取代脲類化合物及其用途
【專利摘要】本發明涉及一類取代脲類化合物及其制備方法和用途。所述取代脲類化合物為式I所示化合物(詳見說明書)、或其在藥理學上可接受的鹽。本發明提供的取代脲類化合物可用作親環素A(CypA)的PPIase的小分子抑制劑，CypA是一種具有肽脯氨酰順反異構酶(PPIase)活性的蛋白質，與體內蛋白質的裝配、折疊和轉運相關。CypA參與人體多種生理過程，如自身免疫調節，病毒復制和感染入侵(包括腸道病毒EV71入侵感染)等。本發明化合物在體外抗病毒測試中表現出強效的抗腸道病毒7l型(EV71)活性，EV71病毒是手足口病的主要致病因子，因此本申請的化合物有望開發為新的、靶向CypA的抗手足口病藥物。
【專利說明】取代脲類化合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類作為親環素A(CypA)的小分子非肽類抑制劑的取代脲類化合物及其制備方法和用途，屬于藥物化學和藥物治療學領域。
【背景技術】
[0002]手足口病(HFMD)是由多種腸道病毒引起的世界范圍內流行的兒童常傳染病，其中腸道病毒71型(EV71)是手足口病的主要致病因子，該病主要癥狀為手、足、口、臀等部位皮疹或皰疹，但一般不出現菌性腦膜炎、腦干腦炎和急性弛緩性麻痹等嚴重神經系統并發癥，以及肺水腫、肺出血等。HFMD病情進展快，易發生死亡，常見于5歲以下兒童，嚴重危害兒童健康。近十多年來，手足口病在許多國家和地區，特別是亞太地區發生過多次較大規模的暴發或流行，引起相當數量兒童的死亡，越來越受到各國的關注。目前強調早期識別危重癥進行呼吸生命支持，尚無有效的抗病毒藥物。因此，對EV71的病理機制以及相關治療藥物的研究需求迫切。
[0003]近些年的研究發現，一些宿主細胞功能蛋白與EV71的感染有著密切的聯系。經研究發現，宿主細胞表面有一些EV71的功能受體如P-selectin glycoproteinligand-1 (PSGL-1)、scavenger receptor B2 (SCARB2)、硫酸肝素(HS)等對病毒的識別起著關鍵性的作用，另外宿主細胞的親環素A(Cyclophilin A，CypA)也參與調解EV71進入宿主體內的過程，對于病毒的感染必不可少。
[0004]親環素(CyP)是一個保守的蛋白質家族，從低等原核生物到哺乳動物都有這類蛋白。該組蛋白的共同特征是具有肽脯氨酰順反異構酶(Peptidyl proline cis/transisomerase, PPIase)活性。依據相對分子質量以及亞細胞定位等特征，目前已知的人親環素家族有CypA、CypB> CypC、CypD等16種成員。人親環素A(hCypA)是其中最重要的，也是研究最廣泛的一種，它由165個氨基酸組成，相對分子質量18000，約占細胞蛋白總量的0.1%-0.4%，主要位于胞質內。除了作為環孢菌素A的體內結合蛋白，hCypA還能結合蛋白質并加速它們的折疊、裝配和轉運，起分子伴侶(chaperone)的作用。
[0005]目前已有研究已經證實，hCypA參與調控EV71感染宿主的初始階段。EV71的基因包含一個(+ssRNA)，可編碼一個近250KDa的多肽，該多肽最初形成一個結構區域(P1)和兩個非結構區域(P2、P3)，其中結構區域(P1)最終水解成VP1~VP4形成病毒的殼衣。在病毒感染宿主的初始階段，病毒VP1的H-1 loop片段與宿主細胞表面的hCypA結合，進而由CypA通過其肽脯氨酰順反異構酶活性，催化H-1 loop臨近的兩個氨基酸殘基K242和K244形成活性構象并與EV71的功能受體HS、PSGL-1、SCARB2等結合最終使病毒進入宿主體內。由此可見，hCypA的PPIase活性對于EV71病毒感染入侵宿主細胞至關重要，hCypA酶活抑制劑可通過破壞CypA與H-1 loop的相互作用達到抑制病毒感染入侵的作用。
[0006]因此，通過抑制CypA的PPIase活性來開發抗EV71病毒的靶向治療藥物，預期可以產生優良的抗手足口病效果。
【發明內容】

[0007]本發明的一個目的在于，提供一種結構新穎的取代脲類化合物，經測試，該類取代脲類化合物具有抑制CypA的PPIase活性來達到抗腸道病毒EV71作用，所述取代脲類化合物為式I所示化合物、或其在藥理學上可接受的鹽:
[0008]
【權利要求】
1.一種取代脲類化合物，其特征在于，所述的取代脲類化合物為式I所示化合物、或其在藥理學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的取代脲類化合物，其特征在于，所述取代脲類化合物為式IA所示化合物、或其在或其在藥理學上可接受的鹽:

3.如權利要求2所述的取代脲類化合物，其特征在于，其中，&和1?4各自獨立的選自:F，Cl，甲基，二氣甲基，乙氧基，異丙氧基或羥基中一種；p為O、I或2，q為O、I或2，且p和q不同時為零。
4.如權利要求3所述的取代脲類化合物，其特征在于，其中，R2為下列基團中一種:
5.如權利要求1所述的取代脲類化合物，其特征在于，所述取代脲類化合物為式Ib所示化合物、或其在藥理學上可接受的鹽:

6.如權利要求5所述的取代脲類化合物，其特征在于，其中，&和1?4各自獨立的選自:F，Cl，Br或甲基中一種；p為0、1或2，q為0、1或2，且P和q不同時為零。
7.如權利要求6所述的取代脲類化合物，其特征在于，其中，R2為下列基團中一種:
8.如權利要求1所述的取代脲類化合物，其特征在于，所述取代脲類化合物為式I。所示化合物、或其在藥理學上可接受的鹽:
9.如權利要求8所述的取代脲類化合物，其特征在于，其中R1SOH,F或OBn ;m為I或2;當 X 為 O, η = I;當 X = H2, η = O。
10.如權利要求1~9中任意一項所述的取代脲類化合物在制備預防或治療CypA介導的相關疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P31/14GK103992245SQ201410222768
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月23日 優先權日:2014年5月23日
【發明者】李劍, 劉磊, 張林琦, 閆文仲, 卿杰, 蔣華良 申請人:華東理工大學, 清華大學, 中國科學院上海藥物研究所