專利名稱：一種抗高血壓化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫用藥物，具體涉及抗高血壓藥物，特別涉及具有選擇性阻斷a,和(3,受體 作用的抗高血壓藥及其在制備抗高血壓藥物的用途。
背景技術：
高血壓是一種世界性的常見疾病，我國高血壓患者人數已超過l億，高血壓的發病率近 年來還在不斷上升。高血壓可導致血管內皮損傷，左心室肥厚，腎血流量不足，視網膜損傷 等，是引起腦卒中、冠心病、腎功能不全的重要危險因素，是危害人類健康的主要疾病，因 此高血壓臨床用藥需求量很大，市場前景看好。1998年9月第七屆世界衛生組織/國際高血 壓聯盟(WHO/ISH)日本會議在高血壓指南中，將p —受體阻斷藥、利尿藥、鈣拮抗劑、血 管緊張素轉化酶抑制劑、a—受體阻斷藥和血管緊張素II (ATII)受體阻斷藥確定為抗高血 壓一線藥物。而兼有a—受體阻斷作用的P—受體阻斷劑，在高血壓的治療中顯現出極大的 優勢，這類藥物在阻斷P —受體的同時也能阻斷a—受體使血管舒張，這種協同作用有效地 提高了藥物的降壓作用，并減輕了藥物對血管、支氣管和心臟的不良反應，國外研究的此類 藥物有卡維地洛、氨磺洛爾、布西洛爾等。

發明內容
本發明的目的是提供一種抗高血壓化合物，使其具有在阻斷(3—受體的同時也能阻斷a 一受體，能有效提高藥物的降壓作用，并能減輕藥物對血管、支氣管和心臟的不良反應等特 點。
本發明提供的這種抗高血壓化合物是(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基卜3-[[2- (2-甲
氧基苯氧基)乙基]月安基]-2-丙醇(英文名稱(± ) l-[ 4- ( 2-methoxyethyl ) phenoxy ]-3-[ [2-(2-methoxyphenoxy) ethyl]amino ]-2-propano1)， 它具有選擇性阻斷a,和卩i受體的作用，
其化學結構式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
該化合物分子式C21H29N05,分子量375。其結構經IR， 'H-NMR， '3C-NMR和MS
確證數據如下
IR (cm-1): 3511， 3346， 2938， 1592， 1511， 1459， 1126， 828， 762。
'H-NMR(ppm): S2.7(-CH2, 2H)， 3.2(-OCH3， 3H)， 3.3(-OCH2， 2H)， 3.5(-CH2, 2H)， 3.6(-CH2, 2H)， 3.7(-OCH3, 3H)， 4.0(-CH2, 2H)， 4.3(-OCH2, 2H)， 4.3(-CH-, 1H)， 6.8 7.1(芳H, 8H)。
13C-NMR (ppm): S34， 46， 49, 55， 57， 63， 65， 69, 73， 112， 113， 114， 121， 122， 129， 132， 146， 148， 156。
LC-ESI-MS:分子離子峰376 (M++H)。
本發明提供的這種抗高血壓化合物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧 基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的制備方法如下
在堿性條件下，將2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺與3-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-l， 2-環氧
丙垸反應，經過加熱回流，得(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)
乙基]胺基]-2-丙醇。 化學反應式為
H3CO-CH2CH2~(、
/
H3COCH^H2
-0CH2
A
H2N.CH2pH20
NaOH
H3C0
-OCHjCHCh^NHCHzCHjO-OH
H3C0
藥理實驗資料
受試化合物為本發明提供的抗高血壓化合物(±) l-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇鹽酸鹽。
(1)本發明提供的抗高血壓化合物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧
4基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇鹽酸鹽對正常血壓大鼠降壓作用研究采用大鼠急性降血壓實 驗方法觀察其靜脈注和十二直腸給藥對正常大鼠血壓、心率的影響。靜脈給藥能迅速起效， 在0.5mg/kg、 lmg/kg、 2mg/kg、 5mg/kg各劑量靜注后10min內顯著降低麻醉大鼠正常血壓 值和每分心率次數，并能降低心肌收縮率；該藥也可經十二指腸吸收，10mg/kg、 20mg/kg、 40mg/kg劑量可明顯降低麻醉大鼠正常血壓值。
(2) 本發明提供的抗高血壓化合物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧 基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇鹽酸鹽對腎性高血壓模型大鼠降血壓作用研究制作腎性高血 壓大鼠模型，經口給藥后觀察大鼠血壓、心率變化及維持時間，確定口服給藥后觀察大鼠血 壓、心率變化及維持時間，確定口服給藥作用時間長短并與靜脈注射比較其有效性。該藥有 降低腎性高血壓大鼠血壓的作用，在降壓的同時不影響心率。降壓效應高峰時間為給藥后 30min,給藥10mg/kg、 20mg/kg、 40mg/kg各劑量均能顯著降低清醒腎性高血壓大鼠血壓， 降壓值分別為3.46+1.22KPa， 5.24+1.23KPa， 6.24+1.04KPa，維持時間分別為40min， 100min， 150min (以降壓3KPa為標準)。
(3) 本發明提供的抗高血壓化合物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧 基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇鹽酸鹽對腎上腺素受體阻斷作用研究分別采用離體器官(豚 鼠心房、豚鼠氣管、大鼠肛尾肌和大鼠輸精管)實驗法確定該藥對cn、 a2、 ^和P2四種腎上 腺素受體的阻斷作用，并與普萘洛爾和酚妥拉明相比較，判斷其受體相對選擇性。用離體器 官實驗法進行研究，測得該藥對a,、 a2、卩i和卩2各受體的pA2值分別為7.68、 5.70、 7.47、 6.28，其對on和卩,受體阻滯活性與對照藥物酚妥拉明和普萘洛爾相近，而對a2和卩2受體阻 斷作用則分別為二者的1/200和1/129。
實驗表明，本發明提供的抗高血壓化合物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇是一種新的cn/p,復合型受體阻斷劑，對兩種受體具有較好 的選擇性阻滯作用且阻斷強度相近。本發明提供的這種抗高血壓化合物具有選擇性阻斷ai 和P！受體的作用，可用于治療高血壓，靜脈注射和口服均有效。能有效提高藥物的降壓作用， 并能減輕藥物對血管、支氣管和心臟的不良反應。
本發明的范圍包括(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)乙基] 胺基]-2-丙醇及其在藥學上可接受的鹽，包括鹽酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，硫 酸鹽，戊二酸鹽，氫溴酸鹽，醋酸鹽，枸櫞酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，馬來酸鹽，苯甲酸 鹽，甲磺酸鹽，草酸鹽等。本發明的范圍還包括本發明提供的抗高血壓化合物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的消旋體和/或用化學拆分或不對稱合成所 得的光學活性R型和S型異構體。
本發明提供的抗高血壓化合物可用于阻斷h和P,受體。
本發明提供的抗高血壓化合物可用于制備抗高血壓藥。


圖1為本發明抗高血壓化合物的化學結構式。
具體實施方式
實施例1
稱取2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺167g置反應瓶中，加入乙醇500ml和50%氫氧化鈉溶液 30ml，通入氮氣，室溫下緩緩加入3-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-l， 2-環氧丙烷104g與乙 醇200ml的溶液，加完后加熱回流約lh，減壓蒸去溶劑，將反應混合物傾入1000ml冰水中， 分去水層，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1%鹽酸、1%碳酸氫鈉和水洗，無水硫酸鎂干
燥，減壓蒸干氯仿，得產物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基) 乙基]胺基]-2-丙醇。
實施例2稱取2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺167g置反應瓶中，加入乙醇500ml和50%氫氧 化鈉溶液30ml，通入氮氣，室溫下緩緩加入3-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-l， 2-環氧丙烷 104g與乙醇200ml的溶液，加完后加熱回流約lh，減壓蒸去溶劑，將反應混合物傾入1000ml 冰水中，分去水層，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1%鹽酸、1%碳酸氫鈉和水洗，無水 硫酸鎂干燥，減壓蒸干氯仿，得黃色粘稠物。將黃色粘稠物溶于900ml無水甲醇中，通入氯
化氫氣體，減壓蒸去甲醇，得淡紅色粘稠物，無水乙酸乙酯重結晶，脫色，得白色(士) 1-[4-
(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)乙萄胺基]-2-丙醇鹽酸鹽，熔點93.5 95.5 。C。
實施例3 藥理實驗
受試化合物(± ) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇鹽酸鹽。
(1)對正常血壓大鼠降壓作用研究采用大鼠急性降血壓實驗方法觀察其靜脈注和十 二直腸給藥對正常大鼠血壓、心率的影響。靜脈給藥能迅速起效，在0.5mg/kg、 lmg/kg、 2mg/kg、 5mg/kg各劑量靜注后10min內顯著降低麻醉大鼠正常血壓值和每分心率次數，并能 降低心肌收縮率；該藥也可經十二指腸吸收，10mg/kg、 20mg/kg、 40mg/kg劑量可明顯降低
6麻醉大鼠正常血壓值。
(2) 對腎性高血壓模型大鼠降血壓作用研究制作腎性高血壓大鼠模型，經口給藥后觀 察大鼠血壓、心率變化及維持時間，確定口服給藥后觀察大鼠血壓、心率變化及維持時間， 確定口服給藥作用時間長短并與靜脈注射比較其有效性。該藥有降低腎性高血壓大鼠血壓的 作用，在降壓的同時不影響心率。降壓效應高峰時間為給藥后30min，給藥10mg/kg、20mg/kg、 40mg/kg各劑量均能顯著降低清醒腎性高血壓大鼠血壓，降壓值分別為3.46+1.22KPa， 5.24+1.23KPa， 6.24+1.04KPa，維持時間分別為40min， 100min, 150min (以降壓3KPa為 標準)。
(3) 對腎上腺素受體阻斷作用研究分別采用離體器官(豚鼠心房、豚鼠氣管、大鼠肛 尾肌和大鼠輸精管)實驗法確定該藥對cn、 a2、 ^和p2四種腎上腺素受體的阻斷作用，并與 普萘洛爾和酚妥拉明相比較，判斷其受體相對選擇性。用離體器官實驗法進行研究，測得該 藥對on、 a2、 P,和(32各受體的pA2值分別為7.68、 5.70、 7.47、 6.28，其對a,和^受體阻滯 活性與對照藥物酚妥拉明和普萘洛爾相近，而對a2和p2受體阻斷作用則分別為二者的1/200 和1/129。
實驗表明，本發明提供的抗高血壓化合物(±) 1-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)乙基服萄-2-丙醇是一種新的a系復合型受體阻
權利要求
1. (±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇，其結構式為
2 .權利要求1所述化合物的消旋體和/或用化學拆分或不對稱合成所得的光學活性R型和S型異構體。
3 .權利要求1或2所述化合物在藥學上可接受的鹽，包括鹽酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，硫酸鹽，戊二酸鹽，氫溴酸鹽，醋酸鹽，枸櫞酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，馬來酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，草酸鹽等。
4 .權利要求1或2所述化合物在阻斷a ,和P ,受體中的應用。
5 .權利要求3所述化合物在阻斷a ,和0 ,受體中的應用。
6.權利要求1或2所述化合物在制備抗高血壓藥中的應用。
7 .權利要求3所述化合物在制備抗高血壓藥中的應用。
8.權利要求1所述化合物的制備方法，其步驟是在堿性條件下，將2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺與3-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-l， 2-環氧丙烷反應，經過加熱回流，得(±) 1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2- (2-甲氧基苯氧基)乙基服基]-2-丙醇。
全文摘要
本發明提供了一種抗高血壓化合物(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇，該化合物具有選擇性阻斷α₁和β₁受體的作用，是一種新的α₁/β₁復合型受體阻斷劑，對兩種受體具有較好的選擇性阻滯作用且阻斷強度相近，用于治療高血壓，能有效提高藥物的降壓作用，并能減輕藥物對血管、支氣管和心臟的不良反應等特點，靜脈注射和口服均有效。
文檔編號C07C213/04GK101508652SQ20081004764
公開日2009年8月19日 申請日期2008年5月8日 優先權日2008年5月8日
發明者孫淑萍, 斯陸勤, 高 李, 軍 裘, 陳邦銀 申請人:華中科技大學