專利名稱：：大環內酯類衍生物及其制備和用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體來說是提供大環內酯類衍生物及其制備和用途。
背景技術：
：文獻僅報道了乳糖酸紅霉素[C37H67NOu'd2H220u，CAS號3847-29-8]、硫氰酸紅霉素C37H67N013'HCNS(CAS號7704-67-8)等及其用途，到目前為止，尚無公開文獻報道大環內酯類衍生物——紅霉素的鹽的水合物[C37H67N013'A'nH20，n=1.011.0，A可以是乳糖酸、葡萄糖酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、富馬酸、煙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、門冬氨酸、谷氨酸、磷酸中的一種]及其制備方法和用途。
發明內容本發明所涉及的是大環內酯類衍生物——紅霉素的鹽(包括無機酸和有機酸)的水合物及其制備和用途，包括紅霉素乳糖酸鹽(Erythromycinlactobionate，CAS號3847-29-8)的水合物、硫氰酸紅霉素鹽(C37H67N013'HCNS,CAS號7704-67-8)的水合物等及其用途及其制備和用途。本發明的紅霉素的鹽的水合物，其分子式為C37H67N013-A'nH20，n=1.011.0，n可以是l、1.5、2、2.5、3、4、4.5、5、5.5、6、6.2、7、8、10、11以及之間的數字，A可以是乳糖酸、葡萄糖酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、富馬酸、煙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸(包括光學活性的酒石酸和消旋的酒石酸)、門冬氨酸(包括L-門冬氨酸、D-門冬氨酸、DL-門冬氨酸)、谷氨酸(包括L-谷氨酸、D-谷氨酸、DL-谷氨酸)、磷酸等中的一種；本發明的紅霉素的鹽的水合物可具有不同的晶型，但無論如何，特征性的，本發明的這些水合物在升溫失水的同時，熱分析圖譜(TG-DTA/DSC)對應可見明顯的吸熱峰。令人驚奇的是，我們通過研究發現，我們獲得的紅霉素的鹽的水合物[C37H67NOI3-A'nH20，n=1.011.0]能穩定的存在，如含有結晶水的乳糖酸紅霉素等不同于紅霉素難溶于水以及乳糖酸紅霉素無水物更易吸潮的特性，含有結晶水的乳糖酸紅霉素均溶于水，具有良好的室溫儲存穩定性，便于制備易溶解和吸收的制劑，便于儲存和運輸，能夠方便用于藥物制劑的制備。卡爾費休法測定水分結果與熱分析圖譜的結果相吻合，熱分析圖譜可見乳糖酸紅霉素的3、4、5、6、11結晶7K合物(C38H69NOI3-C12H22012-3H20,C38H69N013-C12H22012.4H20，C38H69NOirC12H22012.5H20，C38H69N013-C12H22012-6H20、C38H69N013-C12H22OirllH20)以及硫氰酸紅霉素結晶水合物、磷酸紅霉素水合物包括(C38H69N013.H3P04.2.5H20)等。本發明的紅霉素的鹽的水合物，能穩定存儲。將上述樣品密封于西林瓶中，在30。C下進行加速穩定性試驗，用HPLC法(d8反相柱，0.01M的磷酸二氫鉀溶液-乙腈(60:40)為流動相，檢測波長為215nm，柱溫35。C，流速為1.0ml/min，檢測含量和有關物質的變化情況(根據不同的鹽的水合物，如硫氰酸紅霉素結晶水合物，可以調整流動相的ra值以及將磷酸二氫鉀溶液改為磷酸二氫鈉溶液，調整檢測波長為210nm，柱溫可設定35-55。C之間，如5(TC進行分析測定)。令人驚奇的是，本發明的紅霉素有機酸鹽的水合物的含量和有關物質沒有明顯變化。按照CP2005藥典，將5克紅霉素的鹽的水合物樣品在25"C下，置于相對濕度75%中進行引濕性試驗，令人驚奇的是明紅霉素有機酸鹽的水合物引濕增重的比例較少，本發明的紅霉素的鹽的水合物引濕性與紅霉素的鹽的無水物相比，引濕性更低，即引濕的穩定性更高，更有利于其包裝儲存，或者比無水物是更有利的穩定的存儲的形式。結果見下表。表1.乳糖酸紅霉素6水合物加速穩定性試驗結果取樣時間(月)~il含量(%)~<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2.乳糖酸紅霉素5水合物加速穩定性試驗結果取樣時間(月)性狀含量(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3.乳糖酸紅霉素3水^^gi力n速穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4.硫氰酸紅霉素3水合物加速穩定性試驗結果取樣時間(W)性狀含環(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>彔5.硫氰酸紅霉素2水合物加速穩定性試驗結果f樣時間(月)~~iS含量(%)類白色粉末99.91類白色粉末99.92類白色粉末100.43類白色粉末100.26類白色粉末99.8表6.硫氰酸紅霉素1.5水合物加速穩定性試驗結果取樣時間(月)性狀含量(%)0類白色粉末99.91類白色粉末100.32類白色粉末100.53類白色粉末100.16類白色粉末100.2表7.紅霉素有機酸鹽的引濕性試驗結果(RH75%25°C)取樣時間(48h)與0h相比，引濕增重％乳糖酸紅霉素ll水合物乳糖酸紅霉素6水合物乳糖酸紅霉素5水合物乳糖酸紅霉素4水合物乳糖酸紅霉素3水合物乳糖酸紅霉素無水物0.04%7.31%8.93%10.12%12.07%17.86%表8.紅霉素有機酸鹽的引濕性試驗結果(RH75%25°C)取樣時間(48h)與0h相比，引濕增重％硫氰酸紅霉素3水合物硫氰酸紅霉素2水合物硫氰酸紅霉素1.5水合物硫氰酸紅霉素無水物0.02%2.03%3.12%6.75%紅霉素無機酸和有機酸鹽的水合物制備包括如下方法方法A.在反應容器中，以氯仿、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)酯、水或低分子醇(Cl-C5)如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種為溶劑，加紅霉素，在溫度不高于6(TC下攪拌，攪拌下，加有機酸或無機酸或其溶液，待反應完畢，緩慢加入低級(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇(Cl-C5)，如甲醇、乙醇、異丙醇，低級(C2-C6)醚，低級50(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂的一種或幾種，冷卻到-30-l(TC，過濾，固體物用低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得紅霉素的鹽的水合物；或者方法B.將將有機酸或無機酸溶液按摩爾比投入到含有紅霉素和水的反應容器中，攪拌，控制溫度-1030'C之間，反應0.5-24h，待反應完畢，活性炭脫色或超濾膜過濾，將其冷凍到一70一3(TC，真空干燥，得有紅霉素有機酸鹽或無機酸鹽的水合物。皿或者方法C.將分別將有機酸或無機酸溶液按摩爾比投入含有紅霉素和溶劑水或者低分子醇(Cl-C5)如甲醇、乙醇、異丙醇，或者低級(C3-C6)酮，如丙酮的一種或幾種為溶劑的反應容器中，攪拌，控制溫度-52(TC之間，反應0.5~24h，待反應完畢，活性炭脫色或超濾膜過濾，噴霧干燥，得紅霉素有機酸鹽或無機酸鹽的水合物。噴霧干燥中，進風溫度可在100140。C之間，出風溫度可在70100。C之間，噴壓可在1.0~2.0kg/cm2。將紅霉素的鹽的水合物于水或乙醇水溶液中，加碳酸氫鈉或碳酸鈉或氨水或其它堿性溶液，將所得的沉淀過濾，水洗，水或甲醇、乙醇或丙酮中一種或幾種重結晶，其比旋光度、IR、MS等數據或圖譜均與紅霉素一致。本發明紅霉素的鹽的水合物可用于制備注射用凍干粉針制劑、或者無菌分裝粉針制劑、或者小水針注射劑，經腸道給藥制劑，包括片劑、膠囊、粉劑、散劑、預混劑、顆粒劑、經皮膚給藥的軟膏和凝膠，泡騰片、陰道凝膠、以及經陰道或者直腸給藥的栓劑。以及在制備及純化紅霉素、制備紅霉素肟，進一步合成羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素、橋紅霉素、賽紅霉素(cethromycin)等大環內酯類中間體及其藥物中的應用。用于制備經腸道給藥制劑的片劑、膠囊、粉劑、散劑、預混劑、可溶性粉、顆粒劑，其中可含有藥學上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑；藥學上可接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000—6000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發明的水合物不同于紅霉素難溶解于水的特性，導致其固體制劑的溶出度受制劑工藝影響較大特點，紅霉素有機酸鹽或無機酸鹽的水合物一般較易溶解于水，所以其制備的固體制劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環，提高生物利用度，并有利于快速發揮其抗菌作用。本發明紅霉素的鹽的水合物預混劑可將其與動物可接受的其它藥物或飼料(包括玉米飼料)、詞料添加劑(包括氨基酸、維生素、香精等)、粘合劑等制備而得。本發明紅霉素的鹽的水合物散劑或可溶性粉劑的制備可以將其它有藥學上可接受的填充劑、崩解劑、潤濕劑和粘合劑等依常規工藝制備。本發明的栓劑和凝膠劑不同于紅霉素栓或軟膏，由于紅霉素難溶解于水，一般情況下需要加油溶性的輔料，易于污染，而且較難清洗，紅霉素的鹽的水合物較易溶解于水，所以其制備的栓劑和凝膠劑具有良好的釋放性能，使得其容易被吸收進入血液循環，提高生物利用度，并有利于快速發揮其抗菌作用。無需加油溶性的輔料，不易污染，而且較易清洗。紅霉素的鹽的水合物的栓劑紅霉素的鹽的水合物550%、栓劑基質5095%組成，基質可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇2008000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐溫6080。制備方法將主藥與基質混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。紅霉素的鹽的水合物的凝膠制備將紅霉素的鹽水合物(以紅霉素計，投料)與5095%基質混勻，基質可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明膠、聚乙二醇2008000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性單甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、M-1、1342等)、吐溫60—80。凝膠中可含有藥學上可接收的防腐劑和穩定劑，制備時可分別將卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇2008000、加熱，攪拌混合，加處方量的乳糖酸的紅霉素水合物、攪拌、用藥學上可接收的無機堿或者有機堿調節pH二5.07.0左右，加水至全量、攪拌至勻、分裝，即得。凍干粉針制劑的制備方法為取紅霉素有機酸鹽水合物(按紅霉素計)，可以加藥學上可接受的凍干支持劑或輔形劑，加注射用水攪拌使溶解，若需要，可用藥學上可接受的酸堿調節pH為5.07.5，加活性碳0.0050.5%(W/V)攪拌1545min，過濾，補水，無菌過濾，按25250mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。紅霉素有機酸鹽的水合物小容量注射液及其制備工藝紅霉素有機酸鹽水合物加注射用水和藥學上可接受的附加劑，例如藥學上可接受的pH調節劑、藥學上可接受的抗氧劑、惰性氣體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其pH值在5.07.5之間。其藥學上可接受的pH調節劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、三羥基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；氨基酸以及其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、N—二(2—羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的等滲調節劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉化糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉等中的一種或幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.0053%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、巻式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優選巻式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌后，再采用截留相對分子質量100030000的超濾膜除去剩余熱源，優選相對分子質量100010000的超濾膜。乳酸紅霉素水合物可用于制備高質量的紅霉素堿或者其它紅霉素有機酸鹽或其的水合物；硫氰酸紅霉水合物可用于制備高質量的紅霉素堿或紅霉素肟或者說紅霉素A后或者其鹽。紅霉素肟或紅霉素肟鹽可用來進一步合成羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素、橋紅霉素、賽紅霉素(cethromycin)等大環內酯類中間體及其藥物。例如，將硫氰酸紅霉水合物，羥胺或鹽酸羥胺，氫氧化鈉或碳酸氫銨或者其它路易斯堿或其水溶液，甲醇或異丙醇加入反應瓶中，20-6(TC左右攪拌反應6-72h，降溫至20"C以下，過濾，濾餅于異丙醇或丙酮中用氨水或碳酸鈉或NaOH溶液調節pH為9.5~12，攪拌，降溫，使析出沉淀，過濾、干燥得紅霉素肟。紅霉素的鹽的水合物抗菌活性按照藥理學實驗方法進行細菌培養和測定(試管二倍稀釋法)，其結果如表9、10、11、12所示表9乳糖酸紅霉素6水合物抗菌活性MIC(mg/Lj感染細菌囷株MICMIC(mg/L)MIC50MIC90金葡球菌260.06-1280.12128表皮葡球菌210.12-12816128肺炎球菌180.03-0.50.061草綠色鏈球菌230.03-1280.060.5溶血性鏈球菌160.03-320.0632淋球菌160.06-20.251流感桿菌170.12-848大腸桿菌210.5-1284128脆弱桿菌150.5-64416志賀氏菌250.12-128128128丙酸桿菌180.03-160.060.12厭氧菌160.06-64216表10乳糖酸紅霉素5水合物抗菌活性MIC(mg/L)MIC(mg/L)感染細菌菌株MICMIC5QMIC卯金葡球菌260.06-1280.12128表皮葡球菌210.12-12816128肺炎球菌180.03-0.50.061草綠色鏈球菌230.03-1280.060.5溶血性鏈球菌160.03-320.0632淋球菌160.06-20.251流感桿菌170.12-848大腸桿菌210.5-1284128脆弱桿菌150.5-64416志賀氏菌250.12-128128128丙酸桿菌180.03-160.060.12表ll乳糖酸紅霉素3水合物抗菌活性MIC(mg/L)感染細菌菌株MICMIC(mg/L)MIC50MIC90金葡球菌260.06-1280.12128表皮葡球菌210.6-12816128肺炎球菌180.03-0.50.061草綠色鏈球菌230.03-1280.060.5溶血性鏈球菌160.03-320.0632淋球菌160.06-20.251流感桿菌170.12-848大腸桿菌210.5-1284128脆弱桿菌150.5-64416志賀氏菌250.12-128128128丙酸桿菌180.03-160.060.12表12硫氰酸紅霉素2水合物抗菌活性MIC(mg/L)感染細菌菌株MICMIC(mg/L)MIC50MIC90金葡球菌260.03-1280.12128表皮葡球菌210.6-12816128肺炎球菌180.03-0.50.061草綠色鏈球菌230.03-1280.060.5溶血性鏈球菌160.03-320.0632淋球菌160.06-20.251流感桿菌170.12-848大腸桿菌210.5-1284128脆弱桿菌150.5-64416志賀氏菌250.12-128128128丙酸桿菌180.03-160.060.12厭氧菌160.06-64216本發明紅霉素無機酸或有機酸鹽的水合物的臨床應用由于本發明的大環內酯類衍生物——紅霉素無機酸或有機酸鹽的水合物抗菌藥，具廣譜抗菌作用，適用于制備下列對紅霉素敏感的敏感菌、支原體、衣原體所引起的人和動物感染包括A.鼻咽感染扁桃體炎、咽炎、鼻竇炎；B.下呼吸道感染急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作和肺炎；C.皮膚軟組織感染膿皰病、丹毒、毛囊炎、癤和傷口感染；D.急性中耳炎、肺炎支原體肺炎、沙眼衣原體引起的尿道炎及宮頸炎等；E.軍團菌感染、鳥分枝桿菌感染、幽門螺桿菌感染等治療或預防的藥物中的應用。一般情況下，10~70kg體重的人或動物，肌注25500mg(以紅霉素計)；靜脈給藥取本發明注射劑25500mg(以紅霉素計)于0.9%氯化鈉輸液或者5%葡萄糖50500亳升中，作靜脈滴注，每日12次。經胃腸道給藥用量用法(以紅霉素計)1070kg體重的人或動物，一般情況下50500mg/天，每6-8小時l次，經口給藥。栓劑給藥用量用法(以紅霉素計)一般情況下50500mg/天。圖1為乳糖酸紅霉素11水合物的熱分析圖譜。圖2為乳糖酸紅霉素6水合物的熱分析圖譜。圖3為乳糖酸紅霉素5水合物的熱分析圖譜。圖4為乳糖酸紅霉素3水合物的熱分析圖譜。圖5為硫氰酸紅霉素3水合物的熱分析圖譜。圖6為硫氰酸紅霉素2水合物的熱分析圖譜。圖7為硫氰酸紅霉素1.5水合物的熱分析圖譜。測試條件Setaram公司Setsys16，升溫速度10K/min，&流速50ml/min，室溫40(TC。具體實施例方式實施例l乳糖酸紅霉素ll水合物的制備在三頸燒瓶中，加丙酮50ml和紅霉素8g，攪拌，加乳糖酸或其水溶液，535'C攪拌，使反應完畢，緩慢加入無水丙酮，冷卻到-305-C左右，待固體析出，過濾，固體物用無水丙酮潤洗，抽干，得類白色結晶性粉末，極易溶于水，HPLC:樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，紅霉素含量56.79%(56.88%);熔點95.1116.3°C(未校正)，卡氏法測定水分為15.53%(理論值15.36%)，TG:20(TC前平臺失重約為15.56X(見附圖1),MS(ESI)m/z:1092，734，358。元素分析實測值C45.73，H8.54，N1.15;理論值C45.61，H8.67，N1.09。實施例2乳糖酸紅霉素6水合物的制備在三頸燒瓶中，加丙酮50ml，紅霉素10g，104(TC攪拌下加等摩爾的乳糖酸或其丙酮水溶液，反應0.24小時，反應完畢后，緩慢加入18倍量的無水丙酮，冷卻到-45-l(TC，過濾，固體物用丙酮潤洗，抽干，8(TC左右干燥，得類白色粉末，極易溶于水，HPLC:樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，紅霉素含量61.91%(理論62.08%);熔點132.6-137.7°C(未校正)；水分(卡氏法)9.16%，TG:200。C前平臺失重約9.09%(理論值9.01%)(見附圖2)，MS(ESI，FAB)m/z:1092，1091,734，733,358，357;元素分析實測值C49.11，H8.55，N1.21;理論值C49.03，H8.48，N1.17。取所得樣品溶解于水中，加飽和碳酸鈉溶液，將產生的沉淀過濾，水洗，水-乙醇重結晶，熔點、比旋光度、IR、MS等均與原料紅霉素一致。實施例3.將乳糖酸和紅霉素10g按摩爾比例(1:1)投入反應瓶中，加水，攪拌、控制溫度540'C之間，使溶解，待反應完畢，每瓶lml灌裝于20ml瓶中，將其冷凍到一5(TC，保持0.56小時，降低冷凝器溫度到-55。C，抽真空，通過擱板使溫度逐漸上升至-16。C左右后，在-16。C左右保持28小時左右，繼續加熱使藥品升溫至3(TC左右，保持10小時左右，得類白色粉末，收率99%，樣品極易溶于水，HPLC:樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致；熔點137.2-138.7°C(未校正)；卡氏法測定水分為4.67%(理論值4.72%)，TG-DTG:20(TC前失重約4.39^，與樣品含有3個結晶水在誤差范圍內(見附圖4)，MS(ESI，FAB)m/z:1092，1091,734，733，358，357。取所得樣品溶于水中，加碳酸鈉溶液，將產生的沉淀過濾，水洗，水-乙醇重結晶，其熔點、比旋光度、MS等均與原料紅霉素一致。元素分析實測值C51.21%，H8.43%，Nl.17%;理論值C51.34%，H8.35%，Nl.22%。實施例4在三頸燒瓶中，加無水丙酮50ml和紅霉素12g，使溶解，加與紅霉素等摩爾的乳糖酸水溶液，106(TC不斷攪拌，使反應完畢，緩慢加入無水丙酮60400ml，冷卻到-45-l(TC之間，過濾，固體物用丙酮或氯仿潤洗，抽干，8(TC真空干燥4-10h左右，得類白色結晶性粉末，極易溶于水，HPLC分析樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，紅霉素含量61.78%(理論62.08%);熔點142.2-145.9°C(未校正)，卡氏法測定水分為7.68%(理論值7.62%)，TG-DTG:200'C前失重約7.62%，與樣品含有5個結晶水在誤差范圍內(見附圖3)，MS(ESI，FAB)m/z:1092，1091，734，733,358，357;元素分析實測值C49.66，H8.57，N1.12;理論值C49.78，H8.44,N1.18。在所得樣品加碳酸鈉溶液，將產生的沉淀過濾，水洗，水-乙醇重結晶，比旋光度、IR、MS等均與原料紅霉素一致。實施例5在三頸燒瓶中，加紅霉素12g，加丙酮使其溶解，加與紅霉素等摩爾的乳糖酸水溶液，03(TC不斷攪拌，使反應完畢，緩慢加入無水丙酮60400ml，冷卻到-45-10'C之間，過濾，固體物用丙酮或氯仿潤洗，抽干，100'C干燥4h左右，得類白色結晶性粉末，極易溶于水，HPLC分析樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，紅霉素含量63.07%(理論63.53%);熔點159.0-161.2°C(未校正)，卡氏法測定水分為5.62%(理論值5.46%)，TG-CTG:20(TC前失重約5.36%，與樣品含有3.5個結晶水在誤差范圍內，MS(ESI，FAB)m/z:1092，1091,734，733，358，357;元素分析實測值C50.82，H8.52，N1.13;理論值C50.94,H8.38，N1.21。在所得樣品加碳酸氫鈉溶液，將產生的沉淀過濾，水洗，水-乙醇重結晶，比旋光度、IR、MS等均與原料紅霉素一致。實施例6硫氰酸紅霉素3水合物的制備在三頸燒瓶中，加紅霉素10g，加入水50ml，攪拌，加與紅霉素等摩爾的2M乳酸水溶液，540。C不斷攪拌，使反應完畢，過濾，按與紅霉素l:1~1.2的摩爾比滴加10%硫氰酸鈉溶液，冷卻到-15l(TC之間，固體物用水潤洗，抽干，室溫干燥48h左右，得類白色結晶性粉末，HPLC分析樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，紅霉素含量86.61%(理論86.65%);熔點161.9-165.1°C(未校正)，卡氏法測定水分為6.42%(理論值6.38%)，TG-DTG:14(TC前失重約6.39X，與樣品含有3個結晶水在誤差范圍內(見附圖5)，MS(ESI，FAB)m/z:793，792,734，733，59，58。元素分析實測值C53.95，H8.88,N3.39，S3.70;理論值C53.88,H8.81,N3.31，S3.79。實施例7硫氰酸紅霉素2水合物的制備在三頸燒瓶中，加紅霉素12g，加醋酸丁酯或丙酮使溶解，加2M醋酸水溶液和10%硫氰酸鈉溶液(與紅霉素的摩爾比為1:1:1~1.2)，1560。C不斷攪拌，使反應完畢，加水，冷卻到-25IO"C之間，過濾，固體物用水潤洗，抽干，6(TC干燥4h左右，得類白色結晶性粉末，HPLC分析樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，紅霉素含量88.46%(理論88.54%);熔點165.8-169.8°C(未校正)，卡氏法測定水分為4.62%(理論值4.35%)，TG-DTG:140°〇前失重約4.51%，與樣品含有2個結晶水在誤差范圍內(見附圖6)，MS(ESI，FAB)m/z:793，792,734，733，59，58。元素分析實測值C54.93，H8.87，N3.29，S3.76;理論值C55.05，H8.75，N3.38,S3.87。在所得2個結晶水樣品加碳酸鈉溶液，將產生的沉淀過濾，水洗，水和乙醇重結晶，比旋光度、IR、MS等均與原料紅霉素一致。實施例8硫氰酸紅霉素1.5水合物的制備在三頸燒瓶中，加入紅霉素0.02mol、水20ml，使混懸，在03(TC不斷攪拌下，加與2M的醋酸水溶液使混懸液恰好溶解澄清，過濾，攪拌中慢慢向濾液中滴加2M硫氰酸鈉或硫氰酸銨溶液(按紅霉素的1-1.2摩爾比滴加)，冷卻到-1010'C之間，過濾，固體物用水洗，抽干，加甲醇使溶解，加水60ml，冷卻到-1510'C之間，使結晶析出完全，60。C真空干燥3h左右，得類白色結晶性粉末，HPLC分析樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，紅霉素含量89.66%(理論89.51%);熔點162.4-165.7°C(未校正)，卡氏法測定水分為3.47%(理論值3.30%)，TG-DTG:125。C前失重約3.45%，與樣品含有1.5個結晶水在誤差范圍內(見附圖7)，MS(ESI，FAB)m/z:793，792,734，733，59，58。IR(KBr)(cm")3400陽3600(b，s)，978(s)，2879(s)，2046(s)，1681(s)，1467(s)，1380(s)，1175(s)，1095(s);元素分析實測值C55.58，H8.82，N3.35，S3.84;理論值C55.66，H8.73，N3.42，S3.91。實施例9將20%乳糖酸溶液按摩爾比滴加到含有紅霉素和水的反應容器中，攪拌，控制溫度-210。C之間，反應0.54h，控制pH在6.47之間，活性炭脫色或超濾膜過濾，噴霧干燥，進風溫度在103115。C之間，出風溫度在7888。C之間，噴壓1.11.3kg/cm2,得紅霉素乳糖酸鹽6水合物。實施例10將20M乳糖酸溶液按摩爾比滴加到含有紅霉素20kg、IOOL水、丙酮10L的反應容器中，攪拌，控制溫度010'C之間，反應l-8h，控制pH在6.47之間，活性炭脫色或超濾膜過濾，噴霧干燥，進風溫度在10812(TC之間，出風溫度在809(TC之間，噴壓1.21.5kg/cm2，得紅霉素乳糖酸鹽5水合物；熔點139.6-143.7°C(未校正)，HPLC分析樣品主峰與紅霉素對照品主峰的保留時間一致，效價626u/mg,pH:7.0，卡氏法測定水分為7.72%(理論值7.62%)，TG-DTG圖譜198。C前失重約7.856%，與樣品含有5個結晶水在誤差范圍內(見附圖3)，MS(ESI，FAB)m/z:1092，1091，734，733，358，357;將樣品10(TC左右干燥4h左右，可得紅霉素乳糖酸鹽3.5水合物。取所得樣品溶解于水中，加飽和碳酸鈉溶液，將產生的沉淀過濾，水洗，水-乙醇重結晶，熔點、比旋光度、IR、MS等均與原料紅霉素一致。實施例11取乳糖酸紅霉素水合物20Kg(按紅霉素計)，加木糖醇05kg加新鮮的注射用水7001000L攪拌使溶解，測定PH值，若pH為5.07.0，則可不調節，若不在該范圍內，可用1M磷酸二氫鈉和lM磷酸氫二鈉調節pH為5.07.0，加活性碳0.010.5yo(W/V)攪拌1545min，過濾，補水至8001200L，用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質量10008000的超濾膜過濾，按62.5mg/瓶或125mg/瓶(以紅霉素計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例12取無菌的乳糖酸紅霉素水合物或枸櫞酸紅霉素水合物或磷酸紅霉素水合物25Kg(按紅霉素計)，以無菌分裝工藝按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按紅霉素計)分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例13.硫氰酸紅霉素2水合物或乳糖酸紅霉素3水合物片劑(250mg/片，以紅霉素計)處方:硫氰酸紅霉素2水合物或乳糖酸紅霉素3水合物250g(以紅霉素計)微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉20g阿斯巴甜2g聚乙烯吡咯烷酮5%適量硬脂酸鎂2g將硫氰酸紅霉素2水合物或乳糖酸紅霉素3水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜過100目篩，用5%的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過18—24目篩制粒，干燥，過14一20目篩整粒后，加微粉硅膠、硬脂酸鎂混合，壓片。實施例14乳糖酸紅霉素3水合物膠囊(125mg/粒，以紅霉素計)處方乳糖酸紅霉素3水合物125g(以紅霉素計)微晶纖維素100g乳糖20g膠化淀粉10%適量硬脂酸鎂2g將乳糖酸紅霉素3水合物、微晶纖維素、乳糖過IOO目篩，用10%的膠化淀粉適量制軟材，過18—24目篩制粒，干燥，過14一20目篩整粒后，加硬脂酸續混^^灌裝膠囊。實k例is紅霉素有機酸鹽水合物顆粒包括乳糖酸紅霉素水合物或乳酸紅霉素水合物或煙酸紅霉素水合物或枸櫞酸紅霉素水合物或硫氰酸紅霉素水合物等顆粒(125mg/包，以紅霉素計)紅霉素有機酸鹽水合物125g(以紅霉素計)甘露醇100g乳糖20g甜蜜素2g固體食用香精lg聚乙烯吡咯烷酮5%適量將紅霉素有機酸鹽水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精過ioo目篩，用5%的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過18—24目篩制粒，6(TC以下干燥，過14一20目篩整粒后，分包裝。實施例16紅霉素有機酸鹽水合物栓劑(包括乳糖酸紅霉素水合物或乳酸紅霉素水合物或煙酸紅霉素水合物或枸櫞酸紅霉素水合物或硫氰酸紅霉素水合物等)處方紅霉素有機酸鹽的水合物25g(以紅霉素計，IOO粒投料)聚乙二醇400080g丙二醇60ml泊洛沙姆80g水100ml將甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、丙二醇混合，水浴加熱、攪拌、待融化，紅霉素有機酸鹽的水合物、攪拌至勻、迅速傾入己涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。實施例17乳糖酸紅霉素水合物的凝膠(250mg/，以紅霉素計)處方乳糖酸紅霉素水合物25g(以紅霉素計，投料)聚乙二醇600050g聚乙二醇40010g甘油5ml卡波姆934卡波姆1342水8g2g400-500ml將分別將卡波姆1342和卡波姆934用水分散，加入甘油、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、攪拌混合，加乳糖酸紅霉素水合物，加熱、攪拌至勻、用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉溶液調節pH:5.07.0左右，分裝即得。實施例18紅霉素A肟硫氰酸鹽及紅霉素肟的制備室溫下，于250ml三頸燒瓶中加入20m無水甲醇和9g鹽酸輕胺，攪拌下緩慢分次加入7.8g碳酸氫銨，加入20g紅霉素A硫氰酸鹽水合物(以無水物計)，控制溫度4080。C，控制pH^6-7，反應10~40小時，冷卻至-10l(TC，過濾，濾餅用40~60ml冰水洗滌兩次，烘干，得產品16g，mpl6(TC(分解)。室溫下，100ml三頸燒瓶中加入15g異丙醇及8g紅霉素A肟硫氰酸鹽，攪拌，控制溫度40~70°C，滴加氨水控制pH=9.5~12，攪拌3090min，加水50ml，冷卻至0~15。C，攪拌0.5lh，過濾，干燥，得產品6.2g，收率83%，紅霉素A(E)肟含量為92%，熔點154157。C。本發明并不限于上述實施例。權利要求1、大環內酯類衍生物-紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素的鹽的水合物，分子式為C37H67NO13·A·nH2O，n＝1.0～11.0，A選自有機酸或無機酸，為乳糖酸、硫氰酸、馬來酸、富馬酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、煙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、門冬氨酸、谷氨酸、磷酸中的一種。2、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素有機酸鹽的水合物為乳糖酸紅霉素11水合物。3、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素有機酸鹽的水合物為乳糖酸紅霉素6水合物。4、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素有機酸鹽的水合物為乳糖酸紅霉素5水合物。5、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素有機酸鹽的水合物為乳糖酸紅霉素3.5水合物。6、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素有機酸鹽的水合物為乳糖酸紅霉素3水合物。7、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素有機酸鹽的水合物為硫氰酸紅霉素3水合物。8、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素硫氰酸鹽的水合物為硫氰酸紅霉素2水合物。9、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素硫氰酸鹽的水合物為硫氰酸紅霉素1.5水合物。10、根據權利要求1所述的紅霉素的鹽的水合物，其特征在于紅霉素磷酸鹽的水合物為磷酸紅霉素2.5水合物。11、紅霉素的鹽的水合物制備方法，其特征在于方法A.在反應容器中，以氯仿、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種為溶劑，加紅霉素，攪拌，加有機酸，待反應完畢，緩慢加入低級(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇，低級(C2-C6)醚，低級(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂，苯的一種或幾種，冷卻，過濾，固體物用有機溶劑低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得紅霉素有機酸鹽水合物；竭者方法B.將將有機酸或無機酸溶液按摩爾比投入到含有紅霉素和溶劑水或者低分子醇(CI-C5)如甲醇、乙醇、異丙醇，或者低級(C3-C6)酮，如丙酮的一種或幾種為溶劑的反應容器中，攪拌，控制溫度一1030'C之間，反應0.5-24h，待反應完畢，活性炭脫色或超濾膜過濾，將其冷凍到一70一3(TC，真空干燥，得有紅霉素有機酸鹽的水合物；或者方法C.將分別將有機酸或無機酸或其溶液按摩爾比加入含有紅霉素和水的反應容器中，攪拌，控制溫度-52(TC之間，反應0.524h，待反應完畢，活性炭脫色或超濾膜過濾，噴霧干燥，紅霉素有機酸鹽的水合物。12、紅霉素的鹽的水合物的用途，其特征在于在制備注射用凍干粉針制劑、或者無菌分裝粉針制劑、或者小水針注射劑，經腸道給藥制劑，包括片劑、膠囊、粉劑、散劑、預混劑、顆粒劑、經皮膚給藥的軟膏和凝膠、泡騰片、以及經陰道或者直腸給藥的栓劑上的應用；以及在制備及純化紅霉素、制備紅霉素肟，進一步合成羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素、橋紅霉素、塞紅霉素及其大環內酯類中間體和藥物中的應用。13、紅霉素的鹽的水合物的用途，其特征在于在制備對敏感菌、支原體、衣原體所引起的人和動物感染包括A.鼻咽感染扁桃體炎、咽炎、鼻竇炎；B.下呼吸道感染急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作和肺炎；C.皮膚軟組織感染膿皰病、丹毒、毛囊炎、癤和傷口感染；D.急性中耳炎、肺炎支原體肺炎、沙眼衣原體引起的尿道炎及宮頸炎等；E.軍團菌感染、鳥分枝桿菌感染、幽門螺桿菌感染等治療或預防的藥物中的應用。全文摘要大環內酯類衍生物及其制備和用途。本發明的大環內酯類衍生物，即紅霉素的鹽的水合物，分子式為C₃₇H₆₇NO₁₃·A·nH₂O，n＝1.0～11.0，A選自有機酸或無機酸，為乳糖酸、硫氰酸、馬來酸、富馬酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、煙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、門冬氨酸、谷氨酸、磷酸中的一種，該水合物具有較好的水溶性、較好的存儲穩定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌，所致的人或動物的感染性疾病的治療和預防中的藥物中的應用。文檔編號C07H17/00GK101624412SQ20081004838公開日2010年1月13日申請日期2008年7月10日優先權日2008年7月10日發明者力劉申請人:力劉