修飾物包含選自聚(乙二醇)或其衍生物、糖胺聚糖、診斷性標記、放射性基團、酰基、乙酰基、肽和能降低HMO類似物作為氨肽酶的底物的能力的修飾物的組分；和所述連接物選自(a)最多四個天然氨基酸和(b)具有如下結構的任何非天然氨基酸<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，Rl逸自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有5個到7個成員的芳基；和-(CH2)n-，其中n是從l到20的整數。10.權利要求9的方法，其中IP-10類似物具有約26到32個氨基酸殘基的長度，并包含N末端區，其第l-15位殘基基本上由SEQIDNO:1646及其保守修飾變體組成，和C末端區，其包含SEQIDNO:1647及其保守修飾變體。11.權利要求9的方法，其中連接物是ll-氨基十一垸酸。12.權利要求9的方法，其中IP-10類似物包含選自SEQIDNO:1641、SEQIDNO:1642、SEQIDNO:1643、SEQIDNO:1644、和SEQIDNO:1645的氨基酸序列。13.權利要求9的方法，包含選自SEQIDNO:296-349和404-457、變體bl34-bl87和b242-b295的氨基酸序列；其中Xaa"Xaa2、Xaa3、和Xaa4每個都獨立地選自由任何天然氨基酸或具有如下結構的任何非天然氨基酸<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Rl迭自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有5個到7個成員的芳基；和-(CH2)n-，其中n是從l到20的整數。14.權利要求13的方法，其中所述連接物是ll-氨基十一烷酸。15.權利要求9的方法，包含選自SEQIDNO:494-548和675-728、變體b332-b385和b512-b566的氨基酸序列；其中Xaa^Xaa2、Xaa3、和Xaa4每個都獨立地選自任何天然氨基酸或具有如下結構的任何非天然氨基酸<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，RL選自由20個或更少的碳原子組成的、飽和的和不飽和的脂族基團和雜脂族基團，所述脂族基團和雜脂族基團任選地由羥基、羧基、氨基、酰氨基、或亞氨基取代；或環中具有從5個到7個組分的芳基；和-(CH2)n-，其中n是從l到20的整數。16.權利要求15的方法，其中所述連接物是11-氨基十一烷酸。17.利用權利要求1的IP-10類似物作為抗原而制備的抗體。18.權利要求17的抗體，其中抗體是單克隆的。19.權利要求17的抗體，其中抗體是人源化的。20.權利要求17的抗體，其中抗原是權利要求4的IP-10類似物。全文摘要本發明涉及干擾素誘導型蛋白-10(IP-10或CXCL10)的肽類似物，它們可與CXCR3受體或IP-10類似物可以作為配體與之結合的任何其他受體相結合，由此所述類似物可以被設計作為IP-10趨化因子的激動劑或拮抗劑。所述類似物可以被用于預防、治療、或緩解疾病的癥狀。文檔編號C07K19/00GK101200502SQ20071009232公開日2008年6月18日申請日期2007年1月19日優先權日2006年7月26日發明者哈桑·薩拉里,唐納德·王,艾哈邁德·梅爾祖克申請人:趨化因子治療劑公司