一種抗高血壓藥物制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種抗高血壓藥物制劑及其制備方法。該抗高血壓藥物制劑包括質量比為1:1～1:4的速釋部分和緩釋部分；速釋部分的原料包括活性成分A、水溶性稀釋劑、崩解劑、干粘合劑和潤滑劑；緩釋部分的原料包括活性成分B、緩釋骨架材料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑。本發明通過對速釋部分和緩釋部分的配方進行改進，使得本產品藥物活性成分起效速度加快，同時維持較長的抗高血壓效果。本發明的制備方法工藝簡便，所制得的抗高血壓藥物制劑的劑量為每日一次，無需頻繁給藥，能改善患者的順應性，同時在整個用藥期間，能保持有效的血藥濃度在波動最小的治療范圍內，穩定的血藥濃度能最大限度的減少不良反應，提高療效。
【專利說明】一種抗高血壓藥物制劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本領域涉及醫藥制劑領域，具體涉及一種抗高血壓藥物制劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 衛生部2010年修訂的《中國高血壓防治指南（第三版）》指出，我國現有高血壓患 病人數約為2億人，每10個成人中就有2個高血壓患者；且高血壓知曉率、治療率和控制率 明顯較低，分別低于50%、40%和10%。另外，指南指出，目前我國約有1.3億高血壓患者 不知道自己患有高血壓，在已知自己患有高血壓的人群中，約有3千萬沒有治療；在接受降 壓治療的患者中，有75%血壓沒有達到控制水平。因此對于高血壓病的防治已成為提高人 民生活水平的又一當務之急。大量證據表明，有效治療高血壓可顯著降低心血管事件的發 病率、并發癥發生率和病死率。因此，高血壓治療目的是為預防靶器官的損害和心血管疾病 的發生，避免腦卒中、冠心病等引起的死亡。高血壓治療主要目標是血壓達標，以期最大限 度地降低心腦血管病發病及死亡危險。血壓的高低取決于循環血量、外周血管阻力和心排 出量，主要通過交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統進行調解。抗高血壓藥物按其 作用機理分類為：抗交感神經藥物、血管擴張藥物、作用于腎素血管緊張素系統的藥物（貝 那普利、依那普利、氯沙坦鉀）、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥（氫氯噻嗪）等。
[0003] 目前，國內市場上銷售的抗高血壓藥物以速釋產品為主，比較常見的產品有鹽酸 貝那普利片、馬來酸依那普利片、西尼地平片、氯沙坦鉀氫氯噻嗪片等，此外，還有一些緩釋 產品上市，如非洛地平緩釋片、單硝酸異山梨酯緩釋片、卡托普利緩釋片等。
[0004] 由于高血壓藥物具有一定的服藥特點，如一般情況下需要長期服用，需要維持一 個恒定的血藥濃度，但是服藥初期又需要快速釋放以達到最快的治療效果，目前國內市場 上的普通速釋產品可快速起效，但是由于一般藥物半衰期較短，無法在較長時間維持有效 治療效果的血藥濃度，而普通的緩釋制劑雖然能維持有效的血藥濃度，但在給藥初期活性 成分起效較為緩慢。
[0005] 目前市場上已出現了利用雙層壓片機制備的具有不同療效或兼有速效與長效作 用的雙層復方藥劑，如CN 200910012373公開了一種口服緩釋降壓組合物，但是按照該發 明提供的方法，制備得到的雙層片的速釋部分在10分鐘內最高溶出僅27. 6%，而速釋部分 占整個復方制劑的25%左右，說明整個復方制劑在10分鐘內溶出不到10%，無法起到快速 起效的作用；而緩釋部分在12小時后溶出未發生增長，說明該復方制劑在12小時后作用呈 下降趨勢。


【發明內容】

[0006] 本發明所要解決的技術問題在于克服了現有技術中抗高血壓復方藥物起效速度 較慢，藥物釋放時效較短的缺點，提供一種抗高血壓藥物制劑及其制備方法。通過對速釋部 分和緩釋部分的配方和工藝進行改進，提供一種抗高血壓藥物制劑，能夠兼顧起效速度，同 時維持較長的抗高血壓效果。本發明的制備方法工藝簡便，所制得的抗高血壓藥物制劑的 劑量為每日一次，無需頻繁給藥，能改善患者的順應性，同時在整個用藥期間，能保持有效 的血藥濃度在波動最小的治療范圍內，穩定的血藥濃度能最大限度的減少不良反應，提高 療效。
[0007] 本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。
[0008] 本發明提供了一種抗高血壓藥物制劑，其包括一速釋部分和一緩釋部分；其中，所 述速釋部分和所述緩釋部分的質量比為1:1?1:4 ;所述速釋部分的原料包括活性成分A、 水溶性稀釋劑、崩解劑、干粘合劑和潤滑劑；所述緩釋部分的原料包括活性成分B、緩釋骨 架材料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑；所述活性成分A和所述活性成分B為同一種藥物成分，所 述藥物成分為鹽酸貝那普利、馬來酸依那普利、西尼地平或單硝酸異山梨酯；所述活性成分 A與所述活性成分B的質量比為1:1?1:6 ;所述活性成分A占所述速釋部分的質量含量為 2. 5 %?6. 25% ;所述活性成分B占所述緩釋部分的質量含量為4 %?6. 25%。
[0009] 所述速釋部分和所述緩釋部分的質量比較佳地為1:2?1:3。
[0010] 所述活性成分A與所述活性成分B的質量比較佳地為1:2?1:4。
[0011] 所述速釋部分中，所述水溶性稀釋劑為本領域常規使用的水溶性稀釋劑，優選為 乳糖、甘露醇和赤蘚糖中的一種或多種；所述水溶性稀釋劑的質量含量優選為占所述速釋 部分的50%?62. 5%。
[0012] 所述速釋部分中，所述崩解劑為本領域常規使用的崩解劑，優選為交聯聚維酮 和/或交聯羧甲基纖維素鈉；所述崩解劑的質量含量優選為占所述速釋部分的10%? 18. 75%。
[0013] 所述速釋部分中，所述干粘合劑為本領域常規使用的干粘合劑，優選為微晶纖維 素；所述干粘合劑的質量含量優選為占所述速釋部分的18%?25%。
[0014] 所述速釋部分中，所述潤滑劑為本領域常規使用的潤滑劑，優選為硬脂酸鎂；所述 潤滑劑的質量含量優選為占所述速釋部分的1. 15%?5%。
[0015] 所述緩釋部分中，所述緩釋骨架材料為本領域常規使用的緩釋骨架材料，優選為 羥丙甲纖維素、海藻酸鈉和卡波姆中的一種或多種；所述羥丙甲纖維素優選為羥丙甲纖維 素 K15和/或羥丙甲纖維素 K100 ;所述緩釋骨架材料的質量含量優選為占所述緩釋部分的 46%?55%。
[0016] 所述緩釋部分中，所述稀釋劑為本領域常規使用的稀釋劑，優選為微晶纖維素和 預膠化淀粉中的一種；所述稀釋劑的質量含量優選為占所述緩釋部分的20%?42%。
[0017] 所述緩釋部分中，所述粘合劑為本領域常規使用的粘合劑，優選為聚維酮和/或 羥丙甲纖維素，更優選為聚維酮或羥丙甲纖維素；所述粘合劑的質量含量優選為占所述緩 釋部分的
[0018] 所述緩釋部分中，所述潤滑劑為本領域常規使用的潤滑劑，優選為二氧化硅、硬脂 酸鎂和滑石粉中的一種或多種；所述潤滑劑的質量含量優選為占所述緩釋部分的2. 5%? 17. 5%。
[0019] 本發明還提供了一種所述的抗高血壓藥物制劑的制備方法，其包括下列步驟：
[0020] (1)分別制備速釋物料和緩釋物料，其中，所述速釋物料按下述方法制備：將所述 速釋部分的原料混合后進行制粒，即得；所述緩釋物料按下述方法制備：將所述活性成分 B、所述緩釋骨架材料和所述稀釋劑混合，進行濕法制粒，然后將濕顆粒與所述粘合劑進行 剪切，經干燥后，加入所述潤滑劑，即得；
[0021] (2)將所制得的速釋物料和緩釋物料進行壓片，形成由一速釋部分和一緩釋部分 構成的一雙層片，即可。
[0022] 所述速釋物料的制備中，所述混合較佳地為在V型混合機中進行，所述混合的頻 率較佳地為10Hz?20Hz，混合時間較佳地為20min?40min。所述制粒的方法和條件為本 領域常規的方法和條件，一般為濕法制粒或者干法制粒。
[0023] 所述緩釋物料的制備中，所述混合較佳地為在濕法混合制粒機中進行，所述攪拌 轉速較佳地為1350rpm?1650rpm，所述的混合時間較佳地為1?2分鐘。所述剪切的轉 速較佳地為2700rpm?3300rpm ;所述剪切的時間較佳地為1?2min ;所述干燥優選為在 50?60°C下干燥4?6h。所述濕法制粒的方法和條件為本領域常規的方法和條件。
[0024] 步驟（2)中，所述壓片優選地采用雙層壓片機進行。按本領域常識，所述速釋部分 由所述速釋物料所形成，所述緩釋部分由所述緩釋物料所形成。
[0025] 在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實 例。
[0026] 本發明所用試劑和原料均市售可得。
[0027] 本發明的積極進步效果在于：
[0028] 采用本發明的方法制備高血壓藥物制劑的工藝簡便，所制得的抗高血壓藥物制劑 的活性成分的劑量為每日一次，無需頻繁給藥并能改善患者的順應性，在給藥10分鐘內， 活性成分的釋放比例為30?50%，剩下的活性成分可持續釋放16個小時以上，并能至少 在16小時內保持有效的血藥濃度，因此在整個用藥期間，能保持有效的血藥濃度在波動最 小的治療范圍內，穩定的血藥濃度能最大限度的減小不良反應，提1?療效。

【具體實施方式】
[0029] 下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0030] 實施例1馬來酸依那普利片
[0031] 速釋部分：

【權利要求】
1. 一種抗高血壓藥物制劑，其特征在于，包括一速釋部分和一緩釋部分；其中，所述速 釋部分和所述緩釋部分的質量比為1:1?1:4 ;所述速釋部分的原料包括活性成分A、水溶 性稀釋劑、崩解劑、干粘合劑和潤滑劑；所述緩釋部分的原料包括活性成分B、緩釋骨架材 料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑；所述活性成分A和所述活性成分B為同一種藥物成分，所述 藥物成分為鹽酸貝那普利、馬來酸依那普利、西尼地平或單硝酸異山梨酯；所述活性成分A 與所述活性成分B的質量比為1:1?1:6 ;所述活性成分A占所述速釋部分的質量含量為 2. 5 %?6. 25% ;所述活性成分B占所述緩釋部分的質量含量為4 %?6. 25%。
2. 根據權利要求1所述的抗高血壓藥物制劑，其特征在于，所述速釋部分和所述緩釋 部分的質量比為1:2?1:3 ;和/或，所述活性成分A與所述活性成分B的質量比為1:2? 1:4〇
3. 根據權利要求1所述的抗高血壓藥物制劑，其特征在于，所述速釋部分中，所述水溶 性稀釋劑為乳糖、甘露醇和赤蘚糖中的一種或多種；所述水溶性稀釋劑的質量含量為占所 述速釋部分的50%?62. 5% ; 和/或，所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉；所述崩解劑的質量含量 為占所述速釋部分的10 %?18. 75%。
4. 根據權利要求1所述的抗高血壓藥物制劑，其特征在于，所述速釋部分中，所述干粘 合劑為微晶纖維素；所述干粘合劑的質量含量為占所述速釋部分的18%?25% ; 和/或，所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述潤滑劑的質量含量為占所述速釋部分的 1. 15%?5%。
5. 根據權利要求1所述的抗高血壓藥物制劑，其特征在于，所述緩釋部分中，所述緩釋 骨架材料為羥丙甲纖維素、海藻酸鈉和卡波姆中的一種或多種；所述緩釋骨架材料的質量 含量為占所述緩釋部分的46 %?55% ; 和/或，所述緩釋部分中，所述稀釋劑為微晶纖維素和預膠化淀粉中的一種；所述稀釋 劑的質量含量為占所述緩釋部分的20%?42% ; 和/或，所述緩釋部分中，所述粘合劑為聚維酮和/或羥丙甲纖維素；所述粘合劑的質 量含量為占所述緩釋部分的1%?4%。
6. 根據權利要求5所述的抗高血壓藥物制劑，其特征在于，所述羥丙甲纖維素為羥丙 甲纖維素 K15和/或羥丙甲纖維素 K100 ; 和/或，所述粘合劑為聚維酮或羥丙甲纖維素。
7. 根據權利要求1所述的抗高血壓藥物制劑，其特征在于，所述緩釋部分中，所述潤滑 劑為二氧化硅、硬脂酸鎂和滑石粉中的一種或多種；所述潤滑劑的質量含量為占所述緩釋 部分的2. 5%?17. 5%。
8. -種如權利要求1?7任一項所述的抗高血壓藥物制劑的制備方法，其特征在于，其 包括下列步驟： (1) 分別制備速釋物料和緩釋物料，其中，所述速釋物料按下述方法制備：將所述速釋 部分的原料混合后進行制粒，即得；所述緩釋物料按下述方法制備：將所述活性成分B、所 述緩釋骨架材料和所述稀釋劑混合，進行濕法制粒，然后將濕顆粒與所述粘合劑進行剪切， 經干燥后，加入所述潤滑劑，即得； (2) 將所制得的速釋物料和緩釋物料進行壓片，形成由一速釋部分和一緩釋部分構成 的一雙層片，即可。
9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述速釋物料的制備中，所述混合在 V型混合機中進行，所述混合的頻率為10Hz?20Hz，混合時間為20min?40min ;所述制粒 為濕法制粒或者干法制粒。
10. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述緩釋物料的制備中，所述混合 在濕法混合制粒機中進行，所述攪拌轉速為1350rpm?1650rpm，所述的混合時間為1?2 分鐘；所述剪切的轉速為2700rpm?3300rpm ;所述剪切的時間為1?2min ;所述干燥為在 50?60°C下干燥4?6h ;所述壓片采用雙層壓片機進行。
【文檔編號】A61K9/24GK104146947SQ201410369947
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月30日 優先權日:2014年7月30日
【發明者】曾垂宇, 奚春明, 王大元 申請人:上海新亞藥業閔行有限公司