專利名稱：一種脲類化合物、制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，涉及一種脲類化合物、其制備方法、包含該類化合物的藥物組合物及其用途，該類化合物具有補體抑制活性，可應用于治療炎癥反應、免疫亢進以及器官移植排斥等方面。
背景技術：
補體系統是存在于人和脊椎動物血清、組織液和細胞膜表面的一組與免疫有關、經活化后具有酶活性的蛋白質，包括20余種血清蛋白(作為補體的固有成分)和補體調節蛋白、以及介導免疫系統的補體活性片段或調節蛋白生物效應受體。在生理情況下，血清中大多數補體成分均以無活性的酶前體形式存在。只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上，補體各成分才依次被激活。每當前一組分被激活，即具備了裂解下一組分的活性，由此形成一系列放大的連鎖反應，最終導致溶細胞效應。同時，在補體活化過程中產生的多種水解片段，它們具有不同的生物學效應，廣泛參與機體的免疫調節與炎癥反應。補體通過經典途徑和旁路途徑的激活導致靶細胞的溶解。補體系統激活后可使各種血細胞、病毒感染細胞及病原微生物等各種靶細胞裂解。這種補體介導的溶菌、溶細胞作用是機體抵抗病原微生物感染的重要防御手段。但另一方面，當補體系統過度活躍時，也會導致一些自身免疫性疾病。某些自身免疫病可引起自身細胞的裂解，從而導致自身組織的損傷，這些疾病也與補體的參與有關。因此，補體抑制劑可能應用于治療炎癥反應、免疫亢進以及器官移植排斥等方面。溶血抑制試驗(經典途徑)的試驗原理是綿羊紅細胞(SRBC)與相應抗體(溶血素)結合后，可激活待檢血清中的補體而導致SRBC溶血，其溶血程度與血清中補體的含量和功能有關。可通過溶血程度(吸`光度值)反映化合物的補體抑制活性。目前研究比較成熟的補體抑制劑是補體調節蛋白，比如SCRl和抗體，毒性比較低，但成本昂貴，且只能靜脈給藥。近年來，陸續報道了作用于不同環節的幾個小分子補體抑制劑，主要有兩類:肽及其類似物和各種類型的小分子化合物，目前已有兩個小分子FUT-175 (Nafomostat)和 BCX-1470 處于臨床研究。小分子補體抑制劑與傳統的蛋白分子相比，在給藥方式、成本及藥動學方面有許多優點，具有較好的應用前景，因此有必要開發新型的小分子補體抑制劑。發明人設計合成了一種脲類化合物，經體外溶血抑制試驗發現該類化合物具有補體抑制活性，代表化合物的IC5tl約為20nM，進一步的機制研究提示，該類化合物的作用靶點為補體激活途徑的末端通路C9。

發明內容
因此，本發明的目的在于提供一種新型具有補體抑制活性的脲類化合物；本發明的另一目的在于提供該類具有補體抑制活性的脲類化合物的制備方法；
本發明的還一目的在于提供具有補體抑制活性的藥物組合物，該組合物含有本發明脲類化合物作為活性成分。本發明的再一目的在于提供該類脲類化合物及其藥物組合物在制備治療炎癥反應、免疫亢進以及器官移植排斥方面的藥物中的用途。本發明提供如下通式I所示的化合物:
權利要求
1.一種結構如通式I所示的脲類化合物:
2.根據權利要求1所述的脲類化合物， 其中，R1和R2中一個為甲基，另一個為H，取代或未取代的Cl C8的烷基，所述取代基為羥基、鹵素、Cl C4烷氧基、C3 C6的環烷基、或者含有一個N或O原子C3 C7的雜環基，C2 C8的鏈烯基，C2 C8的鏈炔基； R3和R4各自獨立地為H、Cl C4的烷基、任選至少被一個羥基或氨基取代的Cl C4的烷基； R5為H、Cl C4的烷基； 或者R4、R5和與它們相連的碳原子、氮原子一起形成5-7元環； R6 R7各自獨立地選自如下基團中的一種:H、鹵素、羥基、氨基、羧基、Cl C4的烷氧擬基、Cl Oi的燒氧基、氛基、二氣甲基；η 為 0、1、2 ； X為CH或N ; Y為O或S。
3.根據權利要求2所述的脲類化合物，其結構如通式II所示，
4.根據權利要求2或3所述的脲類化合物， 其中，R1和R2中一個為甲基，另一個為C4 C6的烷基、C4 C6的鏈烯基、C4 C6的鏈塊基； R3為H，R4為H、甲基、羥基取代的Cl C3的烷基； R5為甲基；R6為H、鹵素或輕基，R7為H ; η為O ;X 為CH;Y 為 O。
5.根據權利要求2或3所述的脲類化合物， 其中，R1和R2中一個為甲基，另一個為C4 C6的烷基、C4 C6的鏈烯基； R3SH, R4SH 或甲基； R5為甲基；R6和R7為H; η為O ;X 為CH;Y 為 O。
6.根據權利要求1所述的脲類化合物，其中，所述脲類化合物為:
7.一種脲類化合物的制備方法，該方法通過如下路線中的至少一種來實現: 路線A:
8.根據權利要求7所述的制備方法，其中 在步驟A2和B2中所述的氧化劑為NaC102/NaH2P04/30% H2O2或者PCC或者Na2Cr2O7 ； 在步驟A3和B3中所述Curtius重排反應的反應試劑為DPPA和重蒸三乙胺； 在步驟A7、B7和C5中所述的堿性條件是通過加入NaH得到的。
9.一種用于治療炎癥反應、免疫亢進或器官移植排斥的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種根據權利要求1所述的脲類化合物以及藥學上可接受的載體、助劑或輔料。
10.根據權利要求1所述的脲類化合物在制備預防或治療炎癥反應、免疫亢進和器官移植排斥的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種結構如通式I所示的脲類化合物、其制備方法、包含該類化合物的藥物組合物及其在制備治療炎癥反應、免疫亢進以及器官移植排斥等方面藥物中的用途。其中，本發明所涉及的通式I中的R1～R7、X、Y和n如說明書和權利要求中所定義。
文檔編號C07C273/18GK103172543SQ20111043409
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月21日 優先權日2011年12月21日
發明者南發俊, 左建平, 李佳, 張梅, 安娜·布魯姆, 唐煒, 楊筱瑩 申請人:中國科學院上海藥物研究所