脲類化合物及其作為酶抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種下列結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物。其可用于治療或者預防下列紊亂：食欲調節(jié)、肥胖、代謝異常、惡病質、厭食、疼痛、發(fā)炎、神經毒性、神經外傷、中風、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、帕金森癥、左旋多巴誘發(fā)的運動障礙、亨廷頓氏舞蹈癥、Tourette’s綜合癥、遲發(fā)性運動障礙、肌張力障礙、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、阿爾茲海默病、癲癇、精神分裂、焦慮、抑郁、失眠、惡心、嘔吐、酒精失常、如鴉片類、尼古丁、可卡因、酒精和精神興奮劑的藥物成癮、高血壓、循環(huán)性休克、心肌再灌注損傷、動脈粥樣硬化、哮喘、青光眼、視網膜病、癌癥、炎癥性腸病、如肝炎和肝硬化的急慢性肝病、關節(jié)炎和骨質疏松。
【專利說明】脲類化合物及其作為酶抑制劑的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物及其用途，特別是化合物及其在治療或預防與底物相關的病況 中的治療用途，例如神經傳導物大麻素，其被脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)分解。

【背景技術】
[0002] FAAH酶分解脂肪酸酰胺，諸如，大麻素（N-花生四烯酰乙醇胺）、N-油酰乙醇胺、 N-棕櫚酰乙醇胺及油酰胺。大麻素，亦稱為N-花生四烯酰乙醇胺或AEA，是一種內源性大 麻素神經傳導物質，發(fā)現于動物和人類器官，特別是腦部。研究還發(fā)現大麻素與辣椒素受體 結合。大麻素被脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)降解成乙醇胺及花生四烯酸。因此，FAAH的抑 制劑將導致大麻素水平的升高。
[0003] 大麻素是內源性大麻素系統中的神經傳導物質，且刺激大麻素受體。大麻素受體， 例如CBl及CB2均是G蛋白偶聯受體。研究發(fā)現CBl主要位于中樞神經系統，而CB2主要 位于周圍組織。內源性大麻素系統涉及到越來越多的中樞和周圍神經系統及周圍器官的生 理功能。調節(jié)內源性大麻素系統的活性已顯示出對各種不同疾病及病理病況具有潛在的治 療效果。因此，內源性大麻素系統，且特別是FAAH酶，已成為開發(fā)可能治療多種疾病的治療 靶點。內源性大麻素系統已涉及到食欲調節(jié)、肥胖、代謝異常、惡病質、厭食、疼痛、發(fā)炎、神 經毒性、神經外傷、中風、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、帕金森癥、左旋多巴誘發(fā)的運動障礙、亨 廷頓氏舞蹈癥、Gilles de la tourette綜合癥、遲發(fā)性運動障礙、肌張力障礙、肌萎縮性脊 髓側索硬化癥、阿爾茲海默病、癲癇、精神分裂癥、焦慮、抑郁、失眠、惡心、嘔吐、酒精失常、 諸如鴉片類、尼古丁、可卡因、酒精和精神興奮劑的藥物成癮、高血壓、循環(huán)性休克、心肌再 灌注損傷、動脈粥樣硬化、哮喘、青光眼、視網膜病、癌癥、炎癥性腸病、諸如肝炎和肝硬化的 急慢性肝病、關節(jié)炎和骨質疏松癥。Pacher等人在（2006) Pharmacol. Rev. 58:389-462中詳 細討論了內源性大麻素系統及其相關病況。
[0004] 為了調節(jié)內源性FAAH底物的水平，例如大麻素，該底物反過來調節(jié)內源性大麻素 系統，已經開發(fā)出了 FAAH酶抑制劑。這至少能部分治療或預防與內源性大麻素系統有關的 病況及疾病。
[0005] 由于FAAH的底物與其他受體結合，例如辣椒素受體，和/或涉及其他信號通路， FAAH抑制劑至少也可能部分治療或預防與其他通路或系統有關的病況或疾病，例如辣椒素 系統。
[0006] WO 2010/074588 公開了 FAAH 抑制劑化合物。Klsniinen 等人（Heikki Kasnanen> Mikko J. Tviyllymaki^ Anna Minkkila> Antti 0. Kataja>Susanna M. Saari〇> Tapio NevalaineruAri M.P. Koskinen和 Antti Poso. Chem Med Chem2010, 5 (2) ,213-231) 公開了作為FAAH抑制劑的氨基甲酸酯類化合物。特別地，化合物6b是一個含有咪唑結構的 FAAH抑制劑。但是，與本文中描述的且不含咪唑結構的許多其它氨基甲酸酯化合物相比，該 化合物的FAAH抑制作用較弱。


【發(fā)明內容】

[0007] 第一方面，本發(fā)明提供了一種具有下列結構的化合物：
[0008]

【權利要求】
1. 一種具有下列結構的化合物：
或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
2. -種藥物組合物，其特征在于，其包含如權利要求1所述的化合物和一種或多種藥 學上可接受的輔料。
3. 如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物進一步包括一種 或多種額外的活性藥物成分，諸如大麻素、油酰基乙醇酰胺或者棕櫚基乙醇酰胺。
4. 一種用于治療的如權利要求1所述的化合物或者如權利要求2或3所述的藥物組合 物。
5. -種用于治療或預防發(fā)展或癥狀與FAAH酶的底物相關病況的用途的如權利要求1 所述的化合物或者如權利要求2或3所述的藥物組合物。
6. -種用于治療或預防發(fā)展或癥狀與FAAH酶的底物相關的病況的方法，其特征在于， 所述的方法包括對需要治療或預防的主體攝入治療有效量的如權利要求1所述的化合物 或者如權利要求2或3所述的藥物組合物。
7. -種如權利要求5所述用途的化合物或如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述 的病況是指與內源性大麻素系統相關的紊亂。
8. 如權利要求7所述的化合物或方法，其特征在于，所述的紊亂選自食欲調節(jié)、肥胖、 代謝異常、惡病質、厭食、疼痛、發(fā)炎、神經毒性、神經外傷、中風、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、 帕金森癥、左旋多巴誘發(fā)的運動障礙、亨廷頓氏舞蹈癥、Gillesdelatourette綜合癥、遲 發(fā)性運動障礙、肌張力障礙、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、阿爾茲海默病、癲癇、精神分裂癥、 焦慮、憂郁、失眠、惡心、嘔吐、酒精失常、諸如鴉片類、尼古丁、可卡因、酒精和精神興奮劑的 藥物成癮、高血壓、循環(huán)性休克、心肌再灌注損傷、動脈粥樣硬化、哮喘、青光眼、視網膜病、 癌癥、炎癥性腸病、諸如肝炎和肝硬化的急慢性肝病、關節(jié)炎和骨質疏松癥。
9. 一種合成N-甲基環(huán)戊基胺的酸式鹽的方法，其特征在于，所述的方法包含：將環(huán)戊 胺，與氯甲酸酯或者碳酸二叔丁酯進行反應，得到環(huán)戊基氨基甲酸酯，然后還原所述的環(huán)戊 基氨基甲酸酯，酸化，得到N-甲基環(huán)戊基胺的酸式鹽。
10. -種合成N-甲基環(huán)戊基胺的酸式鹽的方法，其特征在于，所述的方法包括在甲胺 酸鹽的存在下，對環(huán)戊酮進行還原胺化。
11. 一種合成如權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，其包含如權利要求9或10 所述的方法。
【文檔編號】C07C209/48GK104487422SQ201380038982
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年7月24日 優(yōu)先權日:2012年7月24日
【發(fā)明者】卡拉·帕特里夏·達科斯塔·佩特拉·羅莎, 麗塔·古斯芒·德諾朗尼亞, 拉斯洛·艾爾諾·基斯, 帕特里斯奧·曼努埃爾·維埃拉·阿勞諾·蘇亞雷斯·達席爾瓦, 多梅尼克·魯索, 若熱·布魯諾·賴斯·瓦農, 威廉·馬東 申請人:比亞爾-珀特拉和Ca股份公司