專利名稱：新的脲衍生物和其用途的制作方法
新的脲書(shū)1"生物和其用途
本發(fā)明涉及新脲衍生物，包含這些化合物的藥物組合物,這些化合物作為活性物質(zhì)或作為前藥的用途，以及用于制備這些化合物(活性物質(zhì)和前藥)的方法。
根據(jù)Porter 等人的Bioo巧anic &Medicinal Chemistry Letters 11:1907-1910 (2001)和Bankston 等人的Organic Process Research & Development,S:777-781 (2002)等文獻(xiàn)，各種l， 3-聯(lián)芳基脲衍生物是本領(lǐng)域已知的。
它們尤其適用于治療不同疾病,尤其是不同類型的癌。
原則上非常需要新的和改進(jìn)的活性物質(zhì),其能夠抑制癌細(xì)胞的增生和因此抑制贅生胂瘤生長(zhǎng)和抑制身體的過(guò)分防衛(wèi)反應(yīng),如感染性休克,變應(yīng)性，自身免疫疾病,移植排異和急性和慢性炎癥反應(yīng)，同時(shí)對(duì)完好細(xì)胞只具有很低毒性甚至根本沒(méi)有細(xì)胞毒性。另外,它應(yīng)能夠抑制單細(xì)胞機(jī)體的
生長(zhǎng)和視網(wǎng)膜中的新患病血管的生長(zhǎng)(抑制潛行性視力損失(AMD))。為此,本發(fā)明提出了根據(jù)式I的化合物
o
II
r1/xYcYy\r2
I I
H H
式l
其中X和Y可相同或不同，表示鍵或-O-或-S-,其中至少 一個(gè)基團(tuán)X或Y是
隱o陽(yáng)或-s-,
其中R1選自下組2-或3-吡咯基,2-,4-或5-咪唑基,3-,4-或5-吡唑基,2-,3-或4-吡啶基,2-或3-吡溱基,2-或4-嘧啶基，3-或4-噠。秦基,3-,4-或5-異嗜唑基,3-呋咱基,2-,3-或4-喹啉基,l-,3-或4-異喹啉基,4-,5-,6-或7-口引咮基(單或多取代的或未取代的),4-,5-,6_或7-異吲哚基,1,8_萘啶-2-或-3-或-4-
7基,和苯基(單或多取代的或未取代的)，
其中R2是4-,5-,6-或7-吲咮基(單或多取代的或未取代的),4-,5-,6-或7-異吲哚基(單或多取代的或未取代的),4-,5-,6_或7_苯并嗜唑基(單或多取代的或未取代的)，或根據(jù)式II的殘基，
式II
其中Z是C或N,
其中V和W相互獨(dú)立地表示4建或-NH-,其中R3是任意殘基，
單、雙、三或曰取代，
本發(fā)明還提供了式I的這些化合物的立體異構(gòu)體、鹽或代謝物。以上化合物的葡萄糖醛酸化物和N-吡啶氧化物尤其屬于代謝物。
Rl可被-F,-Cl,-Br,-I,(d-C8)烷基，如果可行可被-F,-Cl，-Br或-I單或多卣化,或(CVCs)氧基烷基單、雙或三取代,其中取代基可相同或不同。
Rl優(yōu)選是苯基,喹啉基,或l,8-萘啶-4-基,尤其是用-F,-Cl,-Br,-I和/或(d-C8)烷基(如果可行,被-F,-Cl,-Br或-I單或多卣化)取代。進(jìn)一步優(yōu)選R1是4-溴-、4-氯-、或4-氟-3-(C廣C3)烷基苯基,其中對(duì)于(d-C3)烷基,被-F,-Cl或-Br單、雙或三卣化的甲基或乙基是尤其優(yōu)選的。
在吲哚基，異吲哚基或苯并嗜唑基的情況下，R2可被^,-。1,-81",-1,(〇1-(:8)烷基(如果可行,被^,-(:1,"61",或-1單或多囟化),或(d-C8)氧基烷基單,雙或三取代，其中所述取代基可相同或不同。它可尤其是N-取代基,例如N-曱基。在苯并喁唑基的情況下,它可以是2-取代基。
R3可以是-H,-F,-Cl,-Br,-I,(d-do)烷基基團(tuán)或(C廣QO氧基烷基,(CrCu))烷基基團(tuán)或如果可行被部分或完全卣化、尤其是氟化的
(C廣d。)烷基基團(tuán)，(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)，(C2-do)鏈烯基基團(tuán)，(C2-do)鏈炔基
基團(tuán)，(CrC8)烷基(CVC7)環(huán)烷基基團(tuán),(C2-Cs)鏈烯基(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán),雜環(huán)基基團(tuán)，(CrQ)烷基雜環(huán)基基團(tuán)，(C2-Cs)鏈烯基雜環(huán)基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，(d-C8)烷基芳基基團(tuán)，(C2-Q)鏈烯基芳基基團(tuán),或(CVC8)鏈炔基芳基基
團(tuán)，或視需要被l-2個(gè)酮基團(tuán)，l-2個(gè)(d-C5)烷基基團(tuán)，l-2個(gè)(d-C5)烷氧基基團(tuán)，l-3個(gè)卣素原子,l-2個(gè)外亞曱基基團(tuán)取代的、包含l-3氮原子和/或l-2個(gè)氧原子和/或1 -2個(gè)硫原子的單或雙環(huán)雜芳基基團(tuán),(d-Cs)烷基雜芳基基團(tuán)或(C2-Cg)鏈烯基雜芳基基團(tuán),(C2-Cs)鏈炔基雜芳基基團(tuán),其中這些基團(tuán)可在任意位上與式II連接和可視需要在一個(gè)或幾個(gè)位上被水合。
R3可尤其是-(CO)-NH-烷基,或-(CO)-O-NH-烷基,或-(CO)-NH-氧基烷基。
所述殘基的烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的和可例如是甲基，乙基,正丙基,異丙基,正丁基,異丁基,叔丁基或正戊基,2，2-二曱基丙基,2-曱基丁基或3-曱基丁基基團(tuán),以及己基,庚基，壬基,癸基基團(tuán)和它們的任意地支化衍生物。甲基或乙基基團(tuán)是優(yōu)選的。所提及的烷基基團(tuán)可視需要被l-5個(gè)卣素原子取代。對(duì)于部分或完全卣化、尤其是氟化的(VCV烷基基團(tuán)，例如可使用以下部分或完全氟化的基團(tuán)氟曱基,二氟曱基,三氟曱基,氟乙基,U-二氟乙基,l,2-二氟乙基,U,l-三氟乙基,四氟乙基,五氟乙基。其中優(yōu)選的是三氟曱基或五氟乙基基團(tuán),其中完全氟化基團(tuán)也稱作全氟烷基基團(tuán)。
烷氧基基團(tuán)(=氧基烷基)可以是直鏈或支鏈的和例如是甲氧基,乙氧基,正丙氧基,異丙氧基,正丁氧基，異丁氧基,叔丁氧基或正戊氧基,2,2-二曱基丙氧基，2-曱基丁氧基或3-曱基丁氧基基團(tuán)。d-C5烷氧基基團(tuán)是優(yōu)選的。曱氧基或乙氧基基團(tuán)是尤其優(yōu)選的。
環(huán)烷基基團(tuán)是視需要被一個(gè)或多個(gè)卣素原子，(d-C5)烷基基團(tuán),(CrCs)烷氧基基團(tuán),NR"rU-基團(tuán),COOR^基團(tuán),CHO,氰基取代的飽和環(huán)狀基團(tuán)，包含3至7環(huán)碳原子，例如環(huán)丙基,甲基環(huán)丙基,環(huán)丁基，甲基環(huán)丁基,環(huán)戊基,曱基環(huán)戊基,環(huán)己基,甲基環(huán)己基,環(huán)庚基,曱基環(huán)庚基。
(d-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)是通過(guò)直鏈或支鏈的(CrCs)烷基單元鍵接至環(huán)體系上的環(huán)烷基基團(tuán)。
(C2-Cs)鏈烯基(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)是通過(guò)直鏈或支鏈的(C2-Cs)鏈烯
基單元鍵接至環(huán)體系上的環(huán)烷基基團(tuán)。
雜環(huán)基基團(tuán)不是芳族和可例如是吡咯烷,咪唑烷,p比唑烷,哌啶。全氫喹啉和全氫異喹啉也屬于這些雜環(huán)基基團(tuán)。
本發(fā)明意義上的芳基基團(tuán)是具有6至14個(gè)碳原子的芳族或部分芳族
9碳環(huán)基團(tuán)，其包含一個(gè)環(huán)，如苯基或亞苯基,或多個(gè)縮合環(huán)如萘基或蒽基。 例子是苯基,萘基,四氫萘基，蒽基,茚滿基,和茚基。
芳基基團(tuán)可在任何合適的導(dǎo)致穩(wěn)定立體異構(gòu)體的位上被一個(gè)或多 個(gè)選自羥基或卣素的殘基取代。
(CrCs)烷基芳基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(CrC8)烷基單 元鍵接至環(huán)體系上的芳基基團(tuán)。
(C2-C8)鏈烯基芳基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(C2-Cs)鏈烯
基單元鍵接至環(huán)體系上的芳基基團(tuán)。
(C2-Cs)鏈炔基芳基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(C2-Cs)鏈炔
基單元鍵接至環(huán)體系上的芳基基團(tuán)。
單環(huán)狀雜芳基基團(tuán)可例如是吡啶,p比溱，嘧啶,噠溱,三。秦，氮雜吲
漆,2H-和4H畫(huà)p比喃，2H隱和4H-硫代吡喃,呋喃,噻吩,1H-和4H畫(huà)口比唑,1H-和2H陽(yáng)
吡咯/惡唑/塞唑,吹咱，lH-和4H-咪唑,異嚅唑,異p塞唑/惡二唑,三唑,四唑,p塞
二唾
雙環(huán)雜芳基基團(tuán)可例如是2-苯并[c]呋喃酮基,硫代2-苯并[c]呋喃酮 基/引哚基,異吲哚基,二氫吲哚基,二氫異吲哚基,卩引唑基,苯并噻唑基/引哚 酮基,二氬吲哚酮基,異吲哚酮基,二氫異吲哚酮基,苯并呋喃基,苯并咪唑 基,二氬異喹啉基,二氪喹啉基,苯并嗜溱酮基基,酞。秦酮基,二氫酞嗪酮基， 喹啉基,異喹啉基,喹啉酮基,異喹啉酮基,喹啉唑基,喹嚅啉基,肉啉基,2,3-二氮雜萘基,二氬2,3-二氮雜萘基,l,7-或l,8-萘啶基,香豆素基,異香豆素基, 吲嗪基,異苯并呋喃基,氮雜吲哚基,氮雜異吲哚基,呋喃并吡啶基,呋喃并 嘧啶基,呋喃并吡。秦基,呋喃并噠漆基,二氫苯并吹喃基,二氬呋喃并吡啶 基,二氫呋喃并嘧啶基,二氬呋喃并吡漆基,二氫呋喃并噠漆基,二氳苯并 呋喃基，色烯基,異色烯基,色烯酮基或異色烯酮基基團(tuán)。
(d-Q)烷基雜芳基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(d-C8)烷基 單元鍵接至環(huán)體系上的雜芳基基團(tuán)。
(C2-C8)鏈烯基雜芳基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(C2-C8)鏈
烯基單元鍵接至環(huán)體系上的雜芳基基團(tuán)。
(C2-Cs)鏈炔基雜芳基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(C2-C8)鏈 炔基單元鍵接至環(huán)體系上的雜芳基基團(tuán)。
(d-Cs)烷基雜環(huán)基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(d-C8)烷基
單元鍵接至環(huán)體系上的雜環(huán)基基團(tuán)。(C2-C8)鏈烯基雜環(huán)基基團(tuán)是如上所述通過(guò)直鏈或支鏈的(C2-Cs)鏈 烯基單元鍵接至環(huán)體系上的雜環(huán)基基團(tuán)。 視需要包含在R2中的式II的結(jié)構(gòu)單元
式II
可與Y鍵接使得V處于Y的鄰,間,或?qū)ξ弧?br> 視需要包含在R2中的結(jié)構(gòu)單元-V-O-W-(參見(jiàn)式II)可具有以下含義 -O-,
隱NH-O畫(huà)，
陽(yáng)O畫(huà)NH畫(huà),或
-NH陽(yáng)O-麗-。
結(jié)構(gòu)單元-V-O-W-優(yōu)選是-O-,-NH-O-,或-O-NH-。更尤其優(yōu)選結(jié)構(gòu)單 元-V-O-W-是-O-。
本發(fā)明化合物的例子是
N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-曱基氨基曱?；?(4-他啶 基氧基)]苯基)氨基)-曱酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氧基]-({4-[2-(1甲基氨基曱酰基)(4-口比啶 基氧基)]苯基}氨基)-甲酰胺，
N_[4_氟-3-(三氟甲基)苯基氧基]-({4-[2-(^甲基氨基甲酰基)(4-吡啶 基氧基)]苯基}氨基)—甲酰胺，
N-[4-氯-3-(甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-甲基氨基甲?；?(4-p比啶基氧 基)]苯基)氨基)-甲酰胺，
N-[4-氯-3-(全氟乙基)苯基氧基]-({4-[2-(1\[-曱基氨基曱?；?(4-吡啶 基氧基)]苯基}氨基)-曱酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基氧基]-((4-[2-(N-氧基曱基-氨基甲?；?(4-p比啶基氧基)]苯基)氨基)曱酰胺，
N-[4-氯-3-(曱基)苯基氧基]-({4-[2-(1^-甲基氨基甲酰基)(4-他啶基氧 基)]苯基}氨基)-甲酰胺，N-[4-氯-3-(乙基)苯基氧基]-({4-[2-(化甲基氨基曱酰基)(4-他啶基氧
基)]苯基}氨基)-甲酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氧基]-({4-[2-(1^-乙基氨基曱?；?(4-敗咬 基氧基)]苯基}氨基)-甲酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基氧基]-(H-[2-(N-三氟曱基-氨基曱酰基)(4-吡啶基氧基)]苯基}氨基)甲酰胺，
N-[4-氯-3-(甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-三氟曱基氨基曱酰基)(4-吡咬 基氧基)]苯基}氨基)-曱酰胺，
4-[4-({[4-氯-3-(三氟曱基)苯氧基]氨基甲?；鶀氨基)-3-氟苯氧基]-^ 曱基吡啶-2-曱酰胺，
4—[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氨基曱?；鶀氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-曱酰胺，
4-[4-({[4-氯-3-(三氟曱基)苯氧基]氨基甲?；鶀氨基)-3-氯苯氧基]-^ 甲基吡啶-2-曱酰胺，
4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氨基甲酰基}氨基)-2-氯苯氧基]-^ 曱基吡啶-2-甲酰胺。
其它本發(fā)明化合物可按照類似方式通過(guò)使用其中殘基R1至R3根據(jù) 定義而改變的原庫(kù)+制備。
本發(fā)明進(jìn)一步提出了一種包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。視需要 可將一種或多種生理耐受性輔助物質(zhì)和/或載體物質(zhì)與該化合物混合,和 將該混合物以蓋侖方式用于局部或體系給藥,尤其是口服,腸胃外,用于灌 注或浸入目標(biāo)器官中，用于注射(如i.v.,i.m.,嚢內(nèi)或腰髓內(nèi))，用于牙袋(牙 才艮和牙齦之間的空間)中的施用和/或用于吸入給藥。對(duì)附加和/或輔助物 質(zhì)的選擇取決于所選的給藥形式。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的蓋侖給藥 可按照常規(guī)方式進(jìn)行。作為離子化合物的抗衡離子，可以使用例如 。&++,0&。1+^&+乂+,1^+或環(huán)己基銨或Cr,Br-,乙酸根,三氟乙酸根，丙酸根， 乳酸根,草酸根,丙二酸根,馬來(lái)酸根,檸檬酸根,苯甲酸根,水楊酸根,4-曱基 苯磺酸根等。合適的固體或液體蓋侖制劑形式例如是粒劑,粉劑,糖衣丸, 片劑，(孩i)膠嚢，栓劑，糖漿，汁，懸浮液，乳液，滴劑或注射用溶液 (i.v.,i.p.,i.m.，s.c.)或噴霧劑(氣溶膠),用于干粉末吸入的制劑形式,透皮體 系,和具有延遲釋放的活性物質(zhì)的制劑,生產(chǎn)時(shí)使用常規(guī)的輔助物質(zhì),如載 體物質(zhì),分裂劑，粘合劑，包衣,浸漲劑,滑動(dòng)或潤(rùn)滑劑,調(diào)味劑,增甜劑和增溶。也可將活性物質(zhì)包封在優(yōu)選是生物可降解的納米膠嚢中,例如用于生 產(chǎn)吸入制劑。作為輔助物質(zhì),在此例如提及碳酸鎂,二氧化鈦,乳糖,甘露糖 醇和其它糖,滑石，乳蛋白，明膠,淀粉,纖維素和其衍生物,動(dòng)物和植物油如 魚(yú)肝油，向日葵油，花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶劑，如無(wú)菌水和單或多 元醇,例如甘油。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可這樣制成:將至少一種按照 本發(fā)明使用的物質(zhì)組合以規(guī)定的劑量與規(guī)定劑量的藥物合適的和生理 耐受性的載體和合適的話其它合適的活性物質(zhì)、附加或輔助物質(zhì)混合, 和被制成所需的給藥形式。
作為稀釋劑,可以使用聚二醇,乙醇,水和緩沖溶液。合適的緩沖物質(zhì)
是例如N,N'-二節(jié)基亞乙基二胺,二乙醇胺，乙二胺,N-甲基葡糖胺,N-千基 苯乙胺,二乙胺,磷酸鹽,碳酸氬鈉,或碳酸鈉。但也可能根本不使用任何稀釋劑。
生理耐受性鹽是與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸,如乳酸,鹽酸,硫酸，乙酸,檸檬酸,對(duì) 曱苯磺酸，或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿,如NaOH,KOH,Mg(OH)2,二乙醇胺，亞乙基 二胺,或與氨基酸，如精氨酸,賴氨酸,谷氨酸等,或與無(wú)機(jī)鹽,如CaCl2,NaCl 或其游離離子，如0&2+;^&+,。1—,8042-或其組合的鹽。它們通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)方 法而制成。
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn):通過(guò)將至少一個(gè)-O-引入基團(tuán)X或Y之一,得 到改進(jìn)的活性作用，因?yàn)榫哂?br> 或 <formula>formula see original document page 13</formula> 基團(tuán)
的化合物一方面竟?fàn)幮缘亟Y(jié)合天然配體,另 一方面不能被代謝。抑制性作 用因此顯著增加。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)進(jìn)一步作用于或抑制兩種激酶種類。這包括一方 面抑制至血管細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(抗血管生成),其中涉及受體酪氨酸激酶
如VEGFR,PDGFR,KIT和FLT-3。另 一方面，這包括抑制腫瘤增生，其中涉 及絲氨酸/蘇氨酸激酶，如RAF/MEK/ERK信號(hào)路徑，例如c-Raf,B-Raf或 A-Raf。
本發(fā)明進(jìn)一步提出了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的 用途，該組合物用于治療一種或多種選自下組中的疾病癌，如肺癌(NSCLC)，頭/頸癌(HNSCC),腎癌(RCC,NPC),白血病，卵巢癌,肝癌，肉瘤,腦 膜瘤,腸癌,淋巴結(jié)癌，大腦腫瘤,乳腺癌,胰腺癌,前列腺癌,皮膚癌，曱狀腺 癌,慢性炎癥,哮喘,變態(tài)反應(yīng),鼻炎,葡萄膜炎,蕁麻滲,關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,慢 性多關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,炎性腸道疾病,退化性關(guān)節(jié)疾病,軟骨斷裂的 風(fēng)濕類疾病，敗血癥，自身免疫疾病,I型糖尿病,橋本甲狀腺炎，自身免疫血 小板減少癥,多發(fā)性硬化,重癥肌無(wú)力,慢性炎癥腸疾病,克羅恩病，葡萄膜 炎,牛皮痺，非典型性皮炎,周身性紅斑狼瘡(Kollagenosen ),古德帕斯綜 合癥，錯(cuò)亂白血球粘附性疾病，惡病質(zhì)，由于增加的TNF-a濃度而產(chǎn)生的 疾病,糖尿病,肥胖，細(xì)菌感染,尤其是被抗藥性細(xì)菌感染,心機(jī)能不足和慢 性心臟衰竭(CCF)。術(shù)語(yǔ)治療還包括預(yù)防。
就本發(fā)明而言,各種進(jìn)一步的實(shí)施方案是可能的。例如，根據(jù)本發(fā)明 的藥物組合物可包含多種不同的落入以上式I內(nèi)的化合物。另外，根據(jù)本
種組合^]劑。不同;用活性物質(zhì)、可5被^成單個(gè)給藥劑形,即活性物質(zhì)在給 藥劑型中混合。但也可以以相同或不同種類的空間上分開(kāi)的給藥劑型給 藥不同活性物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及一種用于生產(chǎn)藥物組合物的方法,其中至少一種本發(fā) 明化合物與藥物合適的和生理耐受性的載體物質(zhì)及合適的話還有其它 合適的活性物質(zhì),附加或輔助物質(zhì)混合,并制成合適的給藥形式。
優(yōu)選藥物組合物被制成劑量單元和以劑量單元給藥,其中每一單元 包含作為活性組分的規(guī)定劑量的式I的本發(fā)明化合物。對(duì)于固體劑量單元 如片劑,膠嚢,糖衣丸或栓劑,該劑量可以是0.1至1000 mg,優(yōu)選l至300 mg, 對(duì)于小瓶形式的注射溶液,為O.Ol至lOOO mg,優(yōu)選l至100 mg。
為了治療50至100 kg例如70 kg重的成人患者,例如日劑量被指定為 O.l至lOOO mg活性物質(zhì),優(yōu)選l至500 mg。 ^旦在某些情況下，更高或更^氐的 每曰劑量也可以。日劑量的給藥可一天一次以單個(gè)劑量單元形式或以多 個(gè)較小劑量單元以及通過(guò)將分劑量在一定的間隔內(nèi)多次給藥而進(jìn)行。
一種或多種根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)與氨基氧基乙酸化物 (AOA,NH2-0-CH2-COOH或其鹽或酉旨,例如d-do烷基或羥基烷基酉旨)的 組合也是可能的。AOA針對(duì)小肺瘤(O.l至l cm勺特別有效或抑制其生成, 尤其是轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,而本發(fā)明化合物對(duì)大腫瘤特別有效。其原因是小和大腫 瘤的不同的新陳代謝。以上對(duì)組合的解釋以類似方式適用。另外,根據(jù)本
14選自下組中的活性物質(zhì)阿地白介素，氨磷汀，阿曲生坦,貝伐單抗,蓓薩羅丁,硼替佐米,卡培他濱,卡鉑,苯丁酸氮芥,順鉑,克拉屈濱,環(huán)磷酰胺,賽
特酰胺(cytamide),達(dá)卡巴口秦,多烯紫杉醇,屈洛昔芬,依決洛單抗，埃坡霉素,厄洛替尼,依托泊苷,依西美坦,夫拉平度,氟達(dá)拉濱,氟化尿嘧啶,福美坦氟維司群,吉非替尼,吉西他濱,伊達(dá)比星,伊立替康，伊沙匹隆,洛那法尼,米替福新,絲裂霉素,新伐司他,奧沙利柏,培美曲塞，外吩姆,美羅華，替加氟,替莫唑胺,替吡法尼,和美新,三甲曲沙,伏氯唑,長(zhǎng)春堿,和兩種或多種這些活性物質(zhì)的混合物。
以下描述本發(fā)明化合物的合成實(shí)施例和生物活性。首先給出基本合成方案。
<formula>formula see original document page 15</formula>
實(shí)施例1:合成4-氯吡啶-2-羰基氯鹽酸鹽(1377.3)反應(yīng)C6H5N02 C6H4C13N0 分子量123,11 分子量212,46 13773
批料1.377.3-2:
亞碌u酰氯(89 ml,5當(dāng)量)在氬氣氛中加熱至40。C和與干DMF(3 ml)混 合。吡啶甲酸(30g,243.7mmol)以小份加入(使每次的都反應(yīng)掉)。在加入 過(guò)程中,首先產(chǎn)生綠顏色,在溶解時(shí)變成深紅色。在40。C下攪拌1小時(shí)之后, 溫度升至72。C,和攪拌過(guò)夜(氣體生成，顏色變?yōu)樯钭仙?。所得橙色懸浮液 與干甲苯(250 ml)混合和在真空中濃縮至約100 ml。該步驟重復(fù)兩次和最 終濃縮至干燥。得到一種逐漸結(jié)晶出的深棕色液體。1377.3-2無(wú)需進(jìn)一 步純化而用于下一步驟。
合成(4-氯-(2-吡啶基))-1曱基甲酰胺(1377.4)
反應(yīng)
^^15！55^/^^^0 MdNH2,1HF, 0 °C
分子量212,46
批料1377.4-3:
甲胺(2M,在THF中)和干曱醇在氬氣氛下在水浴中冷卻至0。C。隨后 慢慢滴加1377.3(14 g,65.9 mmol)。在0。C下攪拌3h之后,在真空中進(jìn)行濃 縮,殘余物用200 ml乙酸乙酯接收,分別用200 ml飽和NaCl溶液洗滌,在硫 酸鈉上干燥和真空濃縮。在閃蒸硅膠(PE/EE 2:1)上凈化和在高真空中干 燥之后,得到作為淺棕色液體的1377.4-3(10.45 g,93%)。
.1377.4
16合成[4-(4-氨基苯氧基(2-魂啶基))-N-甲基甲酰胺(1377.14) 反應(yīng)
C13H13N302 分子量243.26
C6H7NO 分子量109,13
批料1377.14-1:
4-羥基苯胺(2.62g,24 mmol)在氬氣氛下溶解在50 ml干DMF中，冷卻 至0。C,和加入叔丁醇鉀(2.78g,24.8 mmol)(溶液變成深棕色)。在環(huán)境溫度 下攪拌2h之后，力口入1377.4(4.09 g,24 mmol)和碳酸鉀(1.79 g,13 mmol),加 熱至80。C和攪拌過(guò)夜。反應(yīng)溶液一皮放在400 ml乙酸乙酯上和用400 ml飽 和NaCl溶液洗涂。水相用400 ml乙酸乙酯再提取,將合并的有機(jī)相每次用 200 ml飽和NaCl溶液洗滌四次,在石危酸鈉上干燥和真空濃縮。在高真空下 干燥后獲得作為棕色固體材料(5 g,85 % )的1377.14-1 。
合成4-溴-(3-三氟甲基)苯氧基乙酰異羥肟酸乙酯(1377.13) 反應(yīng)
,O-M:
、OEt
Br""
曰O
C7H3BrF4 C4H9N。2
分子量243，QQ 分子量103,12
Cu琴rF3N02 分子量326，11
批料1377.13-1:
乙酰異羥坊酸乙酯(EH-671.2-2,3.85 g,37.3 mmol)溶解在40 ml無(wú)水
17DMF中，和在0。C下加入Kt(3Bu(EH-671.2-2,4.61 g,41.1 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘之后,力口入2-溴-5-氟三氟甲基苯(10 g,41.2 mmol),并隨后在80。C下繼續(xù)攪拌另外2h。在用水冷卻下,與300 ml水混合,每次用200 ml乙酸乙酯(EH-86.7-28)提取兩次，用200 ml飽和NaCl洗滌，在硫酸鈉(EH-93.8-10)上干燥和真空濃縮。在閃蒸硅膠(Tol/PE 2:1)上凈化之后,得到1377.13隱1(12.08 g,9013/。)。
合成4_溴_(3_三氟甲基)苯氧胺(1377.15)反應(yīng)
\ ^I|"BrF3N02 C7H5BrF3NO分子f: 326,11 分子量256,02
批料1377.15-1:
4-溴-(3-三氟曱基)苯氧基乙酰異羥肟酸乙酯(1377.13,12.08g,37mmol)溶解在二哺烷(60 ml)中和用冰浴冷卻至0。C。利用注射器,t曼'隄加入60%高氯酸(15 ml)。將冰浴去除和在室溫下攪拌l h之后,將反應(yīng)混合物》文在1200 ml水水上和用40M氫氧化鈉溶液中和。水相每次用IOOO ml乙酸乙酯提取兩次,用800 ml飽和NaCl溶液洗滌,在石克酸鈉上干燥和真空濃縮。獲得作為深棕色液體的1377.13-1(8.7 g,92 % )。
合成>^_[4-溴-3-(三氟曱基)苯基氧基]-({4[2-(^曱基-氨基曱?；?(4-他啶基氧基)]苯基}氨基)甲酰胺(1377.0)反應(yīng)
18<formula>formula see original document page 19</formula>
4-溴-(3-三氟甲基)苯氧胺(1377.15,2.1g,8.20 mmol)和[4-(4-氨基苯氧 基(2-p比啶基))-N-甲基甲酰胺(1377.14,2 g,8.22 mmol)在氬氣氛下一起溶 解在80 ml吡啶中。隨后利用注射器慢慢滴加光氣(20 % ,在曱苯中,4.3 ml) 并將混合物在室溫下攪拌2 h。反應(yīng)混合物被真空濃縮,放在硅膠上和在 閃蒸硅膠(EE)上色譜處理。重新進(jìn)行色譜(PE/EE l:l)處理,從二喁烷中深 冷凍干燥和在65。C下在高真空中干燥48 h,最終產(chǎn)物為無(wú)定形粉末(0.9 g,21%)。
分析數(shù)據(jù)如下
工H NMR ( <吏用Bruker Avance 40 0觀定 ，400 MHz, dmso-ds, TMS 作為內(nèi)標(biāo) )d(ppm) =2,78 (d,3H, J=4,9 Hz, Me),
7,14 (dd, 1H, J=2,6Hz, J=5,6Hz, 5-H處咬基)，7,17(d, 2H,J-8,9Hz, AA一/BB一)， 7,37(d, 1H, J=2,6Hz, 3-Ht定基)，7,42'(dd, 1H, J=8,9Hz;, J=3,0Hz, 6-H) , 7,59(d, 1H, J=3,0Hz, 2-H) , 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA一/BB一)， 7,87(d, 1H, J=8,9Hz, S-H), 8,50 (d, 1H, J=5,6Hz, 6-H:耽咬基)，8,76(q, 1H, J=4,8Hz, N^Me), 9,42 (s, 1H, NH) , 10,55(s, 1H, NH).
13C NMR ( 用Bruker Avance 400測(cè)定 ，100,6 MHz, dmso-d。
TMS 作為內(nèi)標(biāo) )d(ppm) =20, 66 (s, 1C, Me),
108,63 (s, 1C, 3-C耽咬基)，110,45 (d, 1C, 4-C), 113,59 (d, 1C, 2-C), 113,95(s, 1C, 5-Cptt咬基)，119,24(s, 1C, 6-C) , 121,14 (s, 2C, AA一/BB一) ， 122'56(q, 1C, J=273,4Hz, _^F3〉 ， 121,74 (S, 2C, AA一/BB一)， 128,93(g, 1C, J=31,0Hz, ￡CF3) , 136,07 (s, 1C), 136,19(s, 1C) , 148,37(s, 1C) , 150,30 (s, 1C, 6-Cpj匕咬基)， 152,38(s, 1C) , 156,56(s, 1C), 15S,21(s, 1C) , 1S3,67(S, 1C), 16S,77(s, 1C).
熔點(diǎn),使用Electrothermal IA 9200測(cè)定,力口熱速率2。C/mm:91-99。C。 實(shí)施例2:合成N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-曱基-氨基 甲?；?(4-口比啶基氧基)]苯基}氨基)-曱酰胺
o
步驟如下
合成2,4-二硝基苯氧基乙酰異羥肟酸乙酯
乙酰異羥坊酸乙酯(5 g,48.5 mmol)溶解在50 ml無(wú)水DMF中，和在0。C 下加入KOtBu(6 g,53.5 mmol)。在20。C下攪拌30分鐘之后,加入2,4-二硝基 氟苯(10g，53.73 mmol),并隨后在8(TC下繼續(xù)攪拌2h 。在用冰冷卻下,加 入300 ml水,每次用200 ml乙酸乙酯提取兩次,用200 ml飽和NaCl溶液洗 滌,在硫酸鈉上干燥和真空濃縮。在閃蒸硅膠(Tol/PE 2:1)上凈化之后，得 到產(chǎn)物(6.67 g,46%)。合成0-(2,4-二硝基苯基)羥胺
2,4-二硝基苯氧基乙酰異羥肟酸乙酯(3 g,11.14 mmol)溶解在二喁烷(12 ml)中和用冰浴冷卻至0。C。利用注射器,慢慢加入60%高氯酸(9 ml)。去除水浴和在20。C下攪拌2 h之后,將反應(yīng)混合物放在240 ml水水上和用50 %氫氧化鈉溶液中和。水相每次用240 ml乙酸乙酯提取兩次,用240 mlNaCl溶液洗滌,在硫酸鈉上干燥和真空濃縮。得到一種深棕色固體物質(zhì)作為產(chǎn)物(2 g,91%)。
合成4-氯-(3-三氟甲基)苯氧胺
4-氯-(3-三氟甲基)苯酚(3.9 g,19.84 mmol)在氬下溶解在86 ml干DMF中，冷卻至0。C和與351 mgNaH混合。隨后在該溫度下攪拌混合物30 min。0-(2,4-二硝基苯基)羥胺(2 g,10.04 mmol)溶解在27 ml干DMF中,力口入分子篩和利用注射器在2 h內(nèi)在20。C下慢慢滴加至反應(yīng)溶液。在另一2 h攪拌之后,力。入0.8 ml TFA，倒入3卯ml飽和NaHC03溶液中和每次用3卯ml乙醚提取四次。將合并的有機(jī)相每次用390 ml 0.5 MNaOH溶液和用390ml飽和NaCl溶液洗滌四次和在石危酸鈉上干燥。反應(yīng)混合物一皮真空濃縮，放在硅膠上和在閃蒸硅膠(Tol/PE l:2)上色譜處理。在高真空中干燥之后，產(chǎn)物作為晶體(1.46 g,3 5 % )而得到。
合成N-[4-氯-3-(三氟甲基}苯基氧基]-({4-[2-(N-曱基-氨基曱?；鶀(4-。比啶基氧基}]苯基}氨基)-甲酰胺
最終產(chǎn)物的合成隨后根據(jù)實(shí)施例l進(jìn)行,其中以上合成的4-氯-(3-三氟曱基)苯氧胺用于替代4-溴-(3-三氟曱基)苯氧胺。
最終產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下
丄H NMR ( 用Bruker Avanc.e 400領(lǐng)'J定 ，400 MHz, dmso-ds,
TMS 作為內(nèi)標(biāo) )d(ppm)=2,78(d,3H,J=4,9 Hz, Me),
7'13(dd, 1H, J=2,6Hz, J=5,6Hz, 5—H敗咬基〉，7,17(d, 2H,J=8,9Hz, AA'/BB一)， 7,38(d, 1H, J=2,6Hz, 3-H,。比咬基)，7'50(dd,1H, J=9,0Hz, J=3,2Hz, 6-H) , 7,59(d, 1H, J=2,9Hz, 2-H), 7,66(d, 2H, J=9,0Hz, AAVBB一)， 7,71(d, 1H, J=8,9Hz, 5-H),8,50(d, 1H, J=5,6Hz, 6-H破基)，8,73(q, 1H, J=5,lHz, N^Me),9,39(s, 1H, KH), 10,53(s, 1H, NH).熔點(diǎn),使用Electrothermal IA 9200測(cè)定,力口熱速率l。C/min:88-100。C。 最終產(chǎn)物的甲苯磺酸鹽的分析數(shù)據(jù)如下
工H NMR (用Bruker Avance 400測(cè)定 ,400 MHz, dmso-ds,
TMS 作為內(nèi)標(biāo) )d(ppm)=2,29 (s, 3H, MeTos),
2,79(d,3H,J=4,8 Hz, Me), 7,16(dd, 1H, J=2,6Hz, J=5,7Hz, 5-H吡啶基)，7'll(d, 2H, J=7,9Hz, AA一/BB一)， 7,41 (d, 1H, J=2,5Hz, 3-H耽咬基)，7,52(dd, 1H, J-8,9Hz, J=2,9Hz, 6一H), 7,59(d, 1H, J=2,9Hz, 2-H), 7,48 (d, 2H, J=8,lHz, AA//BB,), 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA一/BB一)，7,72(d, 1H, J=8,9Hz, 5-H), 8,51(d, 1H, J=5,7Hz, 6-H.耽咬基)，8'80(q, 1H, J=4,7Hz, ISf^Me), 9,43(s, 1H, NH)., 10,55(s, 1H, NH).
13C NMR ( 用Bruker Avance 400 -測(cè)定■ , 100,6 MHz, dmso,-ds, TMS 作為內(nèi)標(biāo) 〉d(ppm) =20, 66 (1C, Me), 25,92 (1C,
Me) 108, 78 (1C), 113,12(1C), 113,19(1C), U4,00(1C), U9,09(1C), 121,12(1C), 121,71(1C), 123,11(1C), 123,80(1C), 125,39(1C), 126,94(1C), 127,24(1C), 127,93(1C), 132,70 (1C), 136,25(1C), 137,46(1C), 145,66(1C), 148,28(1C), 1S0,01(1C), 151,97(1C), 156,54(1C), 158,67(1C), 1S3,38(1C), 1S6,03(1C).
備選的合成
合成>^[4-氯-3-(三氟曱基)苯基氧基]-({4-[2-(^曱基-氨基曱?；?(4-吡啶基氧基)]苯基}氨基)曱酰胺的另一合成方式是,使用同樣從文獻(xiàn)中已 知的2-氯-5-氟苯并三氟化物作為起始原料替代2-溴-5-氟苯并三氟化物。 其它工藝方式因此對(duì)應(yīng)于以上詳細(xì)解釋的溴化合物的方法(實(shí)施例1)。此 外2-氯-5-氟苯并三氟化物可以2-硝基-5-氟苯并三氟化物(如可得自 Aldrich,Acros)為起始物,如文件US 4,469,893所述,使用蒸氣相反應(yīng)器而 制成。
逆合成另外
2-氯-5-氟苯并三氟化物的制備描述于以下文件
A novel, base-induced fragmentation of Hantzsch-type 4-aryl-l, 4-diliydropy;ridines, Mc工nally, Thomas/ Tinker, Alan C. Dep. Med. Chem., Fisons pic, Res. Dev. :Lab., liOughborough/Leicestershire,UK, Journal of the Chemical
23Society, Perkin Transactions 1:Organic and Bio-OrganicChemistry (1972-1999) (1988),(7), 1837-44. CODEN: JCPRB4ISSN: 03 00-922X.Journalwritten in English. CAN109:230744 AN 1988:630744 CAPLUS
Tang, David Y. / Cotter, Byron R.Goetz, Frederick J.Nitrodiphenyl ethers.Eur. Pat. Appl. (1986), 21 pp.CODEN: EPXXDWEP 173349Al19860305CAN 105:42472 AN1986:442472 CAPLUS
Tang, David Y. ,- Cotter, Byron R. ; Goetz, Frederick J.Nitrodiphenyl ethers.U.S. (1984), 5 pp. CODEN:
USXXAMUS4469893A19840904CAN 101:210733 AN1984:610733 CAPLUS.
Tang, David Y.Cotter, Byron R. ; Goetz, Frederick J.Nuclear chlorinated aromatic compounds.U.S. (1984),7 pp. CODEN: USXXAMUS4470930A19840911 CAN101:210711AN 1984:610711 CAPLUS
Tang, David Y. ,. Cotter, Byron R.Goetz, Frederick J.Nuclear chlorinated compounds.Eur. Pat. Appl. (1985),26 pp. CODEN: EPXXDWEP159388A219851030 CAN104:168090AN 1986:168090 CAPLUS
Igura, Katsuyata,- Nagasaki, Fumihiko.2,5-Dihalo-3-■trifluoromethylaniline.Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1986),6 pp.CODEN: JKXXAFJP61083146A219860426Showa.CAN 105:208595AN 1986:608595 CAPLUS
Baxter, Andrew John Gilby,- Dixon, John,- Gould, KennethJohn; Mc工nally, Thomas; Tinker, Alan Charles.Pharmaceutically active dihydropyxidiiies. Eur. Pat.
Appl. (1984), 111 pp.CODEN: EPXXDWEP125803 A2
19841121CAN 102:203874AN 1985:203874 CAPLUS說(shuō)明書(shū)第19/21頁(yè)
實(shí)施例3:合成4-[4-({[4-氯-3-(三氟曱基)苯氧基]氨基曱酰基}氨基)-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺CH.
按照實(shí)施例2的類似方式進(jìn)行合成,但不使用4-羥基苯胺,而是使用等摩爾4-氨基-3-氟苯酚。作為補(bǔ)充,參照用于合成[4-(碘苯氧基-(2-吡啶基-N-曱基曱酰胺(1377.14)的反應(yīng)方案,以類似方式使用。
_ 實(shí)施例4:生物研究
使用如上合成的根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)N-[4-溴-3-(三氟曱基)苯基氧基]-({4-[2-(1曱基-氨基甲?；?(4-他啶基氧基)]苯基}氨基)甲酰胺,針對(duì)活細(xì)胞的線粒體活性進(jìn)行XTT試驗(yàn)。在此,黃色四唑镲鹽XTT(3"-[l-(苯基氨基羰基)-3,4-四唑鏃]-雙(甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉)通過(guò)代謝活性細(xì)胞,皮轉(zhuǎn)化成4登色甲臜(XTT的四唑櫞環(huán)的分解)。XTT的生物還原通過(guò)加入PMS(電子偶聯(lián)吩。泰曱硫酸鹽)而增加。顏色強(qiáng)度與線粒體脫氫酶活性和活細(xì)胞的數(shù)目相關(guān)。顏色強(qiáng)度利用ELISAReader進(jìn)行分光光度定量。
在確立方法時(shí),確定每一細(xì)胞系的最佳起始細(xì)胞計(jì)數(shù)/井以理想地測(cè)定光學(xué)密度。另外,針對(duì)每一細(xì)胞系確定OD和作為基礎(chǔ)的細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的相關(guān)曲線。另夕卜,對(duì)于每一細(xì)胞系，確定最佳物質(zhì)加入時(shí)間和培養(yǎng)時(shí)間。
根據(jù)細(xì)胞系，500至5000個(gè)細(xì)胞在時(shí)間t0時(shí)在96井板的1 OO)il營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)/井中傳代。加入50(il物質(zhì)或在對(duì)照物中加入50^il溶劑。在孵化器中4(NK,MCF-7,BxPC-3,WI-38)或6(MDA-MB隱453,HT 29,KB-Vl)i條養(yǎng)天之后,力。入75jil新鮮制備的XTT溶液(1 mg/ml XTT,0.383 mg/ml PMS:比率1:50)。在孵化器中在37。C下培養(yǎng)3 h之后,在ELISA Reader中在波長(zhǎng)450nm(參考波長(zhǎng)620 nm)下測(cè)定OD。對(duì)于測(cè)量方法,參考文件Scudiero,D.等人:Cancer Res.(1988),48:4827-4833。結(jié)果在

圖1和2中顯示。兩種細(xì)胞系是人乳腺癌細(xì)胞系。
25生物研究。
所有3種物質(zhì)對(duì)于不同細(xì)胞系在存在和不存在丙酮酸的情況下在營(yíng) 養(yǎng)介質(zhì)中測(cè)試其增生抑制作用。為此，將物質(zhì)溶解在DMSO中和以/乂種 濃度間隔測(cè)試。IC50值(具有細(xì)胞增生的50 %抑制時(shí)的濃度)的計(jì)算基于 八個(gè)單獨(dú)值測(cè)定時(shí)的每一濃度。
結(jié)果在圖3中給出。SO 779是實(shí)施例l的合成產(chǎn)物,SO 779 I是實(shí)施例 2的合成產(chǎn)物，SO 779 1(S)是實(shí)施例2的合成產(chǎn)物的甲苯磺酸鹽。MCF-7 和MDA-MB-453是人乳腺癌細(xì)胞系，HT 29是人結(jié)腸癌細(xì)胞系，BxPC-3是 人胰腺胂瘤細(xì)胞系,Novikoff是大鼠肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系，KB-V1是HELA細(xì)胞 的多藥物耐受后代,WI 38是胎畜肺成纖細(xì)胞細(xì)胞系。
可以看出，對(duì)于胰腺細(xì)胞系，乳腺癌細(xì)胞系和KB VI細(xì)胞系存在特殊 的活性，因?yàn)榇藭r(shí)產(chǎn)生非常低的IC50值。進(jìn)一步可以看出，丙酮酸在營(yíng)養(yǎng) 物介質(zhì)中的存在或不存在沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響。
在圖4可以看出，所有三種物質(zhì)通常具有非常類似的活性,其中IC50 值最大差異僅為2.5倍。
實(shí)施例7:群分析。
實(shí)施例2的合成產(chǎn)物(游離形式)在菌落分析中測(cè)試。其中，不同人胂 瘤體的胂瘤干細(xì)胞在軟瓊脂中培養(yǎng),胂瘤群在存在和不存在試驗(yàn)物質(zhì)的 情況下進(jìn)行計(jì)數(shù)。測(cè)試總共25個(gè)不同胂瘤模型。其中包括結(jié)腸,胰腺和胃 癌，小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺腫瘤,乳腺癌，卵巢癌,和腎癌和黑素瘤。這些不同 胂瘤類型的使用能夠評(píng)估受測(cè)物質(zhì)是否僅選擇性地作用于某些肺瘤體 或作用于多種或甚至眾多的腫瘤體。
圖5和6示出了作用。對(duì)于所有25個(gè)模型,這些物質(zhì)導(dǎo)致腫瘤群形成的 劑量依賴性抑制。IC50值(在該物質(zhì)濃度下,相比對(duì)照物,細(xì)胞計(jì)數(shù)有50。/。 的減少，圖5)是26^iM;IC70值(70 %減少，圖6)是49pM。
系。對(duì)于朝左的柱,IC50/IC70值低于所有IC50/IC70值的平均值,即這些模 型相比所有模型的平均值更加敏感。朝右的柱表示IC50/IC70值高于模型 的平均值和因此敏感度低于平均值。以下簡(jiǎn)稱用于腫瘤^t型。CXF:結(jié)腸 癌，GXF:胃癌,LXFA:肺的非小細(xì)胞腺癌,LXFE:肺的鱗狀細(xì)胞癌，F(xiàn)XFL:大 細(xì)胞肺癌,LXFS:小細(xì)胞肺癌，MAXF:胸胂瘤,MEXF:黑素瘤，OVXF:卵巢
26癌,PAXF:胰腺癌,RXF:腎癌。
總之，可觀察到特別寬的效率譜，即在25個(gè)模型中，僅一個(gè)模型在 100(iM時(shí)不被抑制。幾乎對(duì)于所有模型,IC50和IC70值相對(duì)接近。非小細(xì) 胞肺肺瘤模型，小細(xì)胞肺肺瘤模型和胸腫瘤模型被測(cè)定出特別高的敏感 度。在此,IC50是60(iM, IC70是10(^M。最高IC50或IC70值分別是240jiM 或400pM,被發(fā)現(xiàn)是腎腫瘤模型的。
對(duì)于實(shí)施例6.2,6.3,和6.4的結(jié)構(gòu)，類似于以上研究在細(xì)胞培養(yǎng)物試驗(yàn) 中得到平均IC50值為80jiM,340(^M和180jiM。
權(quán)利要求
1. 根據(jù)式I的化合物和這些化合物的立體異構(gòu)體、鹽或代謝物: 式I其中X和Y可相同或不同，表示鍵或-O-或-S-，其中至少一個(gè)基團(tuán)X或Y是-O-或-S-，其中R1選自下組2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-吡嗪基，2-或4-嘧啶基，3-或4-噠嗪基，3-，4-或5-異噁唑基，3-呋咱基，2-、3-或4-喹啉基，1-、3-或4-異喹啉基，4-、5-、6-或7-吲哚基，其為單或多取代的或未取代的，4-、5-、6-或7-異吲哚基，1，8-萘啶-2-或-3-或-4-基，和苯基，其為單或多取代的或未取代的，其中R2是單或多取代的或未取代的4-、5-、6-或7-吲哚基，單或多取代的或未取代的4-、5-、6-或7-異吲哚基，單或多取代的或未取代的4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，或根據(jù)式II的殘基， 式II其中Z是C或N，其中V和W相互獨(dú)立地表示鍵或-NH-，其中R3是任意殘基，其中式II中的左側(cè)環(huán)可相同或不同地被鹵素原子、尤其是被氟、氯或溴單、雙、三或四取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中R1被-F、 -Cl、 -Br、 -1、 (C廣Cs)烷基，可能的話其被-F、 -Cl、 -Br或-I單或多卣化，或(C廣C8)氧基烷基單、雙或 三取代,其中所述取代基可相同或不同。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物,其中R1是苯基、喹啉基或l,8-萘啶 一4-基,尤其是帶有-F、 -Cl、 -Br、 -I和/或(C廣Cs)烷基,可能的話被-F、 -Cl、 -Br或-I單或多卣化。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l至3之一的化合物,其中Rl是4-溴-、4-氯-或4-氟 -3-(01-03)烷基苯基,其中對(duì)于((^1-(^)烷基,被孑、-Cl或-Br單、雙或三卣化 的曱基或乙基是優(yōu)選的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的化合物,其中在吲哚基、異吲哚基或苯 并哺唑基的情況下,R2被-F、 -Cl、隱Br、 -1、 (d-Cs)烷基，可能的話是被-F、 -Cl、 -Br或-I單或多卣化的,或(d-Cs)氧基烷基單、雙或三取代,其中所述 取代基可相同或不同。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的化合物,其中R3是-H、 -F、 -Cl、 -Br、隱I、 (d-do)烷基或(d-C6)氧基烷基,(d-do)烷基或可能的話被部分或完全卣化、尤其是氟化的(d-d。)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基,(C2-do)鏈烯基,(CVCK)) 鏈炔基，(C廣C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)，(C2-Cs)鏈烯基(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)， 雜環(huán)基基團(tuán)，(d-C8)烷基雜環(huán)基基團(tuán)，(C2-Q)鏈烯基雜環(huán)基基團(tuán)，芳基基團(tuán),(CrQ)烷基芳基基團(tuán)，(C2-Cs)鏈烯基芳基基團(tuán),或(C2-Cs)鏈炔基芳基基 團(tuán)，或可能的話被l-2個(gè)酮基團(tuán)，l-2個(gè)(d-C5)烷基基團(tuán)，l-2個(gè)(d-C5)烷氧基 基團(tuán)，l-3個(gè)卣素原子,l-2個(gè)外亞甲基基團(tuán)取代的包含l-3氮原子和/或l-2 個(gè)氧原子和/或l-2個(gè)硫原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基基團(tuán),(d-Cs)烷基雜芳基基團(tuán)，或(C2-C8)鏈烯基雜芳基基團(tuán)，(C2-C8)鏈炔基雜芳基基團(tuán),其中這些基團(tuán)可在任意位上與式n連接和可能的話在一個(gè)或多個(gè)位上被水合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l至6之一的化合物，其中R3是-(CO)-NH-烷基或 -(CO)-O-NH-烷基或-(CO)-NH-氧基烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的化合物,其中R1是苯基、喹啉基或1,8-萘啶-4-基,尤其是帶有-F、 -Cl、 -B、 -1和/或((^-0:8)烷基，可能的話被〗、-Cl、 -Br、或-I單或多卣化,或4-溴-、4-氯-或4-氟-3-(C廣C3)烷基苯基,其中R2是 單或多取代的或未取代的5-吲咮基,單或多取代的或未取代的6-苯并嘈、唑 基,或根據(jù)式II的殘基,其中Z是N, R3是-(CO)-NH-烷基或-(CO)-0-NH-烷 基或-(CO)-NH-氧基烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的化合物，即N-[4-溴-3-(三氟曱基)苯基氧基]-({4-[2-(1^-曱基氨基甲?；?(4-吡啶 基氧基)]苯基}氨基)-甲酰胺，N-[4-氯—3-(三氟甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶 基氧基)]苯基)氨基)-曱酰胺，N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-甲基氨基曱?；?(4-p比啶 基氧基)]苯基}氨基)-曱酰胺，N-[4-氯-3-(曱基)苯基氧基]-({4-[2-(1^-曱基氨基甲酰基)(4-口比啶基氧基)]苯基)氨基)-甲酰胺，N-[4-氯-3-(全氟乙基)苯基氧基]-((4-[2-(N-甲基氨基曱酰基)(4-吡啶 基氧基)]苯基)氨基)-甲酰胺，N-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基氧基]-(H-[2-(N-氧基甲基-氨基曱酰基)(4-吡啶基氧基)]苯基}氨基)甲酰胺，N-[4-氯-3-(甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-曱基氨基曱酰基)(4-p比啶基氧 基)]苯基}氨基)-曱酰胺，N-[4-氯-3-(乙基)苯基氧基]-({4-[2-(1曱基氨基曱?；?(4-他啶基氧 基)]苯基)氨基)-甲酰胺，N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氧基]-({4-[2-(1乙基氨基曱酰基)(4-他啶 基氧基)]苯基)氨基)-甲酰胺，N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-三氟甲基-氨基甲?；?(4-吡啶基氧基)]苯基}氨基)甲酰胺，N-[4-氯-3-(甲基)苯基氧基]-((4-[2-(N-三氟曱基氨基曱?；?(4-處啶 基氧基)]苯基}氨基)-曱酰胺，4-[4-({[4-氯-3-(三氟曱基)苯氧基]氨基甲?；鶀氨基)-3-氟苯氧基]^-甲基吡啶-2-甲酰胺，4-[4-(U4-氯-3-(三氟曱基)苯氧基]氨基曱?；?氨基)-2-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氨基曱?；?氨基)-3-氯苯氧基]-N-甲基吡啶-2-曱酰胺，4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氨基曱?；鶀氨基)-2-氯苯氧基]-:^-甲基吡啶-2-甲酰胺。
10.藥物組合物，其包含生理有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至9之一的 化合物和任選性的生理耐受性輔助和/或載體物質(zhì)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，另外包含不同于所述化合物的活性物質(zhì),該活性物質(zhì)尤其是選自下組阿地白介素,氨磷汀，阿曲生坦, 貝伐單抗,蓓薩羅丁,硼替佐米,卡培他濱,卡柏,苯丁酸氮芥,順鈿,克拉屈濱 環(huán)磷酰胺,塞特酰胺,達(dá)卡巴秦,多烯紫杉醇,屈洛昔芬，依決洛單抗,埃坡霉 素,厄洛替尼,依托泊苷,依西美坦,夫拉平度,氟達(dá)拉濱,氟化尿嘧啶,福美坦 氟維司群,吉非替尼,吉西他濱，伊達(dá)比星,伊立替康,伊沙匹隆,洛那法尼,米替福新,絲裂霉素,新伐司他,奧沙利鉬,培美曲塞,吟吩姆，美羅華,替加氟, 替莫唑胺,替吡法尼,和美新,三曱曲沙,伏氯唑,長(zhǎng)春堿,和兩種或多種這些 活性物質(zhì)的混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至9之一的化合物用于制備藥物組合物的用途, 所述組合物用于預(yù)防或治療增生性或炎癥疾病或用于抑制視網(wǎng)膜中新 患病血管的生長(zhǎng)(抑制潛行性視力損失(AMD))。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的用途,其中所述疾病選自下組癌,如肺癌(非 小細(xì)胞腺癌，鱗狀細(xì)力包癌，大細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌),支氣管癌，尤其 是非小細(xì)胞支氣管癌，肝細(xì)胞癌(HCC),原發(fā)性肝癌，原發(fā)性皮癌， 白血病，卵巢癌，肉瘤,腦膜瘤,腸癌,淋巴結(jié)癌，大腦腫瘤，乳腺癌,胰腺癌,前 列腺癌，腎癌，惡性黑色素瘤，慢性炎癥,哮喘,變態(tài)反應(yīng),鼻炎,葡萄膜炎,蕁 麻滲,關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎,慢性多關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，炎性腸道疾病,退化 性關(guān)節(jié)疾病,軟骨斷裂的風(fēng)濕類疾病,敗血癥，自身免疫疾病,I型糖尿病,橋 本曱狀腺炎，自身免疫血小板減少癥,多發(fā)性硬化,重癥肌無(wú)力,慢性炎癥 腸疾病,克羅恩病,葡萄膜炎,牛皮癬，非典型性皮炎,周身性紅斑狼瘡,古德 帕斯綜合癥,錯(cuò)亂白血球粘附性疾病，惡病質(zhì)，由于增加的TNF-cx濃度而 產(chǎn)生的疾病,糖尿病,肥胖，細(xì)菌感染,尤其是被抗藥性細(xì)菌感染,心機(jī)能不 足和'f曼性心臟衰竭(CCF)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途,其中將權(quán)利要求1至9之一的化合 物以生理有效劑量與至少 一 種載體和/或輔助物質(zhì)混合并制成蓋侖給藥 形式。
15. 用于預(yù)防或治療疾病的方法,所述疾病伴隨增生性或炎癥疾病, 尤其是選自下列癌,如肺癌(NSCLC),頭/頸癌(NSCC),腎癌(RCC,NPC), 白血病，卵巢癌,肝癌，肉瘤,腦膜瘤,腸癌,淋巴結(jié)癌，大腦肺瘤，乳腺癌,胰腺 癌,前列腺癌,皮膚癌，甲狀腺癌,慢性炎癥,哞喘,變態(tài)反應(yīng),鼻炎,葡萄膜炎, 蕁麻滲,關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,慢性多關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,炎性腸道疾病,退化性關(guān)節(jié)疾病,軟骨斷裂的風(fēng)濕類疾病,敗血癥，自身免疫疾病,I型糖尿病, 橋本甲狀腺炎，自身免疫血小板減少癥,多發(fā)性硬化,重癥肌無(wú)力,慢性炎 癥腸疾病,克羅恩病，葡萄膜炎,牛皮癬,非典型性皮炎,周身性紅斑狼瘡,古德帕斯綜合癥,錯(cuò)亂白血球粘附性疾病，惡病質(zhì)，由于增加的TNF- a濃度 而產(chǎn)生的疾病,糖尿病,肥胖，細(xì)菌感染,尤其是被抗藥性細(xì)菌感染,心機(jī)能 不足和慢性心臟衰竭(CCF),其中向需要所述預(yù)防或治療的人供給生理有 效劑量的權(quán)利要求1至9之一 的化合物或權(quán)利要求10或11的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于制備藥物組合物的新脲衍生物。
文檔編號(hào)C07D213/00GK101479244SQ200780023776
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2007年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日
發(fā)明者H·謝弗斯, U·謝弗斯-博徹爾 申請(qǐng)人:謝鮑生物科技股份公司