專利名稱：新的具有低脂血和抗高血壓性質的抗糖尿病化合物、制備它們的方法及含有它們的藥物 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗糖尿病化合物，它們的互變異構體、衍生物、立體異構體和多晶形體，它們的可藥用鹽、可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物。本發明尤其涉及了新的如式(Ⅰ)所示的氮雜環戊烷二酮衍生物、它們的互變異構體、衍生物、立體異構體、多晶形體、它們的可藥用鹽、可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物。
本發明還涉及上述新的氮雜環戊烷二酮衍生物、它們的互變異構體、衍生物、立體異構體和多晶形體、它們的可藥用鹽、可藥用溶劑化物、新的中間體和含有它們的可藥用組合物的制備方法。
由式Ⅰ確定的本發明氮雜環戊烷二酮類衍生物可有效地治療和/或預防那些以胰島素耐受性為特征的病理機制的疾病或病癥。所述疾病和病癥的例子為Ⅱ型糖尿病、損傷性葡萄糖耐受疾病、血脂障礙癥、高血壓、冠心病和包括動脈粥樣硬化在內的其他心血管疾病。式Ⅰ所示的氮雜環戊烷二酮在治療有胰島素耐受性參與的肥胖和牛皮癬中也有效。式Ⅰ的氮雜環戊烷二酮衍生物還可有效治療和/或預防其他疾病和病癥，例如卵巢多囊綜合癥(POCS)，一些腎病，所述腎病包括糖尿型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥，高血壓腎硬化，晚期腎病和微蛋白尿癥，以及某些飲食性疾病和作為醛糖還原酶抑制劑，并且也可改善癡呆癥的辨別能力。
胰島素耐受性是指胰島素在很寬的濃度范圍內顯現其生物活性的能力降低。在胰島素耐受性情況下，體內將分泌異常大量的胰島素以補償上述缺陷；從而必然導致血漿葡萄糖濃度的升高并造成了糖尿病。在發達國家中，糖尿病是一個普遍性問題，并且參與多種異常病癥，這些病癥包括肥胖、高血壓、高脂血(臨床研究雜志，(1985)75:809-817；新英格蘭醫藥雜志(1987)317:350-357；臨床內分泌代謝雜志，(1988)66:580-583；臨床研究雜志，(1975)68:957-969)和其他腎性并發癥(參見專利申請No.WO95/21608)。現已逐漸發現，胰島素耐受性和相關的血胰島素增高在肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化和2型糖尿病中起相當的作用。根據胰島素與肥胖、高血壓和心絞痛之間的相關性已被認為具有胰島素耐受的癥狀為中樞病原性綜合癥X。此外，多囊卵巢并發癥(專利申請公開WO95/07697)、牛皮癬(專利申請公開W095/35018)、癡呆(腦研究行為(1996)75:1-11)等也具有與胰島素耐受性有關的中樞病理特征。
若干分子缺損與胰島素耐受性有關。這包括胰島素受體在原生質膜胰島素應答細胞上的表達降低和在信號傳遞途徑中的改變，胰島素與受體結合后可被激活，這包括葡萄糖轉運和糖原合成。由于認為缺損的胰島素作用在非胰島素依賴型糖尿病和其他有關并發癥的發展中比胰島素分泌不足更重要，這就引起對完全基于刺激胰島素釋放的抗糖尿病治療的懷疑。
近期，Takeda開發了一類新的化合物，它們是式(Ⅱ)所示的5-(4-烷氧基芐基)-2,4-噻唑烷二酮的衍生物(參見藥物化學雜志1982,30,3580-3600)，在通式(Ⅱ)中，Ⅴ代表取代的或未取代的二價芳香基，同時U代表已在若干專利文獻中報導的多種基團。
例如，U可以代表下列基團(ⅰ)式(Ⅱa)所示的一組基團，其中R1為氫或烴基或雜環基團，它們可被分別地取代，R2為氫或可由羥基取代的低級烷基，X為氧或硫原子，Z為羥基化的亞甲基或羰基，m為0或1，n為1-3的整數。此類化合物已在歐洲專利申請公開0 177 353中描述。
該類化合物的例子如式Ⅱb所示
(ⅱ)一組如式Ⅱc所示的基團，其中，R1和R2相同或不同，并且分別表示氫或C1-C5烷基，R3代表氫、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，R4-R5相同或不同并分別表示氫、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4和R5共同表示C1-C4亞烷基二氧基，n為1、2或3，W代表CH2、CO、CHOR6基團，其中R6代表任一R3定義的基團并且可與R3相同或不同。上述化合物在歐洲專利申請公開0139421中描述。
所述化合物的例子如式(Ⅱd)所示
ⅲ)式(Ⅱe)所示的一組基團，其中A1代表取代的或未取代的芳香雜環基，R1表示氫原子、烷基、酰基、芳烷基，芳烷基的芳基部分可以是取代或非取代的，或取代的或未取代的芳基，n表示2-6的整數。此類化合物在歐洲專利申請No.0306228中公開。
該類化合物的例子如式(Ⅱf)所示
ⅳ)式(Ⅱg)所示的一組基團，其中，Y表示N或CR5、R1、R2、R3、R4和R5表示氫、鹵素、烷基等，并且R6表示氫、烷基、芳基等，n代表0-3的整數。此類化合物在歐洲專利申請No.0604983中公開。
該類化合物的例子如式(Ⅱh)所示
ⅴ)式(Ⅰⅱa-d)所示的一組基團，其中R1表示氫原子、鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基，并且X表示S、O或NR，其中的R=H或(C1-C6)烷基。此類化合物公開在歐洲專利申請No.0528734中。
此類化合物的例子如式(Ⅱj)所示
此外，另一類抗高血糖化合物為如式(Ⅱk)所示的5-取代的噁唑烷-2,4-二酮和2-取代的1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮，
其中V代表取代的未取代的二價芳基或雜芳基，W代表多種已于各種專利文獻報導過的基團，A代表氮原子或CH基團并且B為氧原子。
例如，W可表示下列基團ⅵ)式(Ⅱl)所示的一組基團，其中R為(C1-C6)烷基、環烷基、呋喃基、噻吩基、取代的或未取代的苯基，X為氫原子、甲基、甲氧基、氯或氟。
該類化合物公開在美國專利5037842。
此類化合物的例子如式(Ⅱm)所示
(ⅶ)如式(Ⅱn)所示的一組基團，其中A1代表取代的或未取代的芳香雜環基團；R1表示氫原子、烷基、酰基、芳烷基，其中芳基部分可取代或未取代，或取代的或未取代的芳基，n代表2-6的整數。此類化合物公開于專利申請No.WO92/02520中。
該類化合物的例子如式(Ⅱo)所示
(ⅷ)式(Ⅱp)和(Ⅱq)所示的一組基團，其中R1為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟烷氧基、鹵素或三氟甲基，R2為氫或甲基，并且X為氧或硫。此類化合物已記載于美國專利5,480,486中。
該類化合物的例子如式(Ⅱr)所示
基于開發新的用于治療Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))并在相對較低劑量能產生良好作用且為低毒高效的化合物的目的，本發明人致力研究了藥物的安全性和更好療效，而最終導致新的如式Ⅰ所示的氮雜環戊烷二酮衍生物的發現。
本發明的主要目的在于提供新的氮雜環戊烷二酮衍生物衍生物、它們的互變異構體、立體異構體和多晶形體、它們的可藥用鹽、可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物或它們的混合物。
本發明的另一目的是提供新的具有活性增強且無毒或低毒作用的氮雜環戊烷衍生物、它們的互變異構體、立體異構體和多晶形體、它們的可藥用鹽、可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物或它們的混合物。
本發明的又一目的是提供一種制備式Ⅰ所示的新氮雜環戊烷二酮化合物、它們的互變異構體、立體異構體、多晶形體、它們的可藥用鹽、可藥用溶劑化物的方法。
本發明的另一目的是提供藥物組合物，該組合物含有式Ⅰ化合物、它們的互變異構體、立體異構體、多晶形體、它們的鹽、溶劑化物或它們的混合物的和制備該組合物需結合使用的適當的載體、溶劑、稀釋劑和其他常規介質。
本發明的再一目的是提供一種新的如式(Ⅲ)所示的中間體的制備方法
其中，G代表-CHO、NO2、NH2、-CH=NHOH、-CH2NHOH、-CH2N(OH)CONH2或-CH2CH(J)-COOR，其中J表示羥基、鹵素原子，如氯、溴或碘，并且R表示H或低級烷基，如甲基、乙基或丙基，A、W、Q、B、B、D、X、k、p和Ar如式(Ⅰ)中所定義。
本發明的氮雜環戊烷二酮衍生物具有通式(Ⅰ)
在上式(Ⅰ)，A表示取代的或未取代的、單一或稠和的芳基，或取代的或未取代的、單一或稠和的含有一個或多個雜原子的雜環基團，所述雜原子選自氮、氧和硫；W表示選自氧、硫的雜原子或一組NR2基團，其中R2可為氫原子或低級烷基；Q表示選自氧、硫的雜原子或一組NR3基團，其中R3可為氫原子、低級烷基、或低級烷氧基；B和D分別代表取代的或未取代的介于N和X之間的烴連接基，它們可以是飽和的或可含有一個或多個雙鍵；X代表CH2或雜原子，該雜原子選自氮、硫或氧；Ar表示任選性取代的二價單一或稠和的芳香基或任選性取代的單環的或稠和的雜環基團；R1表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素或低級烷基或與相鄰的Y一起構成一個鍵；Y表示氮原子或CR6，其中R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素或低級烷基，例如甲基、乙基、丙基等，或R2與R1形成一個鍵；當Y表示CR2時Z代表氧原子或硫原子，而且當Y為氮原子時Z僅代表氧原子，k為1-4的整數并且p為0-4的整數。
A所表示的適宜芳香基包括苯基、萘基、菲基、茚基、芴基，優選苯基和萘基。A所表示的適宜雜環基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、噠(嗪)基(pyridazyl)、吡嗪基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、2,3-二氮雜萘基(pthalazinyl)、2,3-二氮雜萘酮基(pthalazinonyl)、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、吡啶并嘧啶基、氮雜吲哚基、吡啶并咪唑基、1,5-二氮雜萘基、苯并咪唑基、喹啉基、喹啉酮基、咔唑基、吩嗪基、苯噁嗪基、苯噻嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基等。
優選的A基團包括苯基、萘基、苯并噻唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、芴基、嘧啶酮基、喹唑啉酮基、苯并噁嗪酮基。
更優選的A基團包括苯基和吡啶基。
一個或多個位于A所示芳香基和雜環基團上的適宜取代基包括羥基、氨基；鹵素原子，例如氯、氟、溴、碘；取代的或未取代的(C1-C12)烷基，例如直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，具體如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等；環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等；環烷氧基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等；芳基，例如苯基或萘基，該芳基可被取代；芳烷基，例如，芐基或苯乙基，該芳烷基可被取代；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，該雜芳基可被取代；雜環基團，例如氮雜環丙烯基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等，該雜環基團可被取代；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基，該芳氧基可被取代；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基；芳氧基羰基，例如任選性取代的苯氧基羰基；芳基氨基，例如HNC6H5；氨基(C1-C6)烷基；羥基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；硫(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；酰基，例如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，該酰基可被取代；酰基氨基，例如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5；芳烷氧基羰基，例如NHCOOCH2C6H5，烷氧羰基氨基，如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等；羧酸或其衍生物，例如酰胺，如CONH2、CONHMe、CONMe2、COMHEt、CONEt2、CONHPh等，羧酸衍生物可被取代；酰氧基，例如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，該酰氧基可被取代；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3、SO2NHPh等，磺酸衍生物可被取代。
所有位于基團A上的適當取代基可以是取代的或未取代的。
當所述取代基被進一步取代時，進一步的取代基同樣選自那些取代A的基團，它們可選自鹵素、羥基或硝基或任選性取代的基團選自烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、芳烷基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、羥烷基、氨基、酰基氨基、芳基氨基、氨基烷基芳氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、磺酸或其衍生物。
W表示的適當基團包括氧、硫或NR2基團，其中R2選自氫或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
優選W表示氧或NR2基團其中R2優選為氫原子。
適當的Q基團包括氧、硫或NR3，其中R3選自氫、(C1-C4)烷氧基或低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。
優選Q表示氧。
適宜的介于N和X之間并由B表示的烴連接基可含有1-4個碳原子，優選1-2個，同時，介于N和X之間的由D表示的適宜連接基即可以是一個鍵也可含有1-4個碳原子，優選1-2個碳原子。式(Ⅰ)所示化合物在所有情況下都含有連接基B和連接基D。不含有碳原子的連接基D是指連接基D為一化學鍵。B和D不含雙鍵或含有1至2個雙鍵，優選無雙鍵或僅有一個雙鍵。位于B和D上的取代基包括羥基、氨基；鹵素，例如氯、溴和碘；任選性取代的直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，優選(C1-C6)烷基，如甲基、羥甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、己基等；(C3-C6)環烷基，例如環丙基、氟代環丙基、環丁基、環戊基、氟代環戊基、環己基、氟代環己基等類似基團；(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基；芳基，例如苯基；雜環基團，例如呋喃基、噻吩基等；(C2-C6)酰基、(C2-C6)酰氧基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷氨基、環(C3-C5)烷基氨基；兩個取代基與和它們鄰接的碳原子一起可構成取代的或未取代的5-7元環結構，該結構可含有或不含一個或多個選自N、S和O的雜原子；該環結構可含有或不合一個或多個雙鍵，優選環結構包含苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、異噁唑基、氮雜基等。位于所述環結構上的取代基可同樣選自那些由A表示的芳香基和雜環基團的取代基。
適宜的X基團包括CH2、氧、氮或硫，優選CH2或O。優選上述環結構含有氮原子，B和D表示的連接基和X為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丙烯基和嗎啉基。
更優選，所示環結構含有氮原子，由B和D表示的連接基和X為哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基。
Ar所示基團包括二價亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、茚基、吡唑基等。位于Ar基團上的取代基包括直鏈或支鏈的任選性鹵代的(C1-C6)烷基和任選性鹵代的(C1-C3)烷氧基、鹵素、酰基、氨基、酰基氨基、硫代、羧酸或磺酸及它們的衍生物。
更優選Ar表示取代的或未取代的二價亞苯基、亞萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
進一步優選Ar表示二價亞苯基或亞萘基，它們可任選性地由甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基取代。
適宜的R1包括氫，低級烷基，例如甲基、乙基或丙基；羥基，(C1-C3)烷氧基；鹵素原子，例如氟、氯、溴或碘，或R1與Y一起表示一個鍵。
優選R1為氫或與Y共同構成一個鍵。
適宜的Y可以是氮或CR2，其中R2可以是氫原子、羥基、(C1-C3)烷氧基、鹵素、低級烷基；低級烷基優選(C1-C3)烷基；或與R1一起構成一個鍵。
優選Y與相鄰的R1共同構成一個鍵或Y表示CR2，其中R2為氫原子。
適宜的Z基團包括選自O或S的雜原子；條件是，當Y為CR2時Z選自硫或氧，而當Y為氮時Z表示氧。
適宜的含Y和Z的環結構包括2,4-二氧噁唑烷-5-基、2,4-二氧噻唑烷-5-基和3,5-二氧-1,2,4-噁二唑烷-2-基。優選的含Y和Z的環結構包括2,4-二氧噁唑烷-5-基和2,4-二氧噻唑烷-5-基。
更優選的含Y和Z的環結構為，4-二氧噁唑烷-5-基。
適宜的K為1至4的整數，優選1至2，p為0至4的整數，優選p為1或0。當p為零，(CH2)p表示一個鍵；含N、X和B與D所示連接基的環結構直接與氧原子相連。
作為本發明一部分的可藥用鹽包括氮雜環戊烷二酮部分的鹽，例如堿金屬鹽，如Li、Na和K的鹽；堿土金屬鹽，如Ca和Mg的鹽；有機堿鹽，例如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿等、銨鹽或取代的銨鹽；適宜的羧酸鹽，例如羧酸的鋁鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或取代的銨鹽。還包括酸加成鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。可藥用的溶劑化物可以是水合物或包括其他溶劑如醇的晶體。
適用于本發明的化合物包括5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
本發明一方面提供一種式(Ⅲ)所示的新中間體的制備方法。
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p具有式(Ⅰ)的定義并且G如上所述。
在本發明的一個實施方案中，具有上述通式(Ⅲ)其中G為CHO或NO2基團的新中間體的制備可通過將式(Ⅳ)所示化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如上定義并且L1為鹵素原子，例如氯、溴或碘；或一個離去基團，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯等，與式Ⅴ化合物反應HO-Ar-G(Ⅴ)其中G為CHO或NO2并且Ar具有上述含義。
式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物生成式Ⅲ化合物的上述反應可在溶劑中進行，所述溶劑例如是THF、DMF、DMSO、DME及類似溶劑，也可利用混合溶劑。此反應還可在惰性氣氛中完成，可利用例如N2、Ar或He的惰性氣體來維持上述惰性氣氛。該反應可在堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉，氫化鈉或其混合物的存在下完成。反應溫度介于20℃至50℃，優選介于30至100℃之間。反應時間可在1至24小時內，優選2至12小時。
本發明的另一實施方案中，式Ⅲ所示的G為CHO或NO2的新中間體的制備還可通過將式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如上述定義，與式Ⅶ化合物反應L2-Ar-G(Ⅶ)其中G為CHO或NO2且Ar具有上述含義，同時L2表示鹵素原子，例如氯或氟。
式Ⅵ化合物與式Ⅶ化合物生成式Ⅲ化合物的上述反應可在溶劑中進行，例如THF、DMF、DMSO，DME等或它們的混合物。該反應可在惰性氣體如N2、Ar或He存在下進行。反應也可在堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉或其混合物的存在下進行。反應溫度介于20℃至120℃，優選30℃至100℃。反應時間為1至24小時，優選2至12小時。
式Ⅲ所示的新中間體也可從上述式Ⅵ化合物與上述式Ⅴ化合物的反應獲得。
式Ⅵ化合物與式Ⅴ化合物間的反應可利用適宜的偶聯劑，例如二環己基脲、三芳基膦/二烷基氮雜二羧酸酯(例如PPh3/DEAD)等進行。反應可在例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等的溶劑中和由例如N2、Ar或He的惰性氣體維持的惰性氣氛下進行。該反應還可在DMAP、HOBT存在下進行并且它們以0.05至2當量，優選0.25至1當量的量使用。反應溫度介于0℃至110℃，優選20℃至80℃。反應時間為0.5至24小時，優選2至12小時。
本發明的另一實施方案提供了一種G為CHO或NO2基團而其它符號如上述定義的式Ⅲ化合物的制備方法，該方法包括將式Ⅷ化合物
其中B、D、X、Ar和p如上述定義，與式Ⅸ化合物反應
其中A、W、Q、L1和k具有上述含義。
式Ⅷ化合物與式Ⅸ化合物間的反應可在不含或含有溶劑的條件下進行，例如DMF、DMSO、CH3CN、EtOH、THF、二噁烷、丙酮等，也可采用含水介質。該反應可在由例如N2、Ar或He的惰性氣體維持的惰性氣氛下進行，并且可受到堿的作用，所述堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等或它們的混合物。堿的用量介于1至20當量，優選1至10當量。反應溫度為0℃至180℃，優選0℃至150℃。反應的時間為1至48小時，優選1至12小時。式Ⅷ和Ⅸ化合物的用量可介于1至20當量，優選1至5當量。
反過來，式Ⅷ化合物的制備可將式Ⅹ化合物
其中B、D、L＇、X和p如上述定義并且R4為氫原子或一個保護基，與式Ⅴ化合物反應，隨后利用常規方法脫除N-保護基。
式Ⅹ化合物與式Ⅴ化合物間的反應可在溶劑存在下進行，例如THF、DMF、DMSO、DME等或它們的混合物。該反應可在由例如N2、Ar或He的惰性氣體維持的惰性氣氛下進行，并且可接受堿的作用，例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉等或它們的混合物。反應溫度為20℃至120℃，優選30℃至80℃。反應的時間可為1至24小時，優選1至12小時。
式Ⅷ化合物的制備可通過式Ⅺ化合物
其中B、D、X、p和R4如上述定義，與上述式Ⅴ化合物或式Ⅶ化合物反應。
式Ⅺ化合物與式Ⅴ化合物間的反應可利用適宜的偶聯劑，例如二環己基脲、三芳基膦/二烷基氮雜二羧酸酯(例如PPh3/DEAD)等。反應可在例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等的溶劑中和由例如N2、Ar或He的惰性氣體維持的惰性氣氛下進行。該反應還可由DMAP-HOBT作用并且它們按0.05至2當量，優選0.25至1當量使用。反應溫度介于0℃至100℃，優選20℃至80℃。反應時間為0.5至24小時，優選2至12小時。
式Ⅺ化合物與式Ⅶ化合物反應生成式Ⅷ化合物，該反應可在例如THF、DMF、DMSO、DME等的溶劑中和由例如N2、Ar或He的惰性氣體維持的惰性氣氛下進行。此反應還可接受堿的作用，例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉等或它們的混合物。反應溫度為20℃至120℃，優選30℃至100℃。反應的時間可為1至12小時，優選2至6小時。
式Ⅲ化合物也可通過將式Ⅷ化合物與式Ⅻ化合物反應制得A-(CH2)k-N=C=E(Ⅻ)其中A和k如上述定義并且E代表氧或硫。
式Ⅷ化合物與式Ⅻ化合物間的反應可在不含或含有例如THF、乙醚、1,4-二噁烷、CH2Cl2、CHCl3和EDC等溶劑以及含水介質存在或不存在的條件下進行。該反應還可在或不在例如N2、Ar或He的惰性氣氛下進行，并可在堿存在下進行，例如三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等或它們的混合物。堿的用量介于1至20當量，優選1至5當量。反應溫度為0℃至180℃，優選0℃至80℃。反應的時間為1至48小時，優選1至12小時。式Ⅻ和Ⅷ化合物的用量可介于1至20當量，優選1至5當量。
式Ⅲ化合物也可由上述式Ⅷ化合物與式ⅩⅢ化合物的反應制得A-(CH2)k-W-T(ⅩⅢ)其中A、W和k具有上述含義并且T表示氫原子，該反應在羰基化試劑的存在下進行，例如羰基二咪唑、光氣、雙光氣、三光氣、碳酸二乙酯、碳酸乙酯、二硫代碳酸二甲酯等。
式Ⅷ化合物與式ⅩⅢ化合物間的反應可在不含或含水或不含水的條件下于例如苯、甲苯、丙酮1,4-二噁烷、THF等的溶劑中進行。該反應還可在或不在例如N2、Ar或He的惰性氣氛下及有堿或無堿的條件下完成，所述堿例如是LDA、正丁基鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶、或二異丙胺等。堿的用量介于1至20當量，優選1至5當量。反應溫度為0℃至180℃，優選0℃至80℃。反應的時間為1至48小時，優選1至12小時。式ⅩⅢ化合物和羰基化試劑的用量可以為1至20當量，優選1至5當量。
本發明提供一種制備如式Ⅰ所示的其R1和Y共同構成一個鍵且Z表示硫或氧而其它符號具有上述定義的氮雜環戊烷二酮衍生物、它們的互變異構體、立體異構體、多晶形體、可藥用鹽和可藥用溶劑化物的方法，該方法包括將G為CHO基團的式Ⅲ化合物與2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮反應生成式ⅩⅣ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k、p和Z如上述定義并利用常規方法將反應中生成的水除去。
G為CHO的式Ⅲ化合物與2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮之間生成式ⅩⅣ化合物的反應可在乙酸鈉或例如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物的溶劑中進行。反應溫度將根據所用溶劑在80℃至140℃范圍內，并且當反應單純在乙酸鈉存在下進行時，溫度介于80至180℃之間。還可采用適當的催化劑，例如乙酸哌啶鎓或苯甲酸哌啶鎓、乙酸鈉或它們的混合物。乙酸鈉可在溶劑中使用，但優選單純地使用乙酸鈉。應除去反應中生成的水，例如利用Dean Atark水分離器或利用吸水劑(如分子篩)。噁唑烷-4-氧-2-硫酮可替代2,4-噁唑烷二酮使用。然而，硫基團需通過氧化作用而被轉化為氧基團，例如用過氧化氫或過氧酸(mCPBA)等試劑氧化。
由上述方式獲得的式ⅩⅣ化合物經已知方法還原，得到式ⅩⅤ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k、p和Z具有上述含義。式ⅩⅤ化合物表示R1為氫原子且Y為CR2基團(R2為氫原子)而其它符號如上述定義的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅣ化合物生成式ⅩⅤ化合物的還原反應可在氫氣和催化劑下進行，例如Pd/C、Rh/C、Pt/C等，也可使用催化劑混合物。該反應也可在例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等的溶劑或混合溶劑中進行。所用壓力位于大氣壓與80psi之間。采用5-10％的Pd/C作為催化劑并且催化劑的用量為50-300％w/w。該反應還可利用金屬溶劑還原，例如于甲醇中的鎂或于甲醇中的鈉汞。也可用堿金屬硼氫化物(例如LiBH4、NaBH4、KBH4等)在鈷鹽(例如CoCl2)或配體存在下反應，優選二齒配位體，如2,2’二吡啶基、1,10-菲洛啉、雙肟等。
上述式ⅩⅣ化合物和式ⅩⅤ化合物通過常規方法可轉化為可藥用鹽或可藥用溶劑化物。
本發明的另一實施方案中，式Ⅰ化合物的制備也可以是將上述式Ⅳ化合物與式ⅩⅥ化合物反應
其中R1、Y、Z和Ar具有上述含義并且R5為氫或氮保護基，該氮保護基在反應后可被脫除。
式Ⅳ化合物與式ⅩⅥ化合物生成化合物Ⅰ的反應是在例如THF、DMF、DMSO,DME等的溶劑或它們的混合液中進行。上述反應還可在用N2、Ar或He等惰性氣體維持的惰性氣氛中以及在堿存在下進行，所述堿例如是堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉；有機金屬堿，例如正丁基利；堿金屬氨化物，如氨化鈉；或它們的混合物，也可使用多溶劑和堿。堿的用量為1至5當量，優選1至3當量。反應溫度為0℃至120℃，優選20℃至100℃之間。反應時間為0.5至24小時，優選0.5至12小時。
保護基的脫除采用的是常規方式，這些方式包括用酸處理，例如，鹽酸、三氟乙酸；用堿處理，例如KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3及類似物或它們的混合物。上述試劑即可以為水溶液形式也可為醇溶液形式，例如甲醇、乙醇等。當保護基團為芐基或取代的芐基時，脫保護也可在催化劑(Pd/C)存在下用的氫氣或常規的轉移氫化法進行。
式Ⅵ化合物和式ⅩⅥ化合物反應也可制備式Ⅰ化合物。
式Ⅵ化合物與式ⅩⅥ化合物生成式Ⅰ化合物的反應利用適當的偶聯劑，例如二環己基脲、三芳基膦/二烷基氮雜二羧酸酯(如PPh3/DEAD)等。反應可在例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等的溶劑中和由例如N2、Ar或He的惰性氣體維持的惰性氣氛下進行。該反應還可在DMAP,HOBT存在下進行并且它們按0.05至5當量，優選0.25至3當量使用。反應溫度介于0℃至100℃，優選20℃至80℃。反應時間為0.5至24小時，優選0.5至12小時。
本發明的又一實施方案中，其中的A、W、Q、B、D、X、k、p和Ar具有上述定義并且R1表示氫、Y表示CH及Z為氧或硫原子的式Ⅰ化合物的制備是通過將式ⅩⅦ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k、p和Ar具有上述定義，J為鹵素原子，如氯、溴或碘或羥基并且R為低級烷基，在J為鹵素原子的情況下與硫脲反應，或在J為羥基的情況下與脲反應，隨后用酸處理。
式ⅩⅦ化合物與硫脲或脲的反應通常是在醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、2-甲氧基丁醇等或DMSO或環丁砜的溶劑中進行。該反應的溫度介于20℃和所用溶劑的回流溫度之間。可使用堿，例如NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等。上述反應完成后通常還需用有機酸(如鹽酸)在20℃至100℃下處理。
J為羥基的式ⅩⅦ化合物可通過J為鹵原子的式ⅩⅦ化合物與堿水溶液在20℃-80℃反應，隨后用常規方法再酯化水解的酸來制備。
其J為OH的式ⅩⅦ化合物還可通過J為鹵素原子的式ⅩⅦ化合物在水的存在下與甲酰胺反應而制得。相對于1摩爾的鹵代式ⅩⅦ化合物而言，甲酰胺在反應中的用量為0.5至1.5mL并且水的用量為20μL至0.1mL。反應是在80℃至180℃，優選120℃至150℃的溫度范圍內和1至8小時的期間內完成。
J為鹵素原子的式ⅩⅦ化合物可通過重氮化式ⅩⅧ所示的氨基化合物制得
其中所有符號都具有上述含義，該反應使用了亞硝酸堿金屬鹽，順后在氫鹵酸和催化量的氧化銅或鹵化酮的存在下用丙烯酸酯處理。
反過來，式ⅩⅧ化合物是從G為NO2并且其它符號如上述定義的新中間體Ⅲ通過常規還原來制備。
制備上述式Ⅵ中間體的方法包括將上述式Ⅸ化合物與式ⅩⅨ化合物反應
其中B、D、X和p具有上述含義且Ra為羥基或一可通過常規方法轉化為羥基的基團，例如羧酸基團、酯、酰胺，醚等。
式ⅩⅨ化合物與式Ⅸ化合物生成式Ⅵ化合物的反應可以單純地或在溶劑中和惰性氣氛下進行，所述溶劑例如是DMF、DMSO、CH3CN、EtOH或丙酮，所述惰性氣氛可由例如N2、Ar或He的惰性氣體維持。該反應可在堿存在下進行，如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等。堿的用量為1至20當量，優選1至10當量。反應溫度為20℃至180℃，優選20℃至150℃。反應時間可為1至48小時，優選1至12小時。式Ⅸ化合物及式ⅩⅨ化合物的用量可在1至20當量，優選1至5當量。
在本發明的另一實施方案中，制備其A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p如上述定義且Y為氮原子和Z為氧原子的式Ⅰ化合物的方法包括將G表示CHO而其它符號具有上述含義的式Ⅲ新中間體與NH2OH·HCl反應，生成G為CH=NOH而其它符號仍為上述定義的式Ⅲ化合物，隨后，用硼氫化金屬進行還原，得到式ⅩⅩ化合物
其中所有符號具有上述定義。
G為CHO而其它符號如上述定義的式Ⅲ化合物與鹽酸羥胺的反應是在例如乙醇、甲醇、THF、二噁烷等的溶劑中進行，然后在通過常規方式制得肟，鹽酸羥胺的用量為1至10當量，優選2至5當量。還可使用例如乙酸堿金屬鹽或乙酸銨的堿。該反應也可在含水條件下進行。反應溫度在0℃至所用溶劑回流溫度。由上述方式獲得的肟可用還原劑在常規條件下還原成式ⅩⅩ化合物，所述還原劑例如是硼氫化堿金屬鹽(如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)或硼烷。
式ⅩⅩ化合物與異氰酸鹵代羰基酯或異氰酸烷氧基羰基酯反應，生成式Ⅰ化合物；或與KOCN反應生成G為CH2N(OH)CONH2的式Ⅲ化合物，隨后與羰基化試劑(例如鹵代甲酸甲酯)反應，生成式Ⅰ化合物，其中，A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p如上述定義，Y為氮原子和Z為氧原子。
式ⅩⅩ化合物與異氰酸鹵代羰基酯(例如異氰酸氯代羰基酯)或異氰酸烷氧基羰基酯(例如異氰酸乙氧基羰基酯)的反應可在惰性溶劑中和-15℃至50℃的溫度下進行，所述溶劑例如是THF、二噁烷等。該反應的反應時間為0.5至12小時，這取決于反應所用的底物。
此外，式ⅩⅩ化合物可在有機酸(如乙酸)中用過量的KOCN處理。反應中可含有水。該反應的溫度為20℃至120℃。從該反應分離出的產物進一步在1至10當量的堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下用鹵代甲酸烷基酯(例如氯代甲酸乙酯)處理，得到式Ⅰ化合物，其中所有符號如上述定義并且Y為氮原子且Z為氧原子。
可藥用鹽的制備是通過將式Ⅰ化合物與1至4當量的堿在溶劑中反應，所述堿例如是氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，所述溶劑例如是乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等。還可采用混合溶劑也可使用有機堿，例如是賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等。此外，酸加成鹽是通過用酸在溶劑中處理制備的，所述酸例如是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸鹽、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，所述溶劑例如是乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等，也可使用混合溶劑。
作為本發明的一部分，式Ⅰ化合物的立體異構體的制備是通過采用可能的單一對映體形式的反應物或反應試劑或催化劑，或者通過常規拆分立體異構體混合物的方法。優選的一些方法包括利用微生物拆分、拆分與手性酸或手性堿生成的非對映體，所述手性酸例如是苯乙醇酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等，手性堿例如是番木鱉堿、金雞納生物堿及它們的衍生物等。
作為本發明的一部分，式Ⅰ化合物的若干多晶形體是在不同條件下結晶式Ⅰ化合物制備的。例如，利用不同的常用溶劑或它們的混合液進行重結晶；在不同溫度下結晶；結晶中采用不同的冷卻方式，即快速結晶或緩慢結晶。多晶形體還可由加熱或熔融化合物隨后將其逐漸或快速冷卻來制備。利用NMR光譜、IR光譜、差示掃描量熱法、粉末X射線數據或其它技術可確定出多晶形體的存在。
本發明還提供了含有與常規藥用載體、稀釋劑等結合的上述式Ⅰ化合物、它們的互變異構體、立體異構體、多晶形體、可藥用鹽、可藥用溶劑化物的藥物組合物，所述藥物組合物可有效治療和/或預防以胰島素耐受性為潛在病理機制的疾病，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、損傷性葡萄糖耐受疾病、血脂障礙癥、高血壓、冠心病和包括動脈粥樣硬化在內的其他心血管疾病；與胰島素耐受性相關的肥胖和牛皮癬；還可治療糖尿病并發癥和其它病癥，例如卵巢多囊綜合癥(PCOS)，某些腎病，該腎病包括糖尿型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥，高血壓腎硬化，末期腎病和微蛋白尿癥，以及某些飲食性疾病、作為醛糖還原酶抑制劑，并且也可改善癡呆中的辨別能力。
藥物組合物可以是常規的劑型，例如片劑、膠囊、粉末劑、溶液、懸浮液等，它們可含有矯味劑、甜味劑等并存在于適當的固體或液體載體或稀釋劑內，或存在于適當的滅菌介質中以形成注射用溶液或懸浮液。這樣的組合物通常含有1至25％，優選1至15％(重量)的活性化合物，組合物的其它部分為可藥用載體、稀釋劑或溶劑。
一個典型的片劑生產方法如下述舉例a)制備片劑實例活性化合物 30g乳糖95g玉米淀粉30g羧甲基纖維素44g硬脂酸鎂1g200g，用于1000片將組分1至3與水均勻混合并在減壓干燥后制粒。組分4和5與上述顆粒完全混合并用壓片機壓片，得到1000片各含有30mg活性組分的片劑。b)活性化合物 30g磷酸鈣 90g乳糖40g玉米淀粉35g羧甲基纖維素3.5g硬脂酸鎂1.5g200g，用于1000片將組分1-4用組分5的水溶液濕潤并在減壓干燥后制粒。加入組分6，用壓片機壓片，得到1000片分別含有50mg組分1的片劑。
上述式Ⅰ化合物臨床上通過口服或腸胃外途徑給予包括人在內的哺乳動物。為方便及避免注射所致的可能痛苦和刺激，優選口服給藥。然而，在患者無法吞咽藥物或口服給藥后的藥物吸收受損害時，如患病或其它異常的情況下，腸胃外給藥是重要的途徑。在上述兩種給藥途徑中，劑量范圍為約0.10至約200mg/kg(體重)/天，或優選約0.10至約50mg/kg(體重)/天，給藥可以是單次給藥或分次給藥。但是，各受治患者的最佳劑量應由負責治療的人員決定，通常是小劑量初始給藥且隨后增加至最適當的劑量。
適當可藥用載體包括固體填充劑或稀釋劑和滅菌水或有機溶液。藥物組合物中的活性化合物含量應達到可提供上述范圍的所需劑量的量。因此，口服給藥時，化合物可與適當的固體或液體載體或稀釋劑結合以形成膠囊、片劑、粉劑、糖漿、溶液、懸浮液等。若需要，藥物組合物還含有其它的組分，例如矯味劑、甜味劑、賦形劑等。腸胃外給藥時，化合物可與滅菌水或有機介質結合以形成注射用溶液或懸浮液。例如，采用芝麻油或花生油的溶液、丙二醇水溶液及類似物，以及化合物的水溶性可藥用酸加成鹽或堿金屬鹽或堿土金屬鹽的水溶液。以上述方式制備的注射用溶液可靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內給藥，人體優選肌肉內給藥。
本發明通過下列實施例詳細說明，但不對本發明的保護范圍構成限定。制備例11-(芐氧基羰基)-4-哌啶酮
在0℃下，向含有鹽酸4-哌啶酮(70.9g)的THF和水(4∶1,75ml)溶液中加入4NNaOH(105ml)溶液并隨后再加入氯代甲酸芐酯(66ml)。在該溫度下將所得混合物攪拌1小時，達到1小時后，混合物用乙酸乙酯提取并以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾以除去溶劑，得到135g黑稠狀液體的標題化合物(99.5％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.44(m,4H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),5.2(s,2H),7.4(bs,5H).制備例2
作為糖漿狀液體的標題化合物(18g,88.6％)是從異3-哌啶甲酸(10g)和氯代甲酸芐酯(17ml)按照類似于制備例1所述的方式制備。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,2H),1.95(m,2H),2.5(m,1H),2.96(大約t,J=11.2Hz,2H),4.1(大約d,J=13.2Hz,2H),5.13(s,2H),7.35(bs,5H).制備例31-(芐氧基羰基)-4-哌啶醇
在0℃下，向制備例1制得產品(130g)的甲醇攪拌溶液(500ml)中加入硼氫化鈉(25g)并將反應混合物在同樣的溫度下攪拌1小時。1小時結束時，用AcOH將pH調至6.5-7.0，減壓除去溶劑。殘余物用EtOAc(400ml)稀釋、用水洗滌并以硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑，得到131g(100％)糖漿狀液體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.5(m,2H),1.85(m,2H),3.15(m,2H),3.9(m,3H),5.11(s,2H),7.35(bs,5H).制備例4(2S)-(芐氧基羰基)-2-羥甲基吡咯烷
在0℃下，向攪拌中的1(芐氧基羰基)-L-脯氨酸(15g)的四氫呋喃(150ml)溶液中加入甲硼烷-甲硫醚復合物(9ml,95％，含于二甲硫醚中)，將反應混合物在室溫下攪拌8小時。8小時結束時，用10％AcOH的甲醇溶液終止該反應混合物并減壓除去溶劑。所得粗產物用氯仿稀釋并用水洗滌、氯化鈣干燥，溶劑在減壓下除去，得到11.5g(81％)稠狀液體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.5-2.2(m,4H),3.3-3.8(m,4H),4.0(m,1H),5.15(s,2H),7.36(bs,5H).制備例51-(芐氧基羰基)-4-羥甲基哌啶
稠狀液體形式的標題化合物(15g,99％)是從制備例2中制得的1-(芐氧基羰基)哌啶-4-甲酸(16g)按照類似于制備例4的方式進行制備。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.15(m,2H).1.7(m.3H).2.78(大約t,J=12.6Hz,2H),3.5(d,J=6.2Hz,2H),4.21(大約d,J=12.6Hz,2H),5.12(s,2H),7.35(bs,5H).制備例61-(芐氧基羰基)哌啶-4-甲磺酸酯
向用冰浴冷卻的制備例3制得產品(130g)及三乙胺(115ml)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入甲磺酰氯(52m1)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。結束時，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌并再用水洗滌、氯化鈣干燥、濃縮，得到172g(99％)稠狀液體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 1.7-2.1(m,4H),3.0(s,3H),3.45(m,2H),3.75(m,2H),4.9(m,1H),5.13(s,2H),7.45(bs,5H).制備例7甲磺酸1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲酯P34-下式
標題化合物(13g,97％)是從1-(芐氧基羰基)-(2S)-2-羥甲基吡咯烷(10g)(制備例4產物)和甲磺酰氯(7.2m1)按照類似于制備例6的方法制備。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.65-2.1(m,4H).3.1 6(s,3H),3.35(bs,2H),4.03(m,1H),4.24(m,2H),5.1(s,2H),7.37(bs,5H).制備例8甲磺酸1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲酯P35-上式
標題化合物式用1-(芐氧基羰基)-4-羥甲基哌啶(15g)(制備例5的產物)和甲磺酰氯(9.3m1)按照類似于制備例6的方法制備。熔點62-64℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(m,2H),1.7-2.1(m,3H),2.8(t,J=12.4Hz,2H),3.01(s,3H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),4.24(大約d,J=11.4Hz,2H),5.13(s,2H),7.36(bs,5H).制備例94-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧]苯甲醛
向1-(芐氧基羰基)-哌啶-4-甲磺酸酯(172g)(制備例6產物)和4-羥基苯甲醛(80g)的干燥DMF(1L)溶液中加入碳酸鉀(151g)，在80℃下攪拌反應混合物2小時。反應結束時，將反應混合物冷卻、加入水并用乙酸乙酯提取(2×500ml)。乙酸乙酯提取液用5％Na2CO3溶液洗滌、再用鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。此后減壓蒸餾除去溶劑，得到175g粗產物。在硅膠上層析并用5-30％(梯度洗脫)乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到110g(59％)純的本標題化合物，熔點70-72℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.75-2.10(m,4H),3.50(m,2H),3.75(m,2H),4.65(m,1H),5.15(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.36(bs,5H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),9.88(s,1H).制備例104-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛
粘性固體形式的標題化合物(4.5g,41％)是從1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲基甲磺酸酯(10g)(制備例7產物)和4-羥基苯甲醛(5.8g)按照類似于制備例9的方法制備。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.05(m,4H),3.49(bs,2H),3.8-4.4(m,3H),5.16(s,2H),7.0(m,2H),7.36(bs,5H),7.8(m,2H),9.87(s,1H).制備例114-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯甲醛
標題化合物(19.4g)是從1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲基甲磺酸酯(8g)(制備例8產物)和4-羥基苯甲醛(10g)按照類似于制備例9的方法制備。熔點76-78℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d 1.8(m,2H),1.6-2.3(m,3H),2.85(m,2H),3.85(d,J=4.6Hz,2H),4.35(m,2H),5.13(s,2H),6.97(d,J=8.6Hz,2H),7.35(bs,5H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),9.87(s,1H).制備例124-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
標題化合物(1.0g,20％)是由4-[哌啶-4-基氧基]苯甲醛(2.5g)和氯代甲酸9-芴基甲酯(3.2g)按照類似于制備例1的方式制備。熔點106-108℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.84(m,4H),3.5(m,2H),3.68(m,2H),4.26(t,J=6.4Hz,1H),4.47(d,J=6.8Hz,2H),4.65(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.2-7.95(m,10H),9.9(s,1H).制備例134-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
向攪拌中的含有苯酚(0.83g)和4-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛(2g)的無水苯(20ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.58g)并將反應混合物在80℃下攪拌12小時。反應結束時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用水洗滌、硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。粗產物在硅膠上層析并以含5至15％(梯度洗脫)乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到1.9g(61％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.8(m,4H),4.7(m,1H),6.9-7.5(m,7H),7.87(d,J=8.6Hz,2H),9.92(s,2H).制備例144-[1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
向冰浴冷卻的含有4-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛(2g)和三乙胺(1.35ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入異氰酸苯酯(1.3ml)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應結束后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用碳酸氫鈉水溶液洗滌、再用水洗滌、硫酸鈉干燥并濃縮，得到3.1g(99％)粘性固體的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.7(m,2H),2.1(m,2H),3.3(m,2H),3.9(m,2H),4.4,4.8(2m,1H),7.0(m,2H),7.3(m,4H),7.5(m,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.65(s,可與D2O交換,1H),9.88(s,1H).制備例154-[1-(芐基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
作為白色固體的標題化合物(0.2g,80％)是從4-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛(0.25g)和異氰酸芐酯(0.084ml)按照類似于制備例14的方法制備。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.6-2.2(m,4H),3.3(m,2H),3.65(m,2H),4.4(m,2H),4.25,4.65(2m,1H),7.0(d,J=8.8 Hz,2H),7.3(m,5H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),9.88(s,1H).實施例15-[4-[1(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
利用Dean Stark裝置，將4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(44g)(制備例9的產物)和2,4-噻唑烷二酮(15.2g)甲苯(400ml)溶液在哌啶(1.6g)和苯甲酸(2g)的存在下加熱回流1小時。將反應混合物冷卻并過濾，得到淺黃色固體(56g,100％)。多晶形體的制備晶形Ⅳ將如上制備的粗產物(28g)在硅膠上層析并用含4％甲醇的苯溶液洗脫，得到該化合物的淺黃色固體(24g,85％)。熔點178.25℃(DSC).
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m.2H).3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs.5H).7.46(d.J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H).晶形Ⅲ將實施例1中的粗產物(28g)在乙酸乙酯和石油醚(4∶1)的混合液中重結晶，得到淺黃色的本標題化合物(22g.78％)。熔點189.18℃(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz)與晶形Ⅳ相同。晶形Ⅱ將得到的晶形Ⅲ產物溶解在氯仿中，將其經棉塞過濾并將濾液在40以下減壓蒸發，得到淺黃色固體的晶形Ⅱ(0.5g,100％)。熔點189.98℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz)與晶形Ⅳ相同。晶形Ⅰ將得到的晶形Ⅲ產物置于單口頸的并帶有一個氮氣入口的圓底燒瓶中內，加熱至200℃直至固體熔融。將熔融物在冰浴中冷卻，得到黃色固體(0.5g,100％)。熔點190.45℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz)與晶形Ⅳ相同。實施例25-[4-[1(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
在室溫下，向攪拌中的實施例1所得產物(4g)的甲醇(40ml)懸浮液中加入鎂屑(3.8g)并將反應混合物在同樣的溫度下攪拌1小時。將反應混合物加至冰水中(20ml)，用10％鹽酸水溶液將pH調至6.5-7.0，該溶液用氯仿提取(3×100ml)。合并的有機提取液用水洗滌、氯化鈣干燥并在減壓下除去溶劑。殘余固體在硅膠上層析并用含0.4％甲醇的氯仿洗脫，得到2.4g(68％)本標題化合物。熔點72-74℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.65-2.05(m,4H),3.1(dd,J=14.2和9.4Hz,1H),3.5(m,3H),3.75(m,2H)4.5(m,2H),5.15(s,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.37(bs,5H).實施例35-[4-[1(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
標題化合物(24g,100％)是從4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯甲醛(18g)(制備例11產物)按照類似于實施例1的方法制備。多晶形體的制備晶形Ⅰ將如上制得的產物(24g)在硅膠上層析并用含0-5％甲醇的氯仿梯度洗脫，得到淺黃色固體的本標題化合物(20g,83％)。熔點158.3℃。(DSC)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.75-2.15(m,3H),2.83(大約t,J=12.4Hz,2H),3.85(d,J=6.2Hz,2H),4.25(大約d,J=12.4Hz,2H),5.14(s,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,5H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.8(s,1H),9.1(bs,可與D2O交換,1H).晶形Ⅱ將如上所得的產物(0.5g)溶解在氯仿中，經棉塞過濾，將濾液在減壓下蒸發，得到淺黃色固體的晶形Ⅱ(0.5g,100％)。熔點153.97℃。(DSC).
1H NMR(COCl3,200MHz)與晶形Ⅰ相同實施例45-[4-[1(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
將實施例3中制備的5-[4-[1(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(4.0g)溶解在1,4-二噁烷(40ml)中，在常溫下，用氫(50Psig)在10％碳/鈀(4g)的存在下還原直至氫不再被吸收。將該溶液經硅藻土層過濾、經硅藻土層用二噁烷徹底洗滌并將合并的濾液在減壓下蒸發至干。將粗產物在硅膠上層析并用含0.5％甲醇的氯仿洗脫，得到2.1g(53％)的標題化合物，熔點54-56℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(m,2H),1.7-2.1(m,3H),2.83(t,J=12.3Hz,2H),3.06(dd,J=14.2和9.8Hz,1H),3.45(dd,J=14.2和4.0Hz,1H),3.8(d,J=6.0Hz,2H),4.24(大約d,J=12.4Hz,2H),4.45(dd,J=9.4和3.8Hz,1H),5.13(s,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.36(bs,5H).實施例55-[4-[1(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-4-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
標題化合物(2.7g,70％)是從4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛(3g)(制備例10產物)按照類似于實施例1的方法制備。多晶形體的制備晶形Ⅲ將上述粗產物(0.5g)用石油醚研制、過濾并干燥，得到淺黃色固體(0.48g,96％)。熔點178.76℃(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H).晶形Ⅱ將所得產物晶形Ⅲ(0.5g)溶解在氯仿中、經棉塞過濾并將濾液在減壓下蒸發，得到淺黃色固體，熔點179.86℃(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz)與晶形Ⅲ相同。晶形Ⅰ將實施例5制備的粗產物從乙酸乙酯和石油醚(4∶1)中重結晶，得到黃色結晶固體，熔點182.82℃。(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz)與晶形Ⅲ相同。實施例65-[4-[1(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
作為吸濕性固體的標題化合物(3.5g,87％)是從5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(4g)(實施例5產物)按照類似于實施例4的方法制備。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.06(m.1H),3.46(m,3H),3.7-4.3(m,3H),4.45(dd,J=9.2和3.4Hz,1H),5.15(s.2H),6.8(m,2H),7.1(m,2H),7.35(bs,5H),9.2(bs,可與D2O交換,1H).實施例75-[4-[1(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
標題化合物(1.2g,61％)是從4-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(1.6g)(制備例12產物)按照類似于實施例1的方法制備。熔點184.7℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.8(m,4H),3.45(m,2H),3.7(m,2H),4.25(t,J=6.6Hz,1H),4.46(d,J=6.8Hz,2H),4.6(m,1H),7.0(d,J=8.6Hz,2H),7.2-7.9(m,11H).實施例85-[4-[1(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
標題化合物(1.5g,88％)是從4-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(1.8g)(制備例13產物)按照類似于實施例1的方法制備。熔點224-226℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,2H),2.0(m,2H),3.5(m,2H),3.9(m,2H),4.8(m,1H),7.2(m,SH),7.4(m,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.76(s,1H),12.5(bs，可與D2O交換，1H).實施例95-[4-[1(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮P45-下式
呈淺黃色固體的標題化合物(1.45g,74％)是從4-[1-(氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(1.5g)(制備例14產物)按照類似于實施例1的方法制備。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d 1.7(m,2H),2.1(m,2H),3.3(m,2H),3.9(m,2H),4.7(m,1H),6.95(m,1H),7.3(m,4H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.76(s,1H),12.6(bs.可與D2O交換,1H).實施例105-[4-[1(芐基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
呈淺黃色固體的標題化合物(0.35g,36％)是從4-[1-(芐基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(0.75g)(制備例15產物)按照類似于實施例1的方法制備。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.7(m,2H),2.0(m,2H),3.3(m,2H),3.7(m,2H),4.4(s,2H),4.6(m,1H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),6.9(m,5H),7.46(d,J=9.8Hz,2H),7.7(s,1H),12.2(bs，可與D2O交換，1H).實施例115-[4-[1(芐基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
呈白色固體的標題化合物(0.1g,49％)是從5-[4-[1-(芐基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.2g)(制備例10產物)按照類似于實施例4的方法制備。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.5(m,2H),1.9(m,2H),2.95-3.4(m,4H),3.7(m,2H),4.25(s,2H),4.5(m,1H),4.86(dd,J=8.8和4.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,2H),7.2(m,7H),12.0(bs,可與D2O交換,1H).
為使動物模型產生非胰島素依賴型的并與肥胖和胰島素耐受性可能相關的糖尿病，需實施試驗動物的克隆突變并使它們具有不同的飲食敏感性。用于識別疾病的病理并測試抗糖尿病新藥的基因模型已由許多實驗室開發，這些基因例如是小鼠的db/bd和od/ob(參見糖尿病，(1982)31(1):1-6))和Fa/Fa及zucker大鼠(參見糖尿病，(1983)32:830-838；Annu.Rp.Sankyo Res.lab.(1994)46:1-57)。由JacksonLaboratory,U.S開發的純合動物，c57BL/KsJ-db/db小鼠，是肥胖的、高血糖的和胰島素耐受性的(J.Clin.Invest.,(1990))，雖然雜合動物是消瘦和血糖正常的。在隨年齡胰島素不足漸進發展的db/bd模型中，通常可發現后期的人類Ⅱ型糖尿病的特征，此時血糖失控。在該模型中胰的狀況及其(生理)過程是不同的。由于該模型模擬了Ⅱ型糖尿病，可用它測試本發明化合物的血糖和甘油三酯降低活性。
本發明化合物通過改善胰島素耐受性表現出降低血糖和甘油三酯的活性。這可通過下列體內試驗證明。
試驗采用8-14周齡、體重介于35至60g、購自Jackson實驗室，USA的C57BL/KsJ-bd/db雄性小鼠。這些小鼠用標準食物(National instituteof Nutrition,Hyderabad,India)和酸化水喂養。動物血糖高于300mg/dl時即可用于試驗。每組動物數量為4只。
從眼眶竇收集血液(100μl)以測定隨機的血糖和甘油三酯水平，取樣采用置于含EDTA的試管內的肝素化毛細管，隨后離心得到血漿。分別利用葡萄糖氧化酶和甘油-3-磷酸氧化酶/過氧化物酶(Dr.Reddy’sLab,Diagnostic Division kits,hyderaba,india)方法通過光譜手段測定血漿葡萄糖和甘油三酯水平。第6天，在給予待測化合物/載體后1小時收集血樣以評估生物活性。
試驗化合物被懸浮在0.25％羧甲基纖維素內并每天以30mg至200mg的劑量口腔管飼法給予受試組，持續6至9天。對照組接受載體(劑量10ml/Kg)。用Troglitazone(100mg/kg，日劑量)作為標準藥物，該藥物在第6天可將隨機血糖水平降低28％。
待測化合物降低血糖和甘油三酯的活性可按照下式計算
ZC=對照組第0天的水平值DC=處理組第0天的水平值TC=對照組在試驗當天的水平值DT=處理組在試驗當天的水平值本發明化合物在上述試驗中未發現任何副作用
處理9天從db/bd下式的試驗結果看出，本發明所述的新化合物還對肥胖、心血管疾病(例如高血壓、高血脂)和其它疾病具有預防或調節作用的治療功效；正如文獻中描述的這些疾病都相互關聯。
權利要求
1．一種式(Ⅰ)所示的化合物，它的互變異構體、立體異構體、多晶形體、可藥用鹽或可藥用溶劑化物，
其中，A表示取代的或未取代的、單一的或稠和的芳基，或取代的或未取代的、單一的或稠和的含有一個或多個雜原子的雜環基團，所述雜原子選自氮、氧和硫；W表示選自氧、硫的一組雜原子或基團NR2，其中R2可為氫原子或低級烷基；Q表示選自氧、硫的雜原子或一組NR3基團，其中R3可為氫原子、低級烷基、或低級烷氧基；B和D分別代表取代的或未取代的介于N和X之間的烴連接基，它們可以是飽和的或可含有一個或多個雙鍵；X代表CH2或雜原子，該雜原子選自氮、硫或氧，Ar表示任選性取代的二價單一或稠和的芳香基或任選性取代的單環或稠和的雜環基團；R1表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素或低級烷基或與相鄰的Y一起構成一個鍵；Y表示氮原子或CR6，其中R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素或低級烷基，或R2與R1構成一個鍵；當Y表示CR2時Z代表氧原子或硫原子，而且當Y為氮原子時Z僅代表氧原子；k為1-4的整數并且p為0-4的整數。
2．根據權利要求1中的化合物，其中k是0、1或2的整數。
3．根據權利要求1中的化合物，其中含有N、B、X和D的雜環為5元或6元的單環。
4．根據權利要求1中的化合物，其中含有N、B、X和D的雜環是未取代的。
5．根據權利要求1中的化合物，其中整數p為0或1。
6．根據權利要求1中的化合物，其中Ar基團表示一個二價的苯基或萘基。
7．根據權利要求1中的化合物，其中含Y和Z的雜環是2,4-二氧噻唑烷-5-基。
8．根據權利要求1中的化合物，其中選自一組由下列化合物組成的物質5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2R)-氮雜環丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅰ，該晶形具有約190.4℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H).7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅱ，該晶形具有約190℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅲ，該晶形具有約189℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅳ，該晶形具有約178℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅰ，該晶形具有約158℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.75-2.15(m,3H).2.83(大約t,J=12.4Hz,2H),3.85(d,J=6.2Hz,2H),4.25(大約d,J=12.4Hz,2H),5.14(s,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,5H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.8(s,1H),9.1(bs,可與D2O交換,1H)；5-[4-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅱ，該晶形具有約154℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.75-2.15(m,3H),2.83(大約t,J=12.4Hz,2H),3.85(d,J=6.2Hz,2H),4.25(大約d,J=12.4Hz,2H),5.14(s,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,5H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.8(s,1H),9.1(bs,可與D2O交換,1H)；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅰ，該晶形具有約183℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H)；5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅱ，該晶形具有約180℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H)；and5-[4-[1-(芐氧基羰基)-(2S)吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形體Ⅲ，該晶形具有約178.7℃的熔點并且其特征數據為1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H).
9．含有式Ⅰ化合物和可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物的藥物組合物，
該通式如權利要求1所定義。
10．根據權利要求9中的藥物組合物，該組合物為片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液或懸浮液形式。
11．一種藥物組合物，其中該組合物含有作為有效組分的權利要求8所述化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
12．一種預防和治療疾病的方法，其中胰島素耐受性為潛在的病理機制，該方法包括給需治療患者施用如權利要求1所述的式Ⅰ化合物以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
13．根據權利要求12中的方法，其中所述疾病為Ⅱ性糖尿病、損傷性葡萄糖耐受疾病、血脂障礙癥、高血壓、冠心病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、與胰島素耐受性相關的肥胖和牛皮癬、糖尿病并發癥、卵巢多囊綜合癥(PCOS)、腎病、糖尿型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥，高血壓腎硬化，末期腎病、微蛋白尿癥或飲食疾病。
14．一種降低血液內葡萄糖、甘油三酯和游離脂肪酸的方法，該方法包括給予如權利要求1所述的式Ⅰ化合物和可藥用載體、稀釋劑或溶劑化物。
15．一種藥物組合物，該藥物組合物可用于治療和/或預防以胰島素耐受性為潛在病理機制的疾病，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、損傷性葡萄糖耐受疾病、血脂障礙癥、高血壓、冠心病和包括動脈粥樣硬化在內的其他心血管疾病，以及與胰島素耐受性相關的肥胖和牛皮癬；組合物還用于糖尿病并發癥、例如卵巢多囊綜合癥(POCS)的其他病癥，某些腎病，包括糖尿型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥，高血壓腎硬化，晚期腎病和微蛋白尿癥，以及某些飲食性疾病以及可作為醛糖還原酶抑制劑；并且組合物也可用于改善癡呆癥的辨別能力；該藥物組合物含有如權利要求1所定義的式Ⅰ化合物和可藥用載體、稀釋劑或溶劑化物。
16．如式Ⅲ所示的新中間體
其中，其中A、W、Q、B、D、X、k和p如權利要求1定義并且G為-CHO、-NO2、-NH2、-CH=NHOH、-CH2NHOH、-CH2N(OH)CONH2或CH2CH(J)-COOR，其中J表示羥基或鹵素原子，同時R為H或低級烷基。
17．一種式Ⅲ中間體的制備方法，
其中，其中A、W、Q、B、D、X、k和p如權利要求1定義并且G為-CHO、-NO2、-NH2、-CH=NHOH、-CH2NHOH、-CH2N(OH)CONH2或CH2CH(J)-COOR，其中J表示羥基或鹵素原子，R為H或低級烷基，該方法包括a)將式Ⅳ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如上定義并且L1為鹵素原子或一個離去基團，與式Ⅴ化合物反應HO-Ar-G(Ⅴ)其中G為CHO或NO2并且Ar具有上述含義；b)將式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如權利要求1定義，與式Ⅶ化合物反應L2-Ar-G(Ⅶ)其中G為CHO或NO2且Ar具有上述含義，同時L2表示鹵素原子；c)將式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如權利要求1定義，與式Ⅴ化合物反應HO-Ar-G(Ⅴ)其中Ar和G如上述定義；d)將Ⅷ化合物
其中B、D、X、Ar和p如上述定義，與式Ⅸ化合物反應
其中A、W、Q、L1和k如權利要求1定義；e)將式Ⅷ化合物
其中B、D、X、p、Ar和G如上述定義，與式Ⅻ化合物反應A-(CH2)k-N=C=E(Ⅻ)其中A和k具有上述含義并且E表示氧或硫，或f)將已在(e)中定義的式Ⅷ化合物在羰基化試劑的存在下與式ⅩⅢ化合物反應A-(CH2)k-W-T(ⅩⅢ)其中A、W和k定義如上并且T表示氫。
18．一種制備如權利要求1中的式Ⅰ氮雜環戊烷二酮衍生物、它們的互變異構體、立體異構體、多晶形體、可藥用鹽和可藥用溶劑化物的方法，其中R1和Y固體構成一個鍵并且Z表示硫原子或氧原子且所有符號如權利要求1定義，該方法包括a)ⅰ)將式Ⅲ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p如權利要求1所述并且G表示CHO，與2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑啉二酮反應，并且除去反應中產生的水，生成式ⅩⅣ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p具有上述含義；ⅱ)將步驟ⅰ)中制得的式ⅩⅣ化合物還原為式ⅩⅤ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k、p和Z具有上述含義；ⅲ)將上述式ⅩⅣ化合物和ⅩⅤ化合物選擇性地轉化為可藥用鹽或可藥用溶劑化物；b)將式Ⅳ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、p和k如權利要求1定義并且L1為離去基團，與式ⅩⅥ化合物反應
其中R1、Y、Z和Ar如上述定義并且R5為氫或N保護基，該N保護基在反應后可脫除；c)將式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、p和k如權利要求1定義，與式ⅩⅥ化合物反應
其中Ar、R1、Y、Z和R5具有上述含義；d)將式ⅩⅦ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k、p和Ar已在上面定義過，J為鹵素原子或羥基并且R為低級烷基，在J為鹵素原子時與硫脲反應，或在J為羥基時與脲反應，隨后用酸處理。
19．用于治療和/或預防以胰島素耐受性為潛在病理機制的疾病的藥物，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、損傷性葡萄糖耐受疾病、血脂障礙癥、高血壓、冠心病和包括動脈粥樣硬化在內的其他心血管疾病、與胰島素耐受性相關的肥胖和牛皮癬、糖尿病并發癥和例如卵巢多囊綜合癥(POCS)的其他病癥；某些腎病，其中包括糖尿型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥，高血壓腎硬化，晚期腎病和微蛋白尿癥；某些飲食性疾病，作為糖醛還原酶抑制劑，也可用于改善癡呆癥的辨別能力；該藥物含有如權利要求1-8所定義的任一化合物和可藥用載體、稀釋劑或溶劑化物。
20．權利要求1-8中的任一化合物用于治療和/或預防以胰島素耐受性為潛在病理機制的疾病的用途，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、損傷性葡萄糖耐受疾病、血脂障礙癥、高血壓、冠心病和包括動脈粥樣硬化在內的其他心血管疾病、與胰島素耐受性相關的肥胖和牛皮癬、糖尿病并發癥和例如卵巢多囊綜合癥(POCS)的其他病癥；某些腎病，其中包括糖尿型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥，高血壓腎硬化，晚期腎病和微蛋白尿癥；某些飲食性疾病，作為糖醛還原酶抑制劑，也可用于改善癡呆癥的辨別能力。
21．權利要求1-8中任一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療和/或預防以胰島素耐受性為潛在病理機制的疾病，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、損傷性葡萄糖耐受疾病、血脂障礙癥、高血壓、冠心病和包括動脈粥樣硬化在內的其他心血管疾病、與胰島素耐受性相關的肥胖和牛皮癬、糖尿病并發癥和例如卵巢多囊綜合癥(POCS)的其他病癥；某些腎病，其中包括糖尿型腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥，高血壓腎硬化，晚期腎病和微蛋白尿癥；某些飲食性疾病，作為糖醛還原酶抑制劑，也可用于改善癡呆癥的辨別能力。
全文摘要
本發明涉及新的如式(Ⅰ)所示的氮雜環戊烷二酮衍生物、它們的互變異構體、衍生物、立體異構體、多晶形體、它們的可藥用鹽、可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物,以及它們的制備方法和它們在抗糖尿病化合物中的用途,其中的AW、Q、B、D、X、Y、Z、R
文檔編號C07D211/46GK1221415SQ97195280
公開日1999年6月30日 申請日期1997年5月2日 優先權日1997年5月2日
發明者V·B·洛雷, B·B·洛雷, S·R·阿拉, R·拉馬尼杰姆, R·查克拉巴蒂 申請人:雷迪博士研究基金會, 雷迪和切米諾公司