專利名稱：(1r,2r)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的合成方法
技術領域：
本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合成方法。
背景技術：
P -氨基醇類有機骨架因具有生物活性而廣泛存在各種藥物中，是 一種重要的藥效官能團，而(1R,2R)-(-)-苯甲氧基環己胺屬于P-氨基醇類化合物中重要的一種，是治療心血管，腫瘤和神經系統等多 種新型藥物合成所需的關鍵中間體，是當今化工醫藥業研究與開發的
扭占o "、、y"、 o
通過最新文獻檢索，未發現(1艮2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的 合成方法技術報道，現有的相關報道主要集中在關于氨基環己醇的合 成。
(1R,2R)- (-) -2-氨基環己醇的合成是整個目標產物合成的關鍵， 國內相關技術報道較少，根據近年國外文獻報道，(1R，2R)- (-) -2-
氨基環環己醇的獲得主要采用化學和酶拆分法以及不對稱合成法獲 得。
現有的化學拆分法采用酒石酸拆分，可獲得高純度的(l艮2R)-(-) -2-氮基環環己醇，但是酒石酸拆分效率低，而且不能回收，造成生產 成本提高；酶拆分法得到的產物純度高，但容易伴隨微量的酶殘留而 且生產成本高；不對稱合成法得到的目標產物光學純度低，使用的催化劑價格昂貴難以制備，同時必須經過疊氮化步驟，易爆炸，不適合 工業化生產。
綜上所述，現有的(1R，2R)- (-) -2-氨基環己醇的合成是(1R， 2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺合成的關鍵，但目前缺乏操作簡單安全、成
本較低的(1R^2R)- (-) -2-氨基環己醇的合成方法，同時沒有實現 (1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的全合成，尤其是適合工業化生
產的(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的全合成方法。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種(1R,2R)-(-) -2-苯甲氧基環己胺的合成方法。
本發明的目的通過以下技術方案來予以實現
提供一種(1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合成方法，包括以 下步驟
(1) 合成(1艮2R)- (-) -2-氨基環己醇；
(2) 將(1R，2R)- (-) -2-氨基環己醇的氨基保護；
(3) 將已保護氨基的(1民2R)- (-) -2-氨基環己醇與氯化芐在 催化劑的作用下完成(1R，2R)- (-) -2-氨基環己醇環上羥基的苯甲氧 基化反應；產物重結晶處理；
(4) 步驟(3)產物與堿反應脫掉保護基團，溶劑萃取，溶劑層 用水洗滌后合并有機相，干燥，抽干溶劑，減壓蒸餾，在0.08mmHg 下收集79 80。C餾分，得(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺產物。
步驟(1)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基環環己醇的合成包括以下步驟
(a) 環氧環己垸與芐胺反應生成2-芐基氨基環己醇，產物重結 晶處理；
(b) 利用s-扁桃酸與消旋2-芐基氨基環己醇結合變成非對映異 構體，然后利用非對映異構體之間的物理性質差別，將其分開，再用 堿將其還原成(1R,2R)- (-) -2-芐基氨基環己醇。具體是采用s-扁桃 酸與2-芐基氨基環己醇在溶劑中結合反應;產物重結晶得到2-芐基氨 基環己醇的扁桃酸鹽；用堿將其還原成(lfUR)- (-) -2-芐基氨基環 己醇；溶劑萃取得到(IIUR)- (-) -2-芐基氨基環己醇；
(c) (1R，2R)- (-) -2-芐基氨基環己醇在反應溶劑中經？(1/<:催化 和氫氣存在下脫芐反應生成(lR^R)- (-) -2-氨基環環己醇。
歩驟(a)所述環氧己烷與芐胺的摩爾比為1: 1 1: 10;反應
時間為1 20小時；反應溫度為30 300。C;重結晶所用溶劑為環己
烷、正己烷、石油醚、苯或甲苯的一種或幾種的混合物。
步驟(b)所述S-扁桃酸與消旋2-芐基氨基環己醇的摩爾比為1: 1 10: 1;結合條件為在有機溶劑中加熱回流；所述非對映異構體的
分開條件為用堿還原、萃取；反應所用溶劑為乙酸乙酯、乙醇或甲醇 的一種或幾種的混合物；冷凍溫度為O -20°C，所述還原堿為氫
氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或乙酸鈉的一種或幾種的混合物，
其用量為2-芐基氨基環己醇的扁桃酸鹽的1 10倍當量。
步驟(c)所述催化脫芐是將(1R，2R)- (-) -2-芐基氨基環己醇 在有機溶劑中溶解后通氫氣還原；所述Pd/C(10免)用量為1 1000g/摩爾底物；所用溶劑為甲醇、乙醇、甲苯、苯或乙酸乙酯的一種或幾 種的混合物；所述反應溫度為0 10(TC。
步驟(2)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基環環己醇的氨基保護的方 法是通過氨基的乙酰化實現。
步驟(3)中氯化節的用量是底物的1 10倍；催化劑可采用氫 氧化鋇、四丁基溴化銨或四丁基碘化銨的一種或幾種的混合物；用量
為底物的1 10倍；反應溫度為0 20(TC;反應時間為1 20小時；
重結晶所用溶劑為乙酸乙酯、二氯甲垸、異丙醚中的一種或幾種的混 合物。
步驟(4)所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 乙酸鈉、三乙胺或苯胺的一種或幾種的混合物；所述反應溫度為 10 2(XTC，所述反應時間為1 24小時；所用萃取溶劑為乙酸乙酯、 二氯甲烷或異丙醚的一種或幾種的混合物。 本發明的有益效果是
1、采用獨特的化學拆分技術獲得了高純度的(1R，2R)- (-) -2-氨基環環己醇，拆分試劑易得而且90%可回收，大大降低生產成本， 操作簡單安全，適合規模化的工業化生產，解決了 (1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的全合成中的關鍵技術難題；
2、 采用了特殊的苯甲氧化合成技術，使得(1R，2R)- (-) -2-氨基 環環己醇環上的羥基與芐基能高效地結合，有效地實現(1R， 2R)-(-) -2-苯甲氧基環己胺的高效合成；
3、 本發明整個合成過程中不需要高溫、高壓及深度低溫，操作簡單，污染小，成本低，適合工業化生產。
具體實施例方式
下面結合具體實施例來進一步詳細說明本發明。本發明實施例中
采用的主要實驗儀器有DF-101B集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，實驗 試劑主要有扁桃酸99 101% ，上海瀚鴻化工科技有限公司出品； 芐氯98% ，國藥集團化學試劑有限公司出品；其他試劑，廣州化學
試劑廠出品。實施例中所列儀器和試劑為本領域實驗室常規使用的儀 器和試劑，所列試劑的用量、反應溫度等數據沒有在實施例中一一贅 述，實施例為了進一步詳細說明本發明的合成思想，但并不因為本實 施例的例舉限定本發明的范圍。
實施例l (1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合成 (1)合成(1R，2R)- (-) -2-氨基環環己醇；
(a) 芐胺基環己醇(I )的制備
向反應器中加入100g環氧環己垸，218g芐胺，IO(TC加熱回流。 反應10小時后，室溫冷卻，晶體析出。用石油醚重結晶兩次，得產 物(I) 170.56g， mp: 69 72°C，收率81.61%。
(b) (1艮2R)- (-) -2-芐基氨基環環己醇(II)的制備 向反應器中加入30. 8g化合物(I )和22. 86g s-扁桃酸，500ml
乙酸乙酯，加熱回流，室溫冷卻，-5。C冷凍過夜。抽濾，烘干，經重 結晶兩次得到2-芐基氨基環己醇的扁桃酸鹽。然后加入0. 3mol/L的 氫氧化鈉200ml，攪拌30min后，用500ml的乙酸乙酯分兩次萃取， 合并乙酸乙酯層，干燥，過濾，抽干得化合物產物(II) 9.53g ，收率61.42%。
(c) (IFUR)- (-) -2-氨基環環己醇(III)的制備 向反應器中加入Pd/C (10%) 50g，加入無水乙醇100ml，化合 物(II) 30g，攪拌，常溫，通入氫氣，氫氣流量與流速無特殊要求， 按照實驗室常規即可，待氫氣消耗為0. 2 0. 5ml/min即停止反應。 過濾，抽干溶劑，得化合物(HI) 15.05g， mp87.65 90. 35°C，收率 89. 6%。
(2) 將(lR，2R)-(-)-2-氨基環己醇的氨基保護，制備得到(lR，2R)-(-) -2-乙酰胺基環己醇(IV)
向反應器中加入12g化合物(III), 100ml無水乙醇。將22g 醋酐慢慢滴加進去，滴加完畢，回流30min，減壓抽干溶劑，得化合 物(IV) 15.04g， mpl55.7 156.7。C，收率92%。
(3) 將已保護氨基的(1R,2R)- (-) -2-氨基環環己醇與氯化節 在催化劑的作用下完成(1民2R)- (-) -2-氨基環環己醇環上羥基的苯 甲氧基化反應；產物重結晶處理得到(1艮211)- (-) -2- (N-乙酰基) 苯甲氧基環己胺(V);
向反應器中加入2.3g化合物(IV)，溶于50mlN，N-二甲基甲酰 胺，加入氧化鋇5g，八水氫氧化鋇1.2g，將2.33g的芐氯慢慢滴加進 去，室溫攪拌反應4h。冷卻，400ml 二氯甲烷稀釋，有機相分別用 60%乙酸水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、水洗滌，無水氯化l^干燥，過 濾，抽干，重結晶得化合物(V) 2.53g，收率70%。
(4) 步驟(3)產物與堿反應脫掉保護基團，溶劑萃取，合并有機相，干燥，減壓蒸餾獲得(IFUR)- (-) -2-苯甲氧基環己胺(VI)。 向反應器中加入化合物(V)12.74g，氫氧化鈉19g，水13. 65ml。 于100flC攪拌回流10h后，抽干溶劑，加水30ml， 二氯甲烷150ml (分 3次，每次50ml)， 二氯甲烷層用水洗滌3次，合并有機相，采用無 水硫酸鈉干燥，抽干溶劑，減壓蒸餾，0. 08mmHg下收集79 80°C餾 分，得產物(VI) 7.61g，收率72%。 實施例2 (1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合成 (1)合成(1艮2R)- (-) -2-氨基環環己醇；
(a) 芐胺基環己醇(I )的制備
向反應器中加入200g環氧環己烷，327g芐胺，20(TC加熱回流。 反應5小時后，室溫冷卻，晶體析出。用環己烷重結晶兩次，得產物 (I ) 347. 28g， mp: 69 72°C，收率83%。
(b) (1艮2R)- (-) -2-芐基氨基環環己醇(II)的制備 向反應器中加入123. 2g化合物(I )和45. 72g s-扁桃酸，2000ml
乙酸乙酯，加熱回流，室溫冷卻，-5。C冷凍過夜。抽濾，烘干，經重 結晶兩次得到2-芐基氨基環己醇的扁桃酸鹽。然后加入0. 3mol/L的 氫氧化鉀800ml，攪拌30min后，用1000ml的乙酸乙酯分兩次萃取， 合并乙酸乙酯層，干燥，過濾，抽干得化合物產物(II) 38.48g，收 率62%。
(c) (1R，2R)陽(-)-2-氨基環環己醇(III)的制備 向反應器中加入Pd/C (10%) 25g，加入甲醇100ml，化合
物(II) 30g，攪拌，加熱到3(TC，通入氫氣，待氫氣消耗為0.2 0. 5ml/min即停止反應。過濾，抽干溶劑，得化合物(III) 15. 17g ， mp87. 65 90. 35QC，收率90. 3%。
(2) 將(1R，2R)- (-) -2-氨基環環己醇的氨基保護，制備得到 (1R，2R)- (-) -2-乙酰胺基環己醇(IV)
向反應器中加入20g化合物(III)， 100ml無水乙醇。將50g 醋酐慢慢滴加進去，滴加完畢，回流30min，常規方法操作減壓抽干 溶劑，得化合物(IV) 24.53g，即155. 7 156.7°C，收率90%。
(3) 將已保護氨基的(1R，2R)- (-) -2-氨基環環己醇與氯化芐 在催化劑的作用下完成(1民2R)- (-) -2-氨基環環己醇環上羥基的苯 甲氧基化反應；產物重結晶處理得到(1R，2R)- (-) -2- (N-乙酰基) 苯甲氧基環己胺(V);
向反應器中加入4.6g化合物(IV)，溶于lOOmlN，N-二甲基甲酰 胺，加入四丁基溴化銨8g將4.66g的芐氯慢慢滴加進去，室溫攪拌 反應4h。冷卻，800ml 二氯甲垸稀釋，有機相分別用60%乙酸水溶液、 飽和碳酸鈉水溶液、水洗滌，無水氯化鈣干燥，過濾，抽干，重結晶 得化合物(V) 4.92g，收率68%。
(4) 步驟(3)產物與堿反應脫掉保護基團，溶劑萃取，合并有 機相，干燥，減壓蒸餾獲得(IFUR)- (-) -2-苯甲氧基環己胺(VI)。
向反應器中加入化合物(V)25. 48g，氫氧化鈉57g，水27. 3ml。 于10(TC攪拌回流15小時后，抽干溶劑，加水60ml， 二氯甲烷300ml
(分3次，每次100ml)， 二氯甲垸層用水洗滌3次，合并有機相， 采用無水硫酸鈉干燥，抽干溶劑，減壓蒸餾，在0. 08mniHg下收集79 80t餾分，得產物(VI) 14.80g，收率709^
權利要求
1、一種(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)合成(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇；(2)將(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇的氨基進行保護；(3)將已保護氨基的(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇與氯化芐在催化劑的作用下完成(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇環上羥基的苯甲氧基化反應；產物重結晶處理；(4)步驟(3)產物與堿反應脫掉保護基團，溶劑萃取，合并有機相，干燥，減壓蒸餾后獲得(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺。
2、 根據權利要求l所述(1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合 成方法，其特征在于步驟(1)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基環己醇的 合成包括以下步驟(a) 環氧環己垸與芐胺反應生成2-芐基氨基環己醇，產物重結 晶處理；(b) 將s-扁祧酸與2-芐基氨基環己醇在溶劑中結合反應；產物 重結晶得到2-芐基氨基環己醇的扁桃酸鹽；用堿將其還原成(1FUR)-(-)-2-芐基氨基環己醇；溶劑萃取得到(1民2R)- (-) -2-芐基氨基 環己醇；(c) (1民2R)- (-) -2-芐基氨基環己醇在有機溶劑中經Pd/C催 化和氫氣存在下脫芐反應生成(1R,2R)- (-) -2-氨基環環己醇。
3、 根據權利要求2所述(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合成方法，其特征在于步驟(a)所述環氧環己垸與芐胺的摩爾比為1:1 1: 10;反應時間為1 20小時；反應溫度為30 300°C;重結晶 所用溶劑為環己垸、正己垸、石油醚、苯或甲苯的一種或幾種的混合 物。
4、 根據權利要求2所述(IFUR)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合 成方法，其特征在于歩驟(b)所述s-扁桃酸與2-芐基氨基環己醇的摩爾比為l: 1 10: 1;反應所用溶劑為乙酸乙酯、乙醇或甲醇的一種或幾種的混合物；冷凍溫度為0 -20°C，所述堿為氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或乙酸鈉的一種或幾種的混合物。
5、 根據權利要求4所述(1R，2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合 成方法，其特征在于所述堿的用量為2-芐基氨基環己醇的扁桃酸鹽的 1 10倍當量。
6、 根據權利要求2所述(1民2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合 成方法，其特征在于步驟(c)所述Pd/C用量為1 1000g/摩爾底物; 所述反應溫度為0 10(TC;所用溶劑為甲醇、乙醇、甲苯、苯或乙 酸乙酯的一種或幾種的混合物。
7、 根據權利要求l所述(1R,2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合 成方法，其特征在于步驟(2)所述(1艮2R)- (-) -2-氨基環環己醇 的氨基保護的方法是通過氨基的乙酰化實現。
8、根據權利要求l所述(1民2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺-的合 成方法，其特征在于步驟(3)中氯化芐的用量是底物的1 10倍； 催化劑可采用氫氧化鋇、四丁基溴化銨或四丁基碘化銨的一種或幾種的混合物，用量為底物的1 10倍；反應溫度為0 200°C;反應時 間為1 20小時；重結晶所用溶劑為乙酸乙酯、二氯甲垸、異丙醚的 一種或幾種的混合物。
9、根據權利要求l所述(1民2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺的合 成方法，其特征在于步驟(4)所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、三乙胺或苯胺的一種或幾種的混合物；所述 反應溫度為10 200°C，所^^反應時間為1 24小時；所用萃取溶劑 為乙酸乙酯、二氯甲垸或異丙醚的一種或幾種的混合物。
10、根據權利要求1或9所述(1艮2R)- (-) -2-苯甲氧基環己胺 的合成方法，其特征在于所述減壓蒸餾是在0. 08imiHg下收集79 80 "C餾分。
全文摘要
本發明公開了一種(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的合成方法，包括(1R，2R)-(-)-2-氨基環環己醇的合成、(1R，2R)-(-)-2-氨基環環己醇的氨基保護、(1R，2R)-(-)-2-氨基環環己醇環上羥基的苯甲氧基化反應、苯甲氧基化反應產物與堿反應脫掉保護基團等步驟。本發明采用獨特的化學拆分技術獲得了高純度的(1R，2R)-(-)-2-氨基環環己醇，拆分試劑易得、可回收，解決了(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的全合成中的關鍵技術難題；采用了苯甲氧化合成技術，使得(1R，2R)-(-)-2-氨基環環己醇環上的羥基與芐基能高效地結合，整個合成過程中不需要高溫、高壓及深度低溫，操作簡單，污染小，成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07C217/52GK101293841SQ20081002885
公開日2008年10月29日 申請日期2008年6月17日 優先權日2008年6月17日
發明者葉瑾亮, 張小春, 陳偉健, 陳檜華 申請人:廣東省石油化工研究院