專利名稱：：核苷酸類似物的制作方法核苷酸類似物本發明是申請日為1997年7月25日的中國專利申請97197460.8的分案申請，原發明的發明名稱為"核苷酸類似物"。發明背景本發明涉及膦酰曱氧基核苷酸類似物的中間體、特別是適用于有效地口月良傳送這種類似物的中間體。這種類似物本身和各種用于口服傳送這些和其它治療藥物的技術是已知的。參見W091/19721、WO94/03467、WO94/03466、W092/13869、US5，208，221、US5，124，051、DE4138584A1、WO94/10539、W094/10467、W096/18605、W095/07920、WO95/07919、WO92/09611、WO/92/01698、W091/19721、W088/05438、EP0632048、EP0481214、EP0369409、EP0269947、US3，524，846和US5，386，030、恩格爾化學綜述(EngelChem.Rev.)21:349-367,1977、Farquhar等人，藥物科學雜志(J.Pharm.Sci.)II:324-325,1983、Starrett等人，抗病毒研究(AntiviralRes.)li:267-273，1992、Safadi等人，藥物研究(PharmaceuticalResearch)10(9):1350-1355,1933、Sakamoto等人，化學藥物公報(Chem.Pharma.Bull.)32(6):2241-2248，1984和Davidsen等人，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)37(26):4423-4429,1994。發明概述本發明提供下式(la)的化合物及其鹽、水合物、互變異構體和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>A-OCH2P(Z)2(la)其中Z獨立地為-0C0O20C(0)X(R)a、酯、酰胺或-H，但至少一個Z為-OC(R2)2OC(0)X(R)a;A為抗病毒的膦酰甲氧基核苷酸類似物殘基；X為N或O;Rz獨立地為-H、未取代的或者被1或2個卣素、氰基、疊氮基、硝基或OR、其中W為Q-d2烷基、C;rd2鏈烯基、C2-d2鏈炔基或C5-C12芳基)取代的C廣d2烷基、Cs-d2芳基、Crd2鏈烯基、Crd2鏈炔基、Crd2鏈烯基芳基、CrCu鏈炔基芳基或CVCn烷基芳基；R獨立地為-H、未取代的或者被1或2個卣素、疊氮基、硝基、-N(R4)2-或OR3(其中R4獨立地為-H或CrCs烷基)取代的d-C!2烷基、0<:12芳基、C2-Cu鏈烯基、CVd2鏈炔基、CVC，2鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或CVd2烷基芳基,條件是:至少一個R不是H;而當X是O時，a是l,或者當X是N時,a是l或2;條件是當a是2而且X是N時,(a)兩個連著N原子的R基團可以一起形成一個碳環或含氧的雜環，(b)—個連著N原子的R基團還可以是OR3或者(c)兩個連著N原子的R基團可以是-H。優選的上述化合物中的113為d-C6烷基或苯基。更優選為R"為-CH3或-C2Hs。優選的上述化合物的X是N，一個R3是-CH3、-C2H5、-C3H7或-<:4119。本發明化合物的另一個實施方案是式(l)的化合物及其鹽、水合物、互變異構體和溶劑化物其中B為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基噪呤-9-基或其l-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類似物，或者B是胞嘧啶-l-基；R獨立地為-H、未取代的或者被1或2個卣素、氰基、疊氮基、硝基或OR3(其中113為C廠C，2烷基、Crd2鏈烯基、CrCu鏈炔基或C5-C12芳基)取代的CVCn烷基、Cs-C,2芳基、Crd2鏈烯基、CrC，2鏈炔基、CVd2鏈烯基芳基、CVd2鏈炔基芳基或C6-C，2烷基芳基；R為-H、CH3、CH2OH、-CH2F、-CH=CH2或-123，或者R1和R8—起形成-CHr;W獨立地為-H或C廣C6烷基;而R8為-H或-CHR2-0-C(0)-OR，或者R8與R1—起形成-CHr。優選上述式(1)的化合物中大約90%的化合物在標星號的碳原子處是(R)構型。優選的上述式(1)的化合物中R是d-d2烷基。再優選的上述式(1)化合物中Ri是-CH20H，并且優選其中至少大約90%的化合物在標星號的碳原子處是(S)構型。本發明的其它實施方案包括以治療有效量的式(la)或(l)化合物對感染了病毒的患者或有感染病毒危險的患者口服給藥。本發明的其它實施方案包括一種制備式(la)化合物的方法，該方法包括使一種膦酰甲氧基核苷酸類似物的二酸與LC(R^OC(0)X(R)a(其中L為離去基團)反應。在本發明的一種特定的實施方案中，提供了一種制備式(l)化合物的方法，包括使一種下式(4)的化合物與LC(R2)2OC(0)X(R)a反應。本發明的詳細描述縮寫NMP、DMF和DMPU分別表示N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和N，N'-二甲基-亞丙基脲。雜環是指芳香性的或非芳香性的環基團。雜環基團典型地包含一個環或兩個稠合環，其中環是5-或6-員的并典型地含有1或2個非碳原子(例如氧、氮或硫，通常為氧或氮)的環。除非另有聲明，這里所用的"烷基"是指含有l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的正、仲、叔或環結構的d-Cu烴基，其實例有畫CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)2C(CH3)3、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環戊基、環丁基甲基、l-環丙基-l-乙基、2-環丙基-l-基、環己基、環戊基甲基、1-環丁基-l-乙基、2-環丁基-l-乙基、l-環丙基-l-丙基、2-環丙基-l-丙基、3-環丙基-l-丙基、2-環丙基-2-丙基和l-環丙基-2-丙基。除非另有聲明，這里所用的"鏈烯基"是指含有正、仲、叔或環狀結構的d-Cu烴基，其實例有-CHK:H2、-CH=CHCH3、-CH2CH=CH2、-C(=CH2)(CH3)、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH=C(CH3)2、CH2C(=CH2)(CH3)、-C(=CH2)CH2CH3、-C(CH3)=CHCH3、C(CH3)CH=CH2、-C=CHCH2CH2CH3、-CHCH=CHCH2CH3、CHCH2CH=CHCH3、畫CHCH2CH2CH=CH2、-C(=CH2)CH2CH2CH3、-C(CH3)=CHCH2CH3、-CH(CH3)CH=CHCH3、-CH(CH3)CH2CH=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、l-環戊-l-烯基、l-環戊-2-烯基、l-環戊-3-烯基、l-環己-l-烯基、1-環己-2-烯基和l-環己-3-烯基。除非另有聲明，這里所用的"鏈炔基"是指含有正、仲、叔或環狀結構的Ci-d2烴基，其實例有-CCH、-CCCH3、-CH2CCH、-CCCI^CH^-CH2CCCH3、-CH2CH2CCH、CH(CH3)CCH、-CCCH2CH2CH3、-CH2CCCH2CH3、-CH2CH2CCCH3和-CH2CH2CH2CCH。鹽包括與適當的陰離子例如無機酸或有機酸結合而得到的鹽。合適的酸包括具有足夠的酸性能形成穩定的鹽的酸，優選毒性低的酸。例如，可以通過用某些無機酸或有機酸(例如HF、HC1、HBr、HI、H2S04、H3P04)進行酸加合而形成本發明的鹽，或者用有機磺酸、有機羧酸與堿性中心(典型為胺)加合而形成本發明的鹽。有M酸的例子包括C6-C16芳基磺酸、C6-C16雜芳基磺酸和d-C16烷基磺酸，例如苯基喚酸、a-萘基磺酸、b-萘基磺酸、(S)-樟腦磺酸、甲磺酸、乙磺酸、正丙基磺酸、異丙基磺酸、正丁基磺酸、仲丁基磺酸、異丁基磺酸、叔丁基磺酸、戊基磺酸和己基磺酸。有機羧酸的例子包括d-Cw烷基羧酸、CVd6芳基羧酸和Crd6雜芳基羧酸，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、笨乙酸、肉桂酸、水楊酸和2-笨氧基笨甲酸。鹽還包括本發明的化合物與一種或多種氨基酸的加合鹽。許多氨基酸都是合適的，特別是作為蛋白質組分的天然氨基酸，然而這些氨基酸典型地是在其側鏈上含有一個堿性基團或酸性基團的氨基酸(例如賴氨酸、精氨酸或谷氨酸)或者帶有中性基團的氨基酸(例如甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸)。這些鹽通常是生物相容的或藥學上可接受的或無毒的，特別是對于哺乳動物來說。一般使用與本發明化合物的合成中間體形成的生物學上無毒的鹽。本發明化合物的鹽可以是結晶或非晶體。A是膦酰甲氧基核苷酸類似物殘基。母體化合物結構為AOCH2P(0)(OH)2。它們是眾所周知的并表現出抗病毒活性。它們本身不是本發明的組成部分。一般來說，A具有BQ的結構，其中B為嘌呤或嘧咬堿基或其氮雜和/或去氮雜類似物，而Q為環狀或無環的糖苷配基。B通過噤呤的9位或嘧啶的1位與Q相連。這些類似物可以在US4，659，825、4，724，233、5，142，051和5,130,427、EP369，409、EP454，427、EP270，885、EP269，947、EP452，935、WO93/07157、WO94/03467和W096/23801中找到。典型地，A具有BCH2CH(CH3)4BCH2CH2-的結構。符號"a"是1或2的整數。如果X是N，則a為2，而且通常一個R為H，則另一個不是H;如果X是O，則a為1。B—般為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2,6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其l-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類似物，或者B是胞嘧咬-l-基。通常，B為鳥嘌呤-9-基或2，6-二氨基嘌呤-9-基'在式(la)化合物中，一個Z任選性地含有一個酯基或酰胺基。合適的酯或酰胺已有描述，例如在WO95/07920中。酯的例子有苯基酯、千基酯、鄰乙氧基苯基酯、對乙氧基笨基酯、2-吡#酯、3-吡》^基酯、4-吡t基酯、N-乙基嗎啉基酯、d-CsO-烷基酯和d-C8NH-烷基醋。然而，本發明的每個化合物將至少包含一個-C(R2)20C(0)X(R)a基團。W獨立地為-H、未取代的或者被1或2個卣素、氰基、疊氮基、硝基或OR3(其中R3為d-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C5-d2芳基)取代的d-C!2烷基、Cs-d2芳基、C2-d2鏈浠基、CVd2鏈炔基、Crd2鏈烯基芳基、CVd2鏈炔基芳基或C6-d2烷基芳基。W通常為H或d-C6烷基，典型地只有一個R2不是H。在大部分實施方案中兩個W都為H。與W鍵合的碳原子可以發生手性的取代，其中W為(R)、(S)或外消旋構型。在大部分實施方案中，如果R2不是H，則本發明的化合物在該位點是富手性的或純手性的。然而，一般來說，如果可以避開W碳原子上的手性，則生產費用會有某種程度的降低。因此，當希望有助于使合成費用最小時，112為11。X是O或N，典型地是O。在生物環境中，氨基甲酸醋(其中X-N)傾向于比碳酸酯更穩定。當X是O時，則a為1。R獨立地為-H、未取代的或者被1或2個卣素、氰基、疊氮基、硝基、-]\(114)2-或OR、其中R4獨立地為-H或d-C8烷基)取代的d-C12烷基、Cs-d2芳基、C2-d2鏈烯基、CVd2鏈炔基、CVd2鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，條件是:至少一個R不是H'—般地，R為未取代的或被OR3取代的d-Q;仲烷基或正烷基。當X是N時，則a為2.在后一情況下，一個R通常不是H。另外，兩個與N相連的R基團一起形成一個碳環或含氧的雜環，典型地在環中含有3-5個碳原子.,R是不飽和的但不是芳基時，不飽和的位點并不重要，而且是Z或E構型》例如，天然的不飽和脂肪酸的鏈烯基鏈將是合適的R基團。R還包括含有l或2個不飽和鍵、典型地含有1個不飽和鍵的環烯基或環炔基。當R是不飽和基團時，通常它是不含有芳基取代基的鏈烯基或鏈炔基。如果R被卣素、氰基、疊氮基、硝基、或ORS取代，則R典型地含有1個這些取代基。如果R被2個這些取代基取代，則這些取代基可以相同或不同。一般地，R上的取代基為OR含一個ORS取代基的R基團的例子*-CH2C(CH2OCH3)(CH3)2'當R包含芳基時，該芳基一般直接與X連接或通過亞甲基或亞乙基與X連接，芳基可以包含-N-或-O-作為環原子，一般地，芳基含有5或6個碳原子。芳基如果被取代的話，可以被位于鄰、間或對位的卣素或ORS取代，其中W典型地為Cl-C3。含有5個碳原子的芳基典型地為2-、3-或4-吡免基。一般地，芳基上如果有取代基的話，則只有一個取代基。這里所用的芳香性的和非芳香性的雜環基的例子包括但不限于在Paquette，LeoA的"現代雜環化學原理"("PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry")(W.A.Benjamin,NewYork^1968)中、特別是在第1、3、4、6、7和9章中、在"雜環化合物化學，專題系列"(TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonograghs)(JohnWiley&Sons,NewYork4950-現在)中、特別是在第13、14、16、19和28巻中和在"美國化學會雜志"("J.Am.Chem.Soc.")，82:5566(1960)中所描述的雜環例子。雜環的例子包括但不限于吡^、噻唑基、四氫蓉呤基、膝故氧化的四氫緣吩基、嘧"^基、呋喃基、緣》^基、吡咯基、吡哇基、咪唾基、四唑基、笨并呋喃基、疏雜萘基、丐l哚基、二氫吲哚基(indolenyl)、查啉基、異會啉基、苯并咪唑基、哌咬基、4-派啶嗣基、吡咯烷基、2-吡咯烷稱基、吡咯啉基、四氳呋喃基、四氫喹啉基、四氳異查啉基、十氫查啉基、八氫異查啉基、吖辛因基、三哇基、6H-l，2，5-噢二唑基、2H，6H-1，5，2-t哇基、瘞哈基、硫雜蒽基、吡喃基、異笨并呋喃基、笨并吡喃基、A喊基、二苯并硫雜二氫吡喃基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、異噢哇基、異噁唑基、吡嗪基、峻喚基、中氮審基、異丐l哚基、3H-丐I噪基、1H-丐1唑基、嘌呤基、4H-查秦基、狀漆基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、喋咬基、4aH-呼唑基、咕唑基、b-呼啉基、菲咬基、吖咬基、嘧咬基、菲咯啉基、呤溱基、呤塞漆基、呋咱基、吩逸*基、異苯并二氬吡喃基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、派溱基、二氳吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、2-羥基丐l噪基、笨并噁唑啉基和龍紅酰基.碳連雜環的例子是但不限于在吡啶的2、3、4、5或6位、在峻溱的3、4、5或6位、在嘧啶的2、4、5或6位、在吡噢的2、3、5或6位、在呋喃、四氬呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位、在逸唑、咪唑或塞唑的2、4或5位、在異噁唑、吡唑或異塞唑的3、4或5位、在氮丙啶的1或2位、氮雜環丁烷的2、3或4位、在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或者在異查啉的1、3、4、5、6、7或8位鍵合。更為典型地，碳連雜環基包括2-吡^、4-吡^、5隱吡t基、6-吡t基、3-峻漆基、4-碌漆基、5-峻漆基、6-喊漆基、2誦嘧寬基、4-嘧^、5-嘧《^基、6-嘧《^基、2-吡溱基、3-吡,基、5-吡噢基、6-吡溱基、2-噢哇基、4-瘞哇基或5-*哇基。氮連雜環的例子是但不限于在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪哇、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪哇啉、吡唑、吡唑淋、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、派、秦、丐1咮、二氫丐l咮和1H-丐I哇的l位、在異丐l哚或異二氫丐l哚的2位、在嗎啉的4位及在咕唑或呼啉的9位鍵合。更為典型地，氮連雜環基包括1-氮雜丙咬基、1-氮雜環丁烷基、l-吡咯基、l-咪哇基、1-晚哇基和l-派1^.R包括結構-C2-C6R5CVC6，其中每個CVC6獨立地為2、3、4、5或6個碳原子的、線性的、帶支鏈的或環狀的烷基，例如亞乙基、乙基、亞丙基、丙基、亞異丙基、異丙基、環己基等，而RS為-0-或-NR、，其中R6為含有l、2、3、4、5或6個碳原子的、線性的、帶支鏈的或環狀的烷基.一些實施方案包括其中R4為-H或-CH3的化合物。R包括結構-C2-d2R9，其中每個CVd2獨立地為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的、線性的、帶支鏈的或環狀的烷基，而R9為N-嗎啉基(S—N、^JD)、N-派咬基、2-吡t基、3-吡》^基或4-R也包括-C(CH2(X)wR7)3、-CHlCXCHXXViR7)^和-CH2(C(XViR、3，其中R7為1、2、3、4、5或6個碳原子的、線性的、帶支鏈的或環狀的烷基或者W為5或6個碳原子的芳基。在這些實施方案中，典型地存在1或2個X，通常是1個X，X通常為0，而R"典型地為甲基、乙或丁基，通常為甲基，R通常為苯基、甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或3-戊基。Ri為在現有技術的膦酰甲氧基核苷酸類似物中存在的取代基，Ri典型地為H、-CH3、-CH2OH、-CH2F、CH=CH2、-CH2N3中的任何一個，或者R1和R8—起形成-CH2-。R1通常為H或甲基。如果R1和R8—起形成亞甲基，則B典型地為胞嘧啶-l-基。W為d-Cu烷基，但典型地為d-C6烷基。結構式(l)的化合物典型地為其中B為腺噤呤-9-基、R1為甲基或H、RS為-CHR、0-C(0)-OR、而R、W和RS如前面所定義的化合物。根據現有的把最佳抗病毒活性與碳原子手性中心的構型相聯系的發現，本發明的化合物在與Ri相連的碳原子手性中心上是任選性富集或拆分的。因此,其中R1為甲基的化合物在該中心將是(R)構型，而且將基本上不含有(S)對映體。其它實施方案包括結構式(10)和(11)的化合物，其中R和每個R2獨立地選取，而且R2為d-C6烷基一些實施方案包括表B中所指出的化合物。表B中的每個化合物被描述為下式(8)的化合物表B中指出的化合物用根據B.R.R1.112的順序排列的B、R、R1和R2的序數表示，這些序數代表表A中描述的相應標號的結構。因此，稱為1.2.3.4的化合物表示在B位置是腺嘌呤-9-基，在兩個R基團位置是-CH2CH3，在R1位置是-CH20H，而在兩個議2基團位置是-((:112)2013。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>1.3.3.41.3:3.51.3.3.61.3.3J1.3.3.81.3.3.91.3.3.101.3,4.11.3.丄21.3.4.31.3.4.41.3.4.51.3.4.61.3.471.3.4.81.3.4.91.3.4.101.3.5.11.3.5.21.3.5.31.3.5.41.3.5.51.3.5.61.3.5.71.3.5.81.3.5.91.3.5.101.3.6.11.3.6.21.3.6.31.3.6.41.3.6.51.3.6.61.3.671.3.6.81.3.6.91.3.6.101.4.1.11.4.1.21.4.:L31.4.1.41.4.1.51.4.1.61.4.1.71.4.1.81.4.1.91.4.1.101.4.2.11.4,2.21.4.2.31.4.2.41.4.2.51.4.2.61,4.2.71.4.2.81.4.2.91.4.2.101.4.3.11.4.3.21.4.3.31.4.3.41.4.3,51.4.3.61.43.71.4.3.81.4.3.91.43.101.4.4.11.4.4.21.4.4.31.4.4.41.4.4.51.4.4.6.4.4.71.4.4.81.4.4.91.4.4.101.4.5.11.4.5.21.4.5.31.4.5.41.4.5.51.4.5.61.4.5.71.4.5.81.4.5.91.4.5.101.4.6.11.4.6.21.4.6.31.4.6.41.4.6.51.4.6.61.4.6.71.4.6.81.4.6.91.4.6.101.5.1.11.5.1.21.5.1.31.5.1.41.5.1.51.5.1.61.5.1.71.5.1.81.5.1.91.5.1.101.5.2.11.5.2.21.5.2.31.5.2.41,5.2.51.5.2.61.5.2.71.5.2.81.5.2.91.5.2.101.5.3.11.5.3.21.5.3.31.5.3.41.53.51.5.3.61.5,3.71.5.3.81.5.3.91.5.3.101.5.4.11.5.4.2.5.4.31.5.4.41.5.4.51.5.4.61.5.4.71.5.4.81.5.4.91.5.4.101.5.5.11.5.5.21.5.5.31.5.5.41.5.5.51.5.5.61.5.5.71.5.5.81.5.5.91.5.5,101.5.6.11.5.6.21.5.6,31.5.6.41.5.6.51.5.6.61.5.6.71.5.6.81.5.6.91.5.6.101.6.1,11.6.1.21.6.1.31.6.1.41.6.1.51.6.1.61.6.1.71.6丄81.6.1.91.6.1.101.6.2.11.6.2.21.6.2.31.6.2.41.6.2.51-6.2.61.6.2.71.6.2.81.6,2.91.6.2.101.6.3.11.6.3.21.6.3.31.6.3.41.6.3.51.6.3.61.6.3.71.6.3.81.6.3.91.6.3.101.6.4.11.6.4.21.6.4.31.6.4.41.6.4.51.6.4.61.6.4.71.6.4.81.6.4.9V6.4-101.6.5.11.6.5.21.6.5.31.6.5.41.6.5.51.6.5.61.6.5.71.6.5.81.6.5.91.6.5.101.6.6.11.6.6.21.6.6.31.6.6.41.6.6.51.6.6.61.6.6.7].6,6.81.6.6.91.6.6.101.7.1.11.7.1.21.7.1.31.7.1.41.7.1.51.7.1.61.7.1.71.7.1.81.7.1.91.7.1.101.7.2.11.7.2.21.7.2.31.7.2.41.7.2.51.7.2.61.7.2.71.7.2.81.7.2.91.7.2.101.7.3.11.7.3.21.7.3.31.73.41.7.3.51.7.3.61.7.3.71.7.3.81.7.3.91.7.3.101.7.4.11.7.4.21.7.4.317.4.41.7,4.51.7.4.61.7.4.71.7.4.81.7.4.91.7.4.101.7.5.11.7.5.21.7.5.31.7.5.41.7.5.51.7.5.61.7.5.71.7.5.81.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(OH)-0-CH2-0-C(0)-OCH(CH3)2。2.只有一個碳酸酯基和一個R1基團弁3(-CH20H)且被修飾使得式(1)化合物的R8與R1—起形成-CH2-的表8中指出的每個化合物。因此，在表B中稱為1.4.3.1的第2組化合物具有結構式腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH20)-O-CH2-P(O)(O-0)-O-CH2-OC(O)-OCH(CH3)2，其中兩個符號o表示一條把氧原子和碳原子連接起來的共價鍵。3.其中表A中所列的每個嘌呤堿基是3-去氮雜類似物，例如3-去氮雜腺嘌呤-9-基的表B中指出的化合物及第1和第2組指出的化合物。因此，表A中所定義的和表B中稱為1.41.1的第3組化合物具有下列結構3國去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(-0-CH2-0-C(0)-OCH(CH3)2)2。表A中所定義的和第1組化合物中稱為1.4丄1的第3組化合物具有下列結構3-去氮雜腺嘌呤-9-基-012-01(013)-0-012*(0)(011)-0-012-0-<:(0)-OCH(CH3)2。4.表A中所列的每個嘌呤堿基是1-去氮雜類似物，例如1-去氮雜腺噤呤-9-基的在表B中指出的化合物及第1和第2組指出的化合物。因此，表A中所定義的和表B中稱為1.4.1.1的第4組化合物具有下列結構1-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(-0-CH2-0-C(0)-OCH(C賜2。表A中所定義的和第1組化合物中稱為1.4.1.1的第3組化合物具有下列結構1-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(OH)-0-CH2-0-C(0)畫OCH(CH3)2。5.表A中所列的每個嘌呤堿基是8-去氮雜類似物，例如8-去氮雜腺嘌呤-9-基的表B中指出的化合物及第1和第2組所指出的化合物。6.在表B中指出的化合物和第l-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1環丙基(環丙基代替表A中作為第1個R基團的-CH3)2-CH2-環丙基3-(CH2)2國環丙基4-(CH2)3-環丙基5-(CH2)4-環丙基6環丁基7-<:112-環丁基8-(012)2-環丁基9-(CH2)3-環丁基10-(012)4-環丁基11環戊基12-CHr環戊基13-(CH2)2-環戊基14-(CH2)3-環戊基15-(012)4-環戊基16環己基17-<:112-環己基18-(CH2)2-環己基19-(CH2)3隱環己基20-(012)4-環己基21-<:11(<:113)<:112-環丙基22CH(CH3)CH2-環丁基23-01((:113)012-環戊基24CH(CH3)CH2-環己基25-(032)0_4-環辛基因此，表A中所定義的和表B中稱為1.16.1.1的第6組化合物具有下列結構腺噤呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(-0-CH2-0-C(0)-0-環己基)2。表A中所定義的和第1組中稱為1.16.1.1的第6組化合物具有下列結構腺噤呤_9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(OH)-0-CH2-0-C(0)-0-環己基。表A中所定義的和第3組中稱為1.16.1.1的第6組化合物具有下列結構3-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(-0-CH2-0-C(0)-0-環己基)2。7在表B中指出的化合物和第l-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1.7個碳的烷基2.8個碳的烷基3.9個碳的烷基4.10個碳的烷基5.ll個碳的烷基6.12個碳的烷基7.-(CH2)2C6H58,(CH2)3C6H59.-(CH2)4C6H510.-C(CH3)2CH(CH3)2-11.-CH(CH3)2-C(CH3)312-(Crf2)2CH(C2H5)CH2CH313-(CH2)2CH(C2H5)(CH2)2CH314-(CH2)2CH(C2H5)(CH2)3CH315-(CH2)3CH(C2H5)CH316-(CH2)3CH(C2H5)CH2CH317-(CH2)3CH(C2H5)(CH7)2CH318-CH2CH(C2H5)CH70^19-CH2CH(C7H5)(CFf2)2dH320-CH2CH(C2H5)(CH2)3CH321-(CH2)2CH(C3H7)CH2CH322-(CH2)2CH(C3H7)(CH2)2CH323-(CH2)2CH(C3H7)(CH2)3CH324-CH2CH=CH225-CH=CHCH3.*烷基是線性的、帶支鏈的或環狀的或單不飽和的(-c-c-)。8.在表B中指出的化合物和第l-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替13-(CH2)4Q-(;H2)2CH39.在表B中指出的化合物和第l-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1-ch(ch3)ch7och32-ch(ch3)(ai2)2och33-ch(ch3)(ch2)3och34"ch(ch3)(ch2)4och35《H(CH3)CH2OCH2CH36《H(CH3)(CH2)2OCH2CH37-CH(CH3)(CH2)30CH2CH38-CH(CH3)(CH2)4OCH2CH39-CH(CH3)CH20(CH2)2CH310-CH(CH3)(CH2)20(CH2)2CH311-CH(CH3)(CH2)30(CH2)2CH312-CH(CH3)(CH2)40(CH2)2CH313-ch(ch3)ch2och(ch3)2m-ch(ch3)(ch2)2oc:h(ch3)215-ch(ch3)(ch2)3och(ch3)216-ch(ch3)(ch2)4och(ch3)217-CH(CH3)CH2bc4H918-CH(CH3)(CH2)2OC4H919-CH(CH3)(CH2)3OC4H920-ch(ch3)(ch2)40c4H921-CH(CH3)CH20C5Hu22-ch(ch3)(ch2)2oc5hn23-CH(CH3)(CH2)3OC5Hii24-CH(CH3)(CH2)40C5Hn25-CH(CH3)CH，OC6H13.1-(ch2)2〇ch32-(CH2)3OCH33-(CH2)4〇CH34-(CH2)5OCH35-(CH2)6OCH36-(CH2)20CH2CH37-(CH2)3OCH2CH38-(CH2)40(CH7)2CH39-(CH2)50(CH2)2CH310-(CH2)60(CH2)2CH311-(CH2)20(CH2)2CH312-(CH2)30(CH2)2CH314-(CH2)5〇(CH2)2CH315-(ch2)6〇(ch2)2ch316-(CH2)20CH(CH3)217-(ch2)3och(ch3)218-(CH2)4OCH(CH3)219-(ch2)5och(ch3)220-(CH2)6OCH(CH3)221-(ch2)20(ch2)3ch322-(CH2)2OCH2CH(CH3)223-(ch2)2oc(ch3)324-(CH2)20C5Hn25-(CH2)2OQH13.10.在表B中指出的化合物和第l-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1-CH(CH3)(CH2)2OC6H132-CH(CH3)(CH2)3OC6H133-CH(CH3)(CH2)4OC6H134-CH2CH(CH3)OCH35-(CH2)2CH(CH3)〇dH36-(CH2)3CH(CH3)OCH37-(CH2)4CH(CH3)OCH38-CH2CH(CH3)OCH2CH39-(CH2)2CH(CH3)OCH2CH310-(CH2)3CH(CH3)OCH2CH311-(CH2)4CH(CH3)OCH2CH312-CH2CH(CH3)OCH2cii313-(ch2)2Ch(ch3)o(^:h2)2Ch314-(CH2)3CH(CH3)0(CH2)3CH315-(CH2)4CH(CH3)0(CH2)4CH316-CH2CH(CH3)OCH(CH3)217-(CH2)7CH(CH3)OCH(CH3)218-(CH2)3CH(CH3)OCH(CH3)219-(CH2)4CH(CH3)OCH(CH3)220-CH2CH(CH3)OC4H921-(CH2)2CH(CH3)OC4H922-(CH2)3CH(CH3)OC4H923-(CH2)4CH(CH3)OC4H924-CH2CH(CH3)OC5Hu25-(CH2)2CH(CH3)OC5Hii11.在表B中指出的化合物和第l-5組所指出的化合物，其中表A中所列的l-25的R基團被下列基團代替2-(CH2)4CH(CH3)OC5Hn3-CH2CH(CH3)6c6Hi34-(CH2)2CH(CH3)OC6H135-(ch2)3CH(ch3)OC6Hi36-(ch。4ch(ch3)OC6H137-(CH2)2OCH(CH3)C2H58-(CH2)2OCH(CH3)(CH2)2CH39-(CH2)2OCH(CH3)CH(CH3)210-(CH2)2OCH(CH3)(CH2)3CH311-(CH2)2OCH(CH3)C(CH3)312-(CH2)2OCH(CH3)CH(CH3)CH2CH313-(CH2)2OCH(CH3)CH2CH(CH3)214-(CH2)3OCH(CH3)C2H515-(CH2)3OCH(CH3)(CH2)2CH316-(CH2)3OCH(CH3)CH(CH3)217-(CH2)3OCH(CH3)(CH2)3CH318-(CH2)3OCH(CH3)C(CH3)319-(CH2)3OCH(CH3)CH(CH3)CH2CH320-(CH2)3OCH(CH3)CH2CH(CH3)221-(CH2)4OCH(CH3)C2H522-(CH2)4OCH(CH3)(CH2)2CH323-(CH2)4OCH(CH3)CH(CH3)224-(CH2)4OCH(CH3)(CH2)3CH325-(CH2)4OCH(CH3)C(CH3)312在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1-(CH2)20(CH2)3CH32-(CH2)20(CH2)4CH33-(CH2)20(CH2)5CH34-(CH2)30(CH2)3CH35-(CH2)30(CH2)4CH36-(CH2)30(CH2)5CH37-(CH2)2OC6H58-(CH2)2OC6H59-(CH2)20C6H510-CH(d2H5)CH70CH311-CH(C2H5)CH2OC2H512-CH(C2H5)CH2—0(CH2)2CH313-CH(C2H5)CH2OCH2(CH3)214-CH(C2H5)CH20(CH2bCH315-CH(C2H5)CH2OCH(CH3)C2H516-CH(C2H5)CH20CH2CH(CH3)217-CH(C2H5)CH2OC(CH3)318-CH(C2H5)CH20(CH2)4CH319-CH(C2H5)CH2。(CH2)2CH(CH3)220-CH(C2H5)CH70(CH2)5CH321-CH(C2H5)CH20(CH2)3CH(CH3)222-CH2CH(C2H5)OCH323-CH2CH(C2H5)OC2H524-CH2CH(C2H5)OC3H725-CH2CH(C2H5)OC4H9.13在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1-(0^2&環丙基2-((:12)20-環丁基3-(CH2)20-環戊基4-(匸12)20-環己基5-(0^2)20^^2-環丙基6-(<:&)20(^2-環丁基7-(CH2)2OCH2-環戊基8-(CH2)2OCH2-環己基9-(0^2)20-(012)20:環丙暴10-(CH2)2CKCH2)瑪丁塞11-((^2)20-(0^)2環戊基12-((11^2)20-(0"12)2環己基13-(CH2)30環丙基14-((^2)30-環丁基is-(<^2)30-環戊基16-(0"12)30-環己基17-(02)300"12-鄰丙棊15-(0"12)300^-環丁基19-(0"12)30012-環戊基20-(<:12)30012-環己基21-(211(03)0120鄰丙恭22-CH(CH3)CH2Oi^TJ_23-(1^0^3)0120-環戊基24-(^(<^3)0^20-環己基25-0^(0^3)0^200"12-環己基14在表B中指出的化合物和第l-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1-C(CH2OCH3)32-C(C2H5)2(CH2OCH3)3-CH(C2H5)(CH2OCH3)4-CH2(CH7OCH3)5-C(CH3)2〔CH2OCH3)6-CH(CH3)(CH，OCH3)7-c(ch26c2H5i38-C(C2H5)2(CH2OC2H5)9"CH(C2H5)(CH20C2H5)10-CHCQH^O^OCH^11-CH2C(CH7CXil3)312-CH2C(C^5)2(CH2OCH3)13-CH2CH(-CtH5)(CH2OCH3)14'CHfcH，d:H3)215-ch2c(c"h2och3)316-ch2ch(ch2och3)217-C(Oi2OC2H5)318-CH(CH2OC2H5)219-ch2c(ch2och5)320-CH7CH(CH20"C2H5)221-C(C2H5)2(CH2OC3H7)22-CH(C3H7)(CH7OCH3)23-C(C3H7)2(CH25CH3)24-CH(C3H7)(CH20C，H5)25-C(C3H7)2(CH^C^5)15下列各組的化合物A-J:A第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被-NH-代替。B第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被-N(CH3)-代替。C第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被-N(C2Hs)-代替。D第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被-N(CH2CH2CBb)-代替。E第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被-N(CH(CH3)2)-代替。F第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被正丁基取代的氮(-N(CH2)3CH3)-)代替。G第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被異丁基取代的氮代替。H第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被叔丁基取代的氮代替。I第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被線性的、帶支鏈的或環狀的5個碳的烷基取代的氮所代替。J第8-14組中指出的化合物，其中R基團中的氧原子(-O-)被線性的、帶支鏈的或環狀的6個碳的烷基取代的氮所代替。因此，表A中所定義的和第8組中名稱為1.1.1.1的第15B組化合物具有下列結構腺嘌呤-9-基CH2-CH(CH3)-OCH2-P(0)(OCH2-0-C(0)-0-(CH2)2N(CH3)2)2。表A中所定義的和第1組中稱為l.l.l.l(與第8組中相同)的第15B組化合物具有下列結構腺噤吟-9-基-CH2-CH(CH3)0-CH2-P(0)(OH)OCH2-0-C(0)-0-(CH2)2N(CH3)2)2。表A中所定義的和第3組中稱為1.16丄1(與第8組中相同)的第15B組化合物具有下列結構3誦去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(-0-CH2-0-C(0)0-(CH2)2N(CH3)2)2。16在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團被下列基團代替1-(CH2)2R92-(CH2)3R93-(CH2)4R9斗-(CH2)5R95-(CH2)6R96-(CH2)7R97-(CH2)8R98-CH(CH3)CH2R99-CH(CH3)(CH-2)2R910-CH(CH3)(CH2)3R911-(CH2)2R912-(CH2)3R913-(CH2)4R914-(CH2)5R915-(CH2)6R916-(CH2)7R917-(CH2)8R918-CH(CH3)CH2R919-CH(CH3)(CH2)2R920-CH(CH3)(CH2)3R921-(CH2)2R922-(CH2)3R923-(CH2)4R924-(CH2)5R925-(CH2)6R9在基團1-10中，R9為N-嗎啉基，在基團11-20中39為2-吡紐，而在基團21-25中，R9為3-吡>^。17在表B中指出的化合物和第1-5組所指出'的化合物，其中表A中所列的1-25的r基團被下列基團代替:1-(CH2)2R92-(CH2)3R93-(CH2)4R94-(CH2)5R95-(CH2)6R96-(CHi)2CH(CH3)R97-(CH2)3CH(CH3)R98-(CH2)4CH(CH3)R99-(CH2)2R99-(CH2)3R911-(CH2)4R912-(CH2)5R913-(CH2)6R914-(CH2)6CH315-(CH2)tCH316-(CH2)8CH317-(CH2)9CH318-(CH2)10CH319-(CH2)nCH320-(CH2)4CH(CH3)221-(CH2)5CH(CH3)222-(CH2)6CH(CH3)223-(CH2)tGH(CH3)224-(CH2)8CH(CH3)225-(CH2)9CH(CH3)2.在基團1-5中，r9為4-吡《^，在基團6-9中39為N-嗎啉基，而在基團9畫13中，r9為N-旅1^。18下列各組的化合物A-jA在表b中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替其中一個rZ如表A中所定義，另一個I^為-CH3。b在表b中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為-CH2CH3。C在表B中指出的化合物和第l-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替,其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為-(CH2)2CH3。D在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為-CH(CH3)2。E在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為-(CH2)3CH3。F在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為-(CH2)4CH3。G在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為國CH2CH(CH3)2。H在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為-C(CBb)3。I在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為-CsHn。J在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個R2如表A中所定義，另一個R2為《61113。因此，表A中所定義的和表B中稱為1.4.2.3的第18A組化合物具有下列結構腺嘌呤9-基-CH2-CH2-0-CH(CH3)-P(0)(-OC(C2H5)(CH3)(-0-C(0)-0-CH(CH3)2)2。表A中所定義的和第l組中名稱為1.4.1.1的第18A組化合物具有下列結構腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)OCH2P(0)(OH)-0-CH(CH3)OC(0)0-CH(CH3)2)2。表A中所定義的和第3組中稱為l.l丄l(與第8組中相同)的第18A組化合物具有下列結構3誦去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(-0-CH(CH3)-0-C(0)隱0-(CH2)20CH3)2。19在表B中指出的化合物和第1-18組所指出的化合物，其中化合物(8)和化合物(9)分別被化合物(10)和(11)代替其中兩個R基團相同。因此，表A中所定義的和表B中稱為1.4.1.1的第19組化合物具有下列結構腺嘌呤_9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH(CH3)-P(0)(-0-CH2-0-C(0)-N-CH(CH3)2)2。表A中所定義的和第l組中稱為1.4.1.1的第19組化合物具有下列結構腺噤呤-9-基-CH2CH(CH3)-0-CH2P(0)(OH)-OCH2-0-C(0)-N-CH(CH3)2。表A中所定義的和第3組中稱為l.l丄l(與第8組中相同)的第19組化合物具有下列結構3-去氮雜腺嘌呤-9-基-ch2-ch(ch3)-o-ch2-p(o)(-o-c:h2-o-c(o)-n-(CH2)20CH3)2。本發明的化合物在不同程度上是化學穩定的。為了確保足夠的貯存壽命和口服后適當的生物分布，優選化學上穩定的化合物。一般地，選擇在pH7.4下^/2大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時的實施方案，另外優選在pH2.0下t1/2大于1、10或100小時的實施方案。例如，表1中的碳酸叔丁基酯其t1/2小于這些參數，是不穩定的，因此不是視選的。此外，本發明的最佳化合物在獵犬中的生物利用度(如下面所詳細描述的)應當超過大約20%、優選超過大約30%。合成方法本發明的氨基甲酸酯和碳酸酯從膦酰甲氧基核苷酸類似物的二酸和合成子LCH(R、OC(0)X(R)a制備。L是一個離去基團例如Cl，然而可以考慮用有機化學親核取代反應中常用的任何離去基團來代替Cl。具體地,離去基團包括卣離子(如C1、Br和I)和磺酸酯(例如甲磺酸酯、笨磺酸酯或對甲苯磺酸酯)。合成子可以通過使LCH(R勺OC(0)L與HOR反應(制備碳酸酯合成子)或與HNI^反應(制備氨基甲酸酯合成子)來制備。然后使合成子與選定的核苷酸類似物(典型地為PMPA)反應，生成所要的氨基甲酸酯或碳酸酯加合物。使合成子與核苷酸類似物在典型的親核進攻條件下(例如在Et3N/DMF中，在室溫下)反應來制備氨基甲酸酯。使適當的合成子與核苷酸類似物在一種有機堿(典型地為一種胺堿)的存在下反應來制備碳酸酯。另外，可以使用隱性的離去基團例如疏醚，它可以被活化，例如通過氧化而活化并直接與膦酸部分偶合。按照這種方式，使用其它離去基團可以制備中間體，例如可以使用二苯基次膦酸及縮甲搭和糖基化化學中已知的其它離去基團。其中X-N且R=OR3的化合物可以通過用適當的O-烷基氨基甲酸卣代烷基酯進行烷基化來制備。N，O-二烷基羥胺是文獻中已知的，可以通過+a人o人a羥胺的烷基化或者醛或酮與烷基羥胺的還原氨化來制備。二烷基羥胺可以用適當取代的氯代甲酸卣代烷基酯在與制備未取代的氨基甲酸氯代甲基酯相似的條件下進行酰化來制備。然后可以用o-烷基氨基甲酸卣代烷基酯使膦酸在碳酸酯和氨基甲酸酯所使用的條件下發生烷基化而得到藥物前體。當然完全可以使用除氯之外的其它離去基團。在一種典型的方法中，本發明的碳酸酯化合物可以這樣制備通過使L-CHR2-0-C(0)-OR與(4)反應、得到一種式(l)的化合物反應典型地分兩步連續進行，其中先形成單酯，然后隨著反應的延長形成二酯。在這種情況下，單酯一般并不作為中間體分離出來。為了制備含有不同碳酸酯或氨基甲酸酯官能團的二酯，從早期的反應中回收單酯中間體,然后使其與例如第二種L-CHR、0-C(0)-OR試劑進行反應，從而得到被不同于第一種的第二種酯取代的產物。可以用至少約1.0當量、典型地使用2當量的L-CHR2-0-C(0)-OR來進行碳酸酯的合成反應。反應在一種有機堿的存在下、在一種有機溶劑中、在大約4-100C的反應溫度下進行大約4-72小時。合適的有機喊的例子包括三乙胺或Hunig氏堿。合適的有機溶劑的例子包括DMF、DMPU或醒P。單酯或二酯產物用標準方法包括快速柱層析或鹽析法純化。用于純化的鹽和/或用于配制最終產物的鹽包括結構式(l)或(la)的二酯或單酯化合物的硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽或檸檬酸鹽或配合物。用途本發明的化合物可用于治療或預防人或動物的一種或多種病毒感染，包括由DNA病毒、RNA病毒、皰滲病毒(CMV、HSV1、HSV2、VZV等)、逆轉錄病毒、肝DNA病毒(例如HBV)、乳頭瘤病毒、漢灘病毒、腺病毒和HIV引起的感染。其它可以用本發明的化合物治療的感染包括MSV、RSV、SIV、FIV、MuLV和其它逆轉錄病毒引起的嚙齒類和其它動物的感染。現有技術描述了核苷酸類似物的抗病毒特性，其母體藥物化合物與本發明的化合物享有共同的藥物特性。母體藥物的劑量、病毒把標和為了最好地進攻感染位點而選擇的合適的給藥途徑是本領域中熟知的。合適劑量的確定是臨床醫生容易做的事情，要考慮本發明化合物的分子量，而且當口服時，要考慮在動物中的生物利用度或者在人類的臨床試驗中進行推斷。本發明的化合物用于人類抗病毒治療時，其口服劑量將在大約0.5-60mg/Kg/天的范圍，通常在大約l-30mg/Kg/天的范圍，典型地在大約1.5-10mg/Kg/天的范閨。本發明的化合物也可以用作制備寡核苷酸探針檢測標記物的中間體。使這些化合物水解，得到二酸、二磷酰化的產物，然后用常規的酶學方法或化學方法導入寡核苷酸中.從本發明的化合物導入的堿基將能夠參與威基配對，因此基本上不干擾寡核苷酸與其互補序列的結合(E.DeClercq醫學病毒學綜述(Rev.Med.Virol.5:85-961993)。然而，如果本發明的^合物干擾含有類似物的寡核苷酸與其互補序列的結合，那么本發明的化合物將任選性地作為3'-端堿基插入寡核苷酸中，3'-端是一個無害的位置，而且是寡核苷酸標記的常規位點。插入寡核苷酸中的由核苷酸類似物提供的糖苷配基可以用任何手段(例如NMR)來檢測或者通過與核苷酸類似物的特異性抗體的結合來檢測。藥物制劑本發明的化合物及其藥學上(即生理上)可接受的鹽(以后一并稱為活性成分)通過任何適于待治療疾病的方式給藥，合適的給藥方式包括口服、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括眼、頰和舌下給藥)、陰道給藥和非腸胃給藥(包括皮下、肌肉內、靜脈內、真皮內、鞘內和硬膜外給藥)。一般地，本發明的化合物以口服方式給藥，但是如果一種化合物口服時沒有足夠的生物利用度，也可以用上述的任何一種其它方式給藥。雖然活性成分可以以純的化合物形式給藥，然而優選^:它們以藥物制劑的形式存在。本發明的制劑包括至少一種上述定義的活性成分和一種或多種可接受的的載體及任選性使用的其它治療成分.就與制劑的其它成分的相容性方面來說，載體必須是"可接受的"而且對病人無害。制劑包括適用于局部或全身性給藥，包括口服、直腸給藥、鼻腔給藥、頰內給藥、舌下給藥、陰道給藥和非腸胃給藥(包括皮下、肌肉內、靜脈內、真皮內、鞘內和硬膜外給藥)的制劑。制劑是單位劑量形式的，并且用制藥領域中熟知的方法制備。這些方法包括使活性成分與由一種或多種輔助成分構成的載體結合的步驟。一般通過使活性成分與液體載體或細分散的固體載體均勻而緊密地結合，然后必要時使產品成形來制備。本發明的適于口服的制劑可以制成單個的每個含有預定數量的活性成分的單元(例如膠嚢、扁嚢劑或片劑)、粉末或顆粒、溶于水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液、或者油/水型液體乳劑或水/油型液體乳劑。活性成分也可以以大丸劑、藥糖劑或糊形式存在。片劑可以通過壓制或模制而成，任選性地與一種或多種輔助成分一起壓制或模制。壓制的片劑可以通過在一種合適的機器中壓制一種自由流動形式的(例如粉末或顆粒)任選性地與一種粘合劑、潤滑劑、情性的稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分而制成。模制的片劑可以通過在一種合適的機器中模壓用一種情性的液體稀釋劑加濕的粉末狀化合物而制成。片劑可以任選性地為包衣的或刻有記號的，并且可以制成使其中的活性成分緩慢或控制釋放的形式。用于眼或其它外組織(例如嘴和皮膚)的制劑優選以含有一定量的活性成分(例如0.01-10。/ow/w(包括以0.1。/。w/w增加的0.1-5%范圍內的活性成分，例如0.6%w/w,0.7%w/w等)，優選0.2-3。/ow/w，最優選0.5-2。/。w/w)的表皮用油膏或乳膏形式使用。當把活性成分配制在油膏中時，可以把它與石蠟或可與水相混的油膏基材一起使用。另外，可以把活性成分與一種油/水型乳油基材配制在乳油中。如果需要的話，乳油基材的水相可以包含例如至少30%w/w的多元醇即含有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用的制劑最好包含一種能促進活性成分通過皮膚或其它作用表面的吸收或滲透的化合物。這種皮膚滲透促進劑包括二甲基亞砜和相關的類似物。本發明乳液的油相可以是由已知的成分按照已知的方式構成的。雖然該油相可以僅僅包含一種乳化劑，但是它最好包含至少一種乳化劑與一種脂肪或油的混合物或者至少一種乳化劑與一種脂肪和一種油的混合物。優選地，包含一種親水性乳化劑和一種作為穩定劑的親脂性乳化劑。也優選同時包含一種脂肪和一種油。含有或不含有穩定劑的乳化劑一起組成了乳化性蠟，該蠟與油和脂肪一起構成了乳化性油膏M，后者形成了乳膏制劑的油分散相。適用于本發明的制劑的乳化劑和乳液穩定劑包括土溫60、斯班80(Span80)、十六烷基十八烷醇、笨甲醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯和十二烷M酸鈉。適用于制劑的脂肪和油是根據達到所要的化妝性能而選擇的。罔此，乳膏優選為非油脂性的、不產生污漬的、可洗滌的具有適當稠度從而避免從管子或其它容器中泄漏出來的產品。可以使用直鏈的或支鏈的、一元或二元的烷基酯，例如異己二酸二酯、硬脂酸異十六烷基酯、椰子脂酸丙二醇二酯、十四烷酸異丙基酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙基酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、或稱為CrodamolCAP的支鏈酯的混合物，優選后面三種。根據所要求的性能，這些酯可以單獨使用或組合使用。或者，可以使用高熔點的脂，例如白色的軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。適用于向眼睛局部給藥的制劑還包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于一種合適的載體中、特別是活性成分的水性溶劑中。在這樣的制劑中，合適的活性成分濃度為0.01-20%，在一些實施方案中為0.1-10%，在其它實施方案中為大約1.0%w/w。適用于在口腔中局部給藥的制劑包括在調味劑基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性成分的糖錠劑、在情性基質(例如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)中含有活性成分的錠劑和在合適的液體載體中含有活性成分的漱口劑。用于直腸給藥的制劑可以是含有適當基質(例如包含可可油或水楊酸鹽)的栓劑。適用于鼻腔給藥或^X法給藥而且載體為固體的制劑包括例如顆粒尺寸為l-500nm(包括尺寸在20-500jmi范圍內增幅為5pm的顆粒，例如30nm、35nm的顆粒等)的粉末。其中載體為液體的、用于以例如鼻腔噴霧或鼻滴給藥的合適制劑包括活性成分的水溶液或油溶液，適用于氣溶膠給藥的制劑可以按照常規的方法制備，并且可以與其它治療劑一起給藥。吸入法治療可以很容易地通過帶有劑量刻度的吸入器給藥。適用于陰道給藥的制劑可以制成陰道栓、綿塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴劑，這些制劑除了含有活性成分外還含有本領域所熟知的合適的載體。適用于非腸胃給藥的制劑是無菌的，并且包括可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與要接受治療者的血液保持等滲的溶質的水性和非水性的注射液；及可以包含懸浮劑和增稠劑的無菌的水懸浮液和非水懸浮液。制劑可以制成單劑量或多劑量的包裝，例如密封的安瓿和帶有彈性塞子的小瓶，并且可以在冷凍干燥的條件下貯存，在使用前只需要加入無菌的液體載體例如注射用水即可。現制現用的注射用溶液或懸浮液可以用無菌的前面所述的粉末、顆粒和片劑制備。優選的單位劑量制劑是前述的含有每曰劑量或每日亞單位劑量或其適當分數之活性成分的制劑。根據所涉及的制劑類型，本發明的制劑除了含有上述具朱提到的成，外，還可以包含本領域中常用的其它試劑，例如適用于口服的制劑可以包善調味劑。本發明還提供包含至少一種上述的活性成分和一種獸醫用載體的獸藥組合物。獸醫用載體是用于把獸藥組合物向貓、狗、馬、兔子和其它動物給藥的材料，并且可以是惰性的或獸醫領域中可以接受的、與活性成分相容的固體、液體或氣體材料。這些獸藥組合物可以通過口服、非腸胃途徑或其它所希望的給藥途徑給藥。本發明的化合物可用于提供含有基質或吸附材料和作為活性成分的一種或多種本發明的化合物的、控制釋放的藥物制劑，其中活性成分的釋放可以被控制和調節，從而減少給藥次數或者改善化合物的藥代動力學或毒理學性質。其中單個的藥劑單元含有一種或多種本發明的化合物的適用于口服的控制釋放制劑可以按照常規的方法制備。本文中所有的引用文獻都并入本文作為參考。下列實施例進一步說明本發明但不應解釋為對本發明的限制。實施例實施例1PMPA的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>腺噤呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>方法概要PMPA按照下列方法制備通過催化氳化把(S)-縮水甘油還原為(R)-1，2-丙二醇，然后與碳酸二乙酯反應，得到(R)-l，2-亞丙基碳酸酯。使該碳酸酯與腺嘌呤和催化量的一種堿(例如氬氧化鈉)反應，得到(R)-9-[2-(二乙基膦醜甲氧基)丙基腺嘌呤，該產物不需分離，與烷氧基鋰(烷基含有1、2、3、4、5或6個碳原子，例如正己氧基鋰、正戊氧基鋰、正丁氧基鋰、異丁氧基鋰、叔丁M鋰、正丙氧基鋰、異丙氧基鋰、乙氧基鋰、甲氧基鋰)和對甲笨喚酰氧基甲基膦酸二乙酯(通過使亞膦酸二乙酯和多聚甲醛反應，然后原位將產物對甲笨磺酸化而制備)反應。用溴代三甲基甲硅烷使所得的(R)-9-2-二乙基膦酰甲氧基丙基I腺嘌呤脫酯，得到粗的PMPA，然后通過調節pH從水中沉淀來純化。產物進一步用水重結晶而純化，制得PMPA一水合物。該方法在步驟1中使用少量的堿(例如氫氧化鈉)，與缺t喊的同樣的反應相比,本方法使反應速率增大大約10倍。步驟1還使用氳氣代替原位產生氫的試劑(例如HC02NH4)。該方法在步驟4b中使用烷氧基鋰，它在加入反應混合物中時溫和地放熱。用高活性的堿(例如NaH)引起放熱反應并在反應中產生氳氣，難以控制。因此，使用NaH比使用烷氧基鋰需要更多的勞動和操心。而且，與使用NaH得到的產物相比，使用烷氧基M得到副產物方面得到改善的產品，例如起始物料量低或過度烷基化的產品常常是因為使用了烷氧基鋰。如果需要的話，下列方法的規模可以按比例縮小或擴大。反應式和方法步驟描述了(R)-PMPA的合成。可以使用手性不純的原料(例如(R，S)-縮水甘油)來實現該方法，得到中間體或最終產物的手性混合物。如果需要的話，可以擴大或縮小該方法步驟的規模。反應式和方法步驟描述了(R)-雙(POC)PMPA的合成。可以使用手性不純的原料(例如(R，S)-縮水甘油)來實現該方法，得到中間體的手性混合物，例如1，2-亞丙基碳酸酯、PMPA或雙(POC)PMP的手性混合物。步驟l.(R)-l，2-丙二醇:把(S)-縮水甘油(1.0kg，13.5mol)加入含有(i)惰性的(例如氮氣)氣氛和(ii)被攪拌的5%把/活性炭(50%濕)催化劑(100經)在含有2。/。摩爾氫氧化鈉的變性乙醇(7.85kgEtOH和54g16.7%的NaOH溶液)中的懸浮液的反應器中。在加入(S)-縮水甘油之前，通常把包含催化劑和乙醇溶液的惰性氣體下的反應器內容物冷卻到0t:(通常大約-5至5"C)。然后在不高于25"下把不大于20psi的氫氣通入含有反應物的惰性氣體保護的反應容器中，攪拌混合物大約4-5小時，直到不再消耗氫氣為止。用TLC來監測反應的完成(痕量或沒有剩余(S)-縮水甘油)。然后過濾混合物，例如用硅藻土(大約150g)過濾以除去固體，在不高于50x:下真空濃縮濾液，直到不再收集到揮發物或收集揮發物的速度很慢時停止，得到一種含有粗產物的油狀物。該粗產物可以直接用于下一步中，標題化合物的產率大約為100%。步驟2.(R)-l，2-亞丙基碳酸酯:把碳酸二乙酯(1.78kg，15.1mol)和變性乙醇中的乙醇鈉(210g的21%w/w乙醇鈉的乙醇溶液)加入到(R)-l，2-丙二醇(1.0kg，根據上述步驟1中所用的(S)-縮水甘油數量計算的理論值)，把溶液加熱到80-150*C以蒸去乙醇。如果需要使反應完全，則再向反應混合物中加入碳酸二乙酯(0.16kg)，然后蒸餾除去乙醇。用TLC來監測反應的完成，顯示只有痕量的(R)-l，2-丙二醇或檢測不到(R)-l，2-丙二醇。在120"C和10-17mmHg下品純度典型地為96%或更高。步驟3.對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯:在一個含有情性氣氛(例如氮氣)的反應器中，在87"C下加熱亞磷酸二乙酯(0.80kg)、多聚甲醛(0.22kg)和三乙胺(0.06kg)在甲笨(0,llkg)中的混合物大約2小時，然后回流大約1小時直到反應完成，根據TLC監測顯示只有痕量的亞磷酸二乙酯或檢測不到亞褲酸二乙酯。反應期間保持惰性氣氛。為了溫和地進行反應，需要使用甲笨，否則的話可能會發生爆炸。可以任選地用iHNMR來證實反應的完成(不再檢測到亞磷酸二乙酯在58.4-8.6口卩111處的峰)。把溶液冷卻到大約1C(典型地大約-2至4TC)，加入對甲苯磺酰氯(l.Okg)，然后在大約51C下緩慢加入三乙胺(0.82kg)(放熱)同時保持溫度不超過大約10"C(典型地o-ioc)。把所得的混合物溫熱到22x:并攪拌至少大約5小時(典型地^約4.5-6.0小時)，直到TLC顯示反應完成(只檢測到痕量的對甲苯磺酰氯或檢測不到對甲笨磺酰氯)為止，并任選性地用iHNMR來證實(不再檢測到對甲苯磺酰氯在S7.9處的二重峰)。過濾除去固體，用甲笨(0.34kg)洗滌。合并的洗滌液和濾液用水洗滌兩次(每次1.15kg)，或者任選性地依次用水(1.15kg)、5。/。碳酸鈉水溶液(3.38kg)洗滌，然后用水(1.15kg)洗滌兩次。每次洗滌完后，筒單搖振反應器內容物，靜置，然后倒去下層的水層。如果反應中產生了乳液，可以先向有機相/水混合物中加入鹽水(0,23kg水中含有0.08kgNaCl)，然后搖振反應器內容物，使固體沉降，棄去下層的水層。在不超過50C下真空蒸餾有^(在110t;下LOD不超過10%，用KF滴定的水含量不超過0.3%)，得到60-70%產率的標題化合物的油狀物，純度大斗為85-95%，不含有甲笨。步驟4.(R)-9-f2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基l腺嘌呤:在一個含有情性氣氛(例如氮氣)的反應器中，在大約130"下(典型地大約125-138K)把腺噤呤(1.0kg)、氫氧化鈉(11.8kg)、(R)-l，2-亞丙l^酸酯(0.83kg)和N，N-二甲基甲酰胺(6.5kg)的混合物加熱大約18-30小時，直到反應完成，任選性地根據面積歸一化的HPLC檢測到的剩余腺嘌呤不超過大約0.5%。把所得的混合物冷卻到大約25X:、典型地大約20-30C，其含有階段I的中間體(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤，這時該中間體可能會沉淀出來。冷卻后，向該階段I中間體中加入2.0M的叔丁醇鋰(3.62kg)的四氬呋喃溶液，在溫和的放熱下制得(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的鋰鹽。用對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(1.19kg)處理該淤漿，混合物在大約32t:、典型地大約30-45"C和攪拌下加熱至少大約2小時(典型地大約2-3小時),在加熱期間混合物變為均相的。再次加入對甲笨磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(1.43kg)，混合物在大約32€、典型地大約30-45C的溫度下攪拌至少大約2小時(典型地大約2-3小時)。再加入2.0M的叔丁醇鋰(0.66kg)的四氫呋喃溶液，再加入對甲笨磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(0.48kg)兩次，每次加完后在大約32"C的溫度下攪拌混合物至少約2小時。任選性地根據面積歸一化的HPLC監測反應的完成，顯示剩余的階段I中間體不超過大約10%。如果反應不完全，再加入2.0M的叔丁醇鋰((U3kg)的四氫呋喃溶液和對甲笨磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(0.24kg)，反應混合物在大約32TC的溫度下至少保溫大約2小時，以使反應完全。然后使混合物冷卻到大約25"C(典型地大約20-40X:)，然后加入冰乙酸(0.5kg)。所得的混合物在大約29mmHg真空下在最高大約8Q1C的混合物溫度下真空濃縮。把殘留物冷卻到大約50K(典型地大約40r60t:)，加入水(1.8kg)，再用水(1.8kg)沖洗反應混合物，溶液用二氯甲烷(大約35kg)連續萃取12-48小時，其中在大約5小時和大約10小時的連續萃取后定期向水相中加入冰乙酸(0.2kg)。任選性地根據歸一化的HPLC面積監測萃取的完成，顯示水相中剩余的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤不超過大約7%。合并的二氯甲烷萃取液先在大氣壓下濃縮，然后在真空下在不超過大約801:的萃取物溫度下濃縮，得到粘稠的橙色油狀的標題化合物。用重量歸一化的HPLC測得的標題化合物的產率為大約40-45%，用面積歸一化的HPLC測得的純度典型地為60-65%。濃縮后，標題化合物的實際重量大約為理論重量的1.6倍(或預期產率的3.8倍)。多出的重量測定值歸因于雜質和/或連續萃取和濃縮后剩余的溶劑。步驟5.(R)-9-『2-(膦酰甲氧基)丙基l腺嘌呤粗品:在冷卻下，把溴代三甲基甲硅烷(1.56kg)加入含有粗的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(1.0kg，根據上述步驟4中的腺嘌呤的加入量計算)和乙腈(0.9kg)的反應器中，保持溫度不超過大約50€。用乙腈(0.3kg)沖洗整個裝置,混合物在60-75"C和不使反應器內容物飛栽的中等攪拌下回流大約2-4小時。根據面積歸一化的HPLC檢測反應的完成，顯示剩余的一乙基PMPA和二乙基PMPA的總量不超過大約3%。如果反應不完全，再向反應器中加入溴代三甲基甲硅烷(0,04kg),反應混合物在中等攪拌下至少回流大約1小時。通過先在大氣壓下在不高于大約70x:下蒸餾，然后在真空下(大約2備27mmHg)在不高于大約70n下蒸鎦來除去揮發物。然后把反應器冷卻到大約20°C、典型地大約15-25"C，向殘留物中加入水(1.9kg)(加水時放熱)，同時保持溫度不超過大約50x:。把混合物冷卻到20K，在攪拌下用二氯甲烷(1.7kg)洗滌大約30分鐘。分離出的水相通過ljLim的筒式過濾器過濾用水(3.2&)稀釋，加熱到大約40"C(典型地大約35-50C)，用氳氧化鈉水溶液(大約0.15kgNaOH的50%溶液)把pH調節到大約l.l(典型地大約0.9-1.3)，同時保持溫度在大約45"C.向混合物中加入PMPA種晶，用50%氫氧化鈉水溶液(大約需要0.15kg的NaOH)把pH調節到大約2.8(典型地大約2.6-3.0)，同時保持溫度在大約45"(典型地大約35-50t:)。在慢速到不飛濺內容物的中速攪拌下，用大約3-20小時把溶液冷卻到大約22t:(典型地大約15-25t:)，在這期間，在大約35"C下產物應當開始沉淀。把淤漿的pH調節到大約3.2(典型地大約3.1-3.3)，通常用50%氫氧化鈉水溶液或者如果需要的話用濃鹽酸調節.把淤漿冷卻到大約5x:、典型地大約0-10"C，在該溫度范閨緩慢攪拌至少大約3小時.過濾收集閨體，依次用冷水(0.35kg)和丙嗣((Ukg)洗滌，得到粗的PMPA的濕罔體，純度典型地為大約97%。把產物加熱到大約50X:并真空干燥到水含量低于10。/。。根據前一合成步驟中所使用的腺嘌呤的量(假定產率為100%)而不是從可能含有其它化合物的粗二乙基PMPA的凈重量來計算二乙基PMPA的量。步驟6.純的(R)-9-『2-(膦酰甲氧基)丙基l腺嘌呤:在中高速攪拌下，飾粗的PMPA(l.OOkg，校正了含水量)(步驟S的產物)在水中的懸浮液加熱^大約100C(典型地大約95-110")，直到所有的固體都溶解，趁熱過濾使所得的溶液澄清，再用熱水洗滌(lkg，大約95-110"C)。把濾液加熱到100"C，然后在慢速攪拌下冷卻，先用3-5小時冷卻到大約30TC(典型地大約20-25x:)，然后繼續冷卻到大約iox:(典型地大約5-i5x:)。在大約io^下保溫至少3小時后，過濾收集固體，然后依次用冷水(1.5kg，大約0-10"C)和丙酮(ikg)洗滌。在真空下和大約50x:(典型地大約40-60x:)下把濕的濾餅千燥到水含量大約為5.9%(典型地大約3.9-7.9%)，得到純的PMPA—水合物。根據面積歸一化和重量歸一化的HPLC測得的產品純度典型地為98%或更高。如果產品純度不滿意，可以通過重復進行本步驟來再次純化產物。任選性的重結晶:通過把懸浮液加熱到95-100C使0.75g的PMPA(制備A>^H20(11.3ml，15:l重量比)中重結晶。冷卻到室溫后，把結晶的PMPA放在冷凍器中冷凍。3小時后，在裝有TyvekTM的粗多孔玻璃濾器上過濾，濾餅用水冷的水和丙嗣洗滌并風干到恒重，得到飛揚性白色罔體(制備B)，回收到0.64kg(85.3%)。HPLC顯示PMPA純度為98.5-98.9%，沒有觀察到14.7分鐘處的雜質。重結晶的母液(1039-91-23)顯示有純度為71.4%的PMPA，主要雜質在4.8分鐘(26.9。/。)處，可能是溶劑。14.7分鐘處的雜質=0.05%。將制備B的PMPA在加熱到95-100X:的9.6ml(15:l的重量比)水中重結晶。冷卻到室溫后，把結晶的PMPA放在冷凍器中冷凍過夜。在裝有Tyvek的粗多孔玻璃濾器上過濾，濾餅用水冷的水和丙鯛洗滌，然后吸干到恒重，得到飛揚性白色固體(制備C)，回收到0.52kg(81.3%)。HPLC(JH52807，JH52810)顯示PMPA純度為99.3-99.5%，在19分鐘處的最大雜質=0.22%。重結晶的母液顯示有純度為64.9%的PMPA，在14.7分鐘處有0.01%的雜質，在19分鐘處有0.09%的雜質。使制備C的PMPA(0.50g)從大約7.5ml的沸水(15:1的重量比)中重結晶。冷卻到室溫后，在裝有TyvekTM的粗多孔玻璃濾器上過濾PMPA，濾餅用冰冷的水和丙酮洗滌，然后吸干，得到飛揚性白色固體(制備D)，濃縮濾液也得到白色的固體(制備E)。回收濾餅:0.41g(82。/b)，濾液:0.08g,合并后-0.49g(98%)。HPLC分析顯示濾液(制備E)純度為99.9%。按照這種方式制備的PMPA被用于生產本發明的化合物。步驟7.雙(POC)PMPA富馬酸鹽:在一個含有惰性氣氛(例如氮氣)的反應器中，把1-曱基-2-吡咯烷嗣(4.12kg)、PMPA—水合物(1.OOkg)、三乙胺(0.996kg)的混合物攪拌大約15-45分鐘、典型地大約30分鐘，然后加入碳酸氯甲基-2-丙基酯(2.50kg)，把混合物加熱到大約55-65"C、典型地大約601C，在不飛濺下攪拌內容物大約3-6小時、典型地大約4小時，直到對二(POC)PMPA的反應完成，如任選性的面積歸一化HPLC檢測的結果顯示(存在不超過15%的單(POC)PMPA)。混合物用乙酸異丙基酯(10.72kg)稀釋，盡快地冷卻到大約15-30X:、典型地大約25C，反應器內容物保持在15-30°C、典型地大約25°C，攪拌混合物大約20-60分鐘、典型地大約30分鐘。過濾除去固體，用乙酸異丙基酯(4.44kg)洗涂，在大約15-301C、典型地大約251C和中速攪拌以免形成乳液的條件下，用水(3.28kg)萃取合并的有;M目大約1-1O分鐘，然后分離各相。合并的水相用乙酸異丙基酯(3.56kg)反萃取(大約15-301C、典型地大約25TC)。合并所有的有機相，在大約15-30TC、典型地大約251C和中速攪拌以免形成乳液的條件下，用水(2.20kg)洗滌大約1-10分鐘，然后在大約25-43TC但是不超過45X:下，在真空(大約26.5-28"Hg)下，把合并的有機相濃縮到其最初體積的約30%(大約10-12L/kg的PMPA—水合物)。用l拜的管線內濾器進行拋光過濾后，在大約20-38t:但是不高于401C和真空(大約28"Hg)下再濃縮有機相，直到剩下淡黃色的油狀物。在劇烈攪拌下，用大約0.5-2.0小時把該油狀物溶于溫熱的(大約45-551C，典型地大約501C)富馬酸(0.38kg)的2-丙醇(6.24kg)溶液中，直到固體溶解。然后任選性地用l一的管線內濾器過濾該溫熱的溶液，同時盡量減少溶液的冷卻。在大約34-50"C、典型地大約40匸下用最小攪拌速率攪拌濾液，得到一均勻的溶液。在最小攪拌下，用大約30分鐘把所得的溶液冷卻到大約30-33TC、典型地大約321C，任選性地接種少量的雙(POC)PMPA富馬^Jt(大約100mg)，然后用大約1-2小時、典型地大約1小時M液冷卻到大約12-181C、典型地大約151C。如果在加入晶種前結晶已開始形成，則可以不需要晶種。當溶液被冷卻時，晶體可以在大約12-33X:的范圍內形成。如果進一步冷卻溶液(例如冷卻到大約-10-大約11°C)，結晶可以在更低的溫度下勝。當結晶開始形成時，中斷糊。使混#在大約15°C下靜置至少大約12小時、典型地大約12-30小時。過濾(Tyvek)所得的淤漿，濾餅用預先混合的乙酸異丙基醋(0.70kg)的丁醚(2.44kg)溶液(l:4的v/v)洗滌。濾餅在不超過40T下真空干燥大約1-3天，任選性地把干燥后的產物研磨(裝有0.050"篩子的FitzmillM5A)，得到雙(POC)PMPA富馬酸鹽的白色細末結晶，純度大約為97.0-99.5%。實施例2碳酸(烷基、氯代甲基)酯的制備oo醒+Co、1"i^6~~"^R0入0八C10°」堂溫85-95%在氬氣氣氛下，把醇(73mmol)和氯代甲酸氯代甲基酯(Fluka，6.23ml，70mmol)的乙醚溶液冷卻到0K。在攪拌下用10分鐘滴加吡啶(5.7ml，70mmo1)。溶液在0下攪拌1小時，然后溫熱到室溫，再攪拌3小時。過濾乙酸溶液，用1MHC1洗滌，通過硫酸鎂干燥、過濾，在旋轉蒸發器上濃縮。快速施加0.1乇的真空，以85-95%的產率得到碳酸(烷基、氯代甲基)酯.碳酸(乙基、氯代甲基)醋有一定程度的揮發性，不能長久地留在旋轉蒸發器中，否則產率將受損(87-35%)。實施例3PMPA的(雙乙氧羰基氣基甲基)酯的制備把無水PMPA(5g，16mmol)和DIEA(HuiUg堿)(11.5ml，66mmol)加入無水DMF(50ml)中，然后加入碳酸氯代甲基酯(49mmol)，在氬氣氣氛下和快速的機械攪拌下，把懸浮液加熱到50t;。l小時后，反應混合物變為澄O兒.ROO—aR-乙基DIEA,DMF室溫'24hr,-18%(少量).40°4'天..20%M"吾.、清的，把溫度降低到35X:，攪拌反應混合物48小時.在旋轉蒸發器上除去DMF，混合物在二氯甲烷和水之間分配。二氯甲烷層通過硫酸鎂干燥、過濾、在旋轉蒸發器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷，用硅膠柱層析(150gSiO2)純化，用0、3、6、9、12、15、18。/0(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各500ml洗脫，然后用2000ml的21%的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫，合并適當的餾分并蒸發，得到所要的產物。實施例4PMPA的雙(正丁氧羰基氧基甲基)酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>碳酸(丁基、氯代甲基)酯.在氬氣氣氛下，把丁醇(50mmol)和氯代甲酸氯代甲基酯(4.5ml，50mmol)的乙醚(200ml)溶液冷卻到0"C。在攪拌下，用5分鐘滴加吡啶(5.71111，50mmo1)。溶液在0"C下攪拌15分鐘，然后溫熱到室溫，再攪拌3小時.過濾該乙醚溶液，用1MHC1洗滌，然后用水洗滌兩次，通過硫酸鎂干燥、過濾，在旋轉蒸發器上濃縮，得到碳酸(丁基、氯代甲基)酯(7g，85%)。PMPA碳酸二丁基酯.把無水PMPA(4g，13mmol)和DIEA(10.5ml，60mmol)加入無水DMF(40ml)中，然后加入碳酸(丁基、氯代甲基)酯(40mmol)，在室溫下攪拌該懸浮液48小時。然后在50X^下加熱混合物18小時。在旋轉蒸發器上除去DMF，混合物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之間分配。二氯甲烷層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，通過硫酸鎂干燥、過濾、在旋轉蒸發器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(150gSi02)上。用1000ml的二氯甲烷洗脫，用0、3、6、9、12、15、18。/。(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各500ml洗脫，然后用2000ml的21%的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當的餾分并蒸發，得到所要的產物。實施例5PMPA的雙(正丙氧羰基氧基乙基)酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>碳酸(丙基、l-氯代乙基)酯的制備.在氬氣氣氛下，把丙醇(70mmol)和氯代甲酸l-氯代乙基醋(7.6ml，70mmol)的乙醚(200ml)溶液冷卻到0"C。在攪拌下，用5分鐘滴加吡咬(70mmo1》溶液在0X:下攪拌15分鐘，然后溢熱到室溫，再攪拌4.5小時。過濾該乙醚溶液，用1MHC1洗滌，然后用水洗滌兩次，通過硫酸鎂干燥、過濾，在旋轉蒸發器上濃縮，得到碳酸(丙基、1-氯代乙基)酯(9.8g，84Vo)。在氬氣氣氛下，把無水PMPA(0.3g，lmmol)和DIEA(0.7ml，4mmol)加入無水DMF(2ml)中，然后加入碳酸(丙基、1-氯代乙基)酯(30mmol),在50C下攪拌該懸浮液20小時。在旋轉蒸發器上除去DMF，混合物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之間分配。二氯甲烷層通過硫酸鎂干燥、過濾、在旋轉蒸發器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(25gSi02)。用100ml的二氯甲烷洗脫，用3、6、9、12、15、18。/。(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各50ml洗脫，然后用200ml的21%的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當的餾分并蒸發，得到所要的產物。實施例6碳酸(氯代甲基、異丙基)酯的合成向冷的(大約10")氯代甲酸氯代甲基酯(65ml)的乙醚(1.4ml)溶液中加入異丙醇(56ml)，然后滴加吡咬(60ml)。加完后移去冷卻浴，把反應混,物攪拌18小時，然后倒入含有冷水(100ml)的分液漏斗中。分出乙醚層，廟水(100mlx2)洗滌，然后通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，得到碳酸(氯代甲基、異丙基)酯(107g，95V。)。按照相似的方法合成碳酸(氯代甲基、異丁基)酯、碳酸(氯代甲基、新戊基)醋、碳酸(氯代甲基、叔丁基)酯和碳酸(氯代甲基、3-戊基)酯。實施例7PMPA的雙(異丙氧羰基氧基甲基)酯的合成在50t:和攪拌下，向PMPA(7,26g，0.026mmol)在DMF(100ml)中的懸浮液中加入Et3N(10.8ml，0.0778mmol)反應混合物變為均相，向反應礙合物中加入碳酸(氯代甲基、異丙基)酯(12.1g，0.0778mmol)，在50C(油^溫度)下連續攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，粗產物在硅膠柱上層析。用10%異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫，除去所有的非極性雜質。再用同樣的溶劑混合物洗脫，得到1.3g(大約10%)的前藥。實施例8PMPA的雙(異丙氧羰基氧基甲基)酯的合成在攪拌下，向PMPA(lg，3.57mmol)在DMF(5ml)中的懸浮液中加入Et3N(1.5ml，10.71mmol)和碳酸(氯代甲基、異丙基)酯(1.67g，10.71mmo1)。然后反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并過濾。濾液用水(2x50ml)洗滌，最后用鹽水(10ml)洗滌。所得的粗產物在真空下除去溶劑并干燥。把得到的油狀物溶于異丙醇(7ml)，加入檸檬酸(260mg)。將該混合物在室溫下攪拌16小時，然后冷卻到ox:。使產物結晶并過濾結晶、干燥。熔點76-81x:。實施例9氨基甲酸氯代甲基酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>用5分鐘的時間，向冷的(0TC)氯代甲酸氯代甲基酯(25ml)的二氯甲烷(45ml)溶液中滴加胺(24mmo1)、DIEA(30mmol)和DMAP(0.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。用1.5小時把溶液溫熱到室溫。然后把溶液稀釋到乙酸乙酯(100ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、1MHC1和飽和的氯化鈉溶液洗滌。然后通過硫酸鎂干燥、過濾、蒸發，得到所要的氨基甲酸氯代甲基酯。實施例10PMPA的雙(嗎啉代基羰氧基甲基)酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>把無水PMPA(0.3g，lmmol)和DIEA(lml，6mmol)加入無水DMF(2ml)中，然后加入嗎啉代基甲酸氯代甲基酯(3mmo1)。將該懸浮液在室溫下攪拌3天。將該反應混合物在二氯甲烷/異丙醇和0.1M檸檬酸鹽緩沖液(pH6)之間分配。二氯甲烷層用水洗滌，通過辟u酸鎂干燥、過濾，在旋轉蒸發器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(5g的SiO2)。用0、3、6、9、12、15、18。/。(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各25ml洗脫，然后用100ml的21%的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當的餾分并蒸發，得到所要的產物。把無水PMPA((Ug，lmmol)和DIEA(0.7ml，4mmo1)加入無水DMF(2ml)中。然后加入派咬子基甲酸氯代甲基酯(3mmol)，將該懸浮液在室溫下攪拌3天。再次加入DIEA(4mmol)和哌啶子基甲酸氯代甲基酯(lOOnl)，把反應混合物攪拌27小時。然后反應混合物在二氯甲烷/異丙醇和0.1M檸檬酸鹽緩沖液(pH6)之間分配。二氯甲烷層通過硫酸鎂干燥、過濾，在旋轉蒸發器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(5g的SiO2)。用0、3、6、9、12、15、18。/。(v/v)異丙醇的二氯甲烷溶液各25ml洗脫，然后用100ml的21%的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當的餾分并蒸發，得到所要的產物。實施例11PMPA的雙(派啶子基羰氧基甲基)醋的合成實施例12其它的氨基甲酸酯中間體向氯代甲酸氯代甲基酯(4.16ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入叔丁胺(4.9ml)和質子捕獲劑(10g)。把反應混合物攪拌18小時，然后倒入含有冷的0,5NHCl(100ml)的分液漏斗中。分出二氯甲烷層，用水(100mlx2)洗滌，然后通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑,得到叔丁基氨基甲酸氯代甲基酯(8g)。正丁基氨基甲酸氯代甲基酯(R-正丁基)和二甲基氨基甲酸氯代甲基酯(R-甲基)用同樣的方法制備。實施例13其它PMPA的烷基氨基甲酰氧基甲基酯前藥的制備在攪拌下，向PMPA(4.51g，0.016mol)在DMF(50ml)中的懸浮液中加入Et3N(6.7ml，0.048mol)。反應混合物變為均相，向該反應混合物中加入叔丁基氨基甲酸氯代甲基酯(8g，0.048mmol)，在室溫下連續攪拌3天。在減壓下除去溶劑，粗產物通過珪膠柱層析純化，用10%的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫所有的極性小的雜質，再用同樣的溶劑混合物洗脫，得到前藥(1.25g)。正丁基氨基甲酸酯和甲基氨基甲酸酯用同樣的方法從前一實施例中的中間體制備.實施例14PMPA碳酸酯的化學穩定性在pH7.4和37"C下，在總離子強度為0.15M(用KC1調節)的10mM緩沖液(NaH2P04和Na2HP04)中研究了PMPA碳酸酯的溶液穩定性。通過在37*C下把20(Hil的一種PMPA碳酸酯儲存溶液(大約lmg/ml的DMSO溶液)加入10ml預先平衡的緩沖液中來進行試驗。在特定的時間點取樣并用HPLC分析。化學t1/2用在特定的pH下使50%的碳酸酯水解所需要的小時數來表示。實施例15獵犬口服PMPA和PMPA碳酸酯的生物利用度通過分析PMPA(9-[(R)-2-(膦酰甲氧基)丙基腺嘌呤)和PMPA碳酸酯來測定劑量對獵犬PMPA藥代動力學的影響、特別是給獵犬口服藥物后，測定PMPA的生物利用度。PMPA—水合物由GileadSciences合成。磷酸氬四丁基銨(TBAHP)從Fluka(Ronkonkoma，NY)得到。乙腈從Baxter(Muskegon，MI)得到。褲酸氫二鉀、磷酸二氫鉀和乙酸鈉三水合物從Mallinckrodt(Paris，KY)得到。氯代乙醛和三氟乙酸(TFA)從Aidrich(Milwaukee，WI)得到。用作標準品的靜脈制劑是含有50mg/mlPMPA的等滲水溶液。把化合物加入10mlWFI中(注射用水從Abbott實驗室得到)，然后加入INNaOH把pH調節到7.4。用WFI把溶液稀釋到15ml，用0.2nm的過濾器進行無菌過濾。PMPA劑量為10mg/kg(0.2ml/kg)。按照上述方法制備劑量為lmg/kg的靜脈制劑，但是只把75mg的PMPA加入WFI中，最終濃度為5mg/ml，劑量為lmg/kg(0.2ml/kg).在20-40°/。的PEG400/50mM的檸檬酸中制備碳酸酯的口服制劑并調節到pH2.2,表1中列出了6.2-10mg當量的PMPA/kg范圍的劑量。使用兩組(每組5個)成年雄性獵犬。在第一個劑量時平均體重為9.6士0.4kg(范圍9.2-10.2)。在服藥前12-18小時至服藥后6小時的時間內禁食。用五肽胃泌素進行預處理，在服藥前20分鐘，以6將/kg的劑量向狗肌肉內注射一次五肽胃泌素(Peptavlon0.25mg/ml，AyerstLaboratories,Inc.,Philadelphia,PA)。水供隨意攝取.每種制劑以單劑量向5個雄性獵犬給藥。單個小瓶裝的每種制劑M只動物使用，靜脈制劑通過頭部靜脈給藥。口服的懸浮液通過管飼法給藥，然后每次用10ml水灌洗兩次。在兩次給藥之間留出至少一周的洗出時間。直接從每只動物的頸靜脈采集血樣到加有肝素的試管中。在整個采樣期間，動物保持清醒。立刻在2000rpm下離心10分鐘，把血液加工成血漿，冷凍血漿樣品并保溫在^-20x:以備分析。在0-24小時和24-48小時期間內收集尿樣，并分成份。根據收集的體積混合并分析測定在0-48小時期間內從尿回收到的PMPA的數量。血漿和尿中的PMPA按照下列方法測定。把PMEA(9-(2-膦跣甲氧基乙基)腺噤呤；adefovir)用作兩種分析的內標。通過用氯代乙醛衍生PMPA和PMEA來測定狗血漿和尿樣中PMPA的總濃度，得到所說的高熒光的Ni，N^亞乙烯基腺嘌呤衍生物(Russell，J.等人(1991)。用帶有熒光檢測的高效液相色譜測定大鼠尿中的9-(2-膦酰甲氧基)乙基腺噤呤，色譜雜志(荷蘭)(J.Chromatogr.(Netherlands))，572，321-326)。血漿和尿樣中PMPA的萃取按照下列方法進行。把血漿(200pl)和內標(20n的10ng/ml的PMPA，使得最終的PMEA濃度為l收/ml)與400W的含有0.1%TFA的乙腈混合，使蛋白質沉淀。然后在減壓和室溫下把樣品蒸干(SavantSpeedVac)。尿樣(20nl)和內標(30iJ的10|ig/ml的PMPA，使得最終的PMEA濃度為1.5pg/ml)直接用于衍生化，不需要干燥。按照下列方法衍生樣品以進行分析。使干燥的血漿樣品或尿樣在200|11衍生化混合物(0.34%的氯代乙醛于100mM乙酸鈉中的溶液，pH4.5)中重構或混合、渦旋，并以14，000rpm的轉速在Eppendorf離心管5402中離心IO分鐘。然后把上清液轉移到一個干凈的帶螺絲帽的試管中，在95"C下溫育40分鐘。在冰上淬滅衍生化的樣品并在減壓和室溫下蒸發至干.干燥的樣品在200^1的流動相(見下面)中重構、渦旋，并以14，000rpm的轉速在Eppendorf離心管5402中離心10分鐘。然后把上清液轉移到一個用于HPLC分析的自動注射器瓶中。血漿和尿樣用帶有熒光檢測的HPLC按照下列方法分析。HPLC體系包括一個焚光P4000型的溶劑傳送體系和一個AS3000型的自動注射器及一個F2000型的熒光檢測器(ThermoSeparation，SanJose，CA).柱子是ZorbaxRX-C18(5|im，150x4.6mm)(MAC-MOD，ChaddsFord，NY)，裝有BrownleeRP-18Newguard保護柱(7pm，15x3.2mm)(Alltech，Deerfield，IL)。使用的流動相是A.2%的乙腈在含有5mM的TBAHP的25mM的磷酸鉀緩沖液中的溶液，pH6.0;B.65%的乙腈在含有5mM的TBAHP的25mM的磷酸鉀緩沖液中的溶液，pH6.0。流速是1.5ml/分鐘，柱子溫度用柱爐保溫在35"C。梯度曲線是100%的A至2.0分鐘，然后用13.0分鐘線性過渡到100%的B，立刻回到100%的A。用熒光檢測，在236nm處激發，在420nm處發射，注射體積為。兩次注射之間的總周期是25分鐘，用PeakPro數據獲取系統(Beckman，PaloAito，CA)采集和存儲數據。用非區域方法評估PMPA和PMPA碳酸酯的靜脈注射和口服制劑的藥代動力學參數。用PCNONLINModel201(5)分析靜脈注射數據；用Model200分析口服數據。其它的藥代動力學參數按照下列方法計算CL-劑量/AUC(0-oo)，其中CL是總的血漿清除率。VssKXxMRT，其中Vss是穩態下分布的表觀體積，MRT是平均駐留時間。通過把數據取log后外推到零時間來確定初始血漿濃度(Co)。生物利用度表達為w,，^AAUC(0-oo)口服或前藥生物利用度(。/。)=Aue(Q溯尿中回收率表達為尿中PMPA的量(mg)(0-48小時)尿中回收率(％)=-層秦藥量Xl00把口服的碳酸叔丁基酯、3-戊基酯、異丙基酯、乙基醋的生物利用度參數通不成對t-檢驗進行比較(StatView⑧Version4.0，統計分析軟件，AbacusConc印ts，Inc.,Berkeley,CA)。P值^0.05被認為是顯著性的'生物學t1/2:新鮮狗肝臟是從PharmakonUSA(Waverly，PA)得到的。按照標準的方法制備狗肝臟勻漿。狗肝臟用水冷的50mM的磷酸鈉/磷酸鉀緩沖液漂洗3次，用Tekmar組織勻漿器(VWR33995-060)勻漿。勻漿液在4TC下以卯00g(對于Eppendorf離心管5402為11，000rpm，BrinkmannInstruments,Westbury，NY)離心20分鐘。上清液被稱為S#組分。以牛血清白蛋白為標準，用Bio-RadProteinAssayKitII測定S9組分中的蛋白質濃度。用丁酸鄰硝基笨基酯測定酯酶的活性，根據溫育1分鐘后在420nm處吸光度的增加來計算該活性。以每份1.0ml的量把勻漿液儲藏于-70"C下。腸勻漿液:新鮮狗腸片斷(空腸/回腸)是從PharmakonUSA(Waverly，PA)得到的。按照與上述制備肝臟勻漿液相似的方法制備腸勻漿液，以每份1.0ml的量把腸勻漿液儲藏于-70TC下。人類腸勻漿液(S9)從KeystoneSkinBank(Exton，PA)得到，濃度為20mg蛋白/ml。研究設計:涉及血漿和腸勻漿液的酶穩定性研究用卯％的生物液進行。穩定性測定:對于每個生物液都進行一次空白(不含藥物)溫育。使所有的生物液試管(開口的)在沒有前藥時在37C的搖床上以100次/分鐘預先溫育5分鐘。把PMPA前藥加入試驗溫育液(最終濃度20嗎/ml)中，混合并保持37n的溫度和100次/分鐘的搖擺。在0、30和60分鐘時取樣(50^1)，用100^1的0.1。/o三氟乙酸(TFA)的乙腈溶液淬滅反應。以14，000rpm在Eppendorf離心管5402中離心淬滅的樣品5分鐘，上清液用于HPLC分析。計算:對于每個溫育，表觀的降解速率常數是通過畫出PMPA前藥峰面積的對數隨溫育時間(分鐘)變化的圖而計算出來的，斜率就是表觀速率常數(kobs)。根據下列方程計算半衰期0.693如果表觀的降解速率常數小于0.01分鐘"，則tw用"穩定"表示.狗的研究結果如下表l中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>實施例16PMPA和PMPA碳酸酯在組織培養中的抗病毒活性分析PMPA(9-[(R)-2-(膦酰甲氧基)丙基腺嘌呤)和PMPA碳酸酯以測定其抗HIV-1的活性。在MT-2細胞中測定碳酸酯5a、5c-g對HIV-l(IIIB)的抗病毒活性和ICso(達到50%抑制時的濃度)和CCso(殺滅50%細胞時的濃度)。碳酸酯前藥表現了比PMPA更大的效價(大約2.5-500)(表2)。雖然這些前藥的毒性也增大了，但是其選擇性指數比PMPA改善了。增大的活性可以歸因于細胞對這些前藥更大的吸收，然后前藥在細胞內有效地轉變為PMPA，后者隨后發生磷酸化，轉變為具有抗病毒活性的二磷酸酯代謝物。碳酸叔丁基酯5d只表現了比PMPA增大2.5被的活性，而選擇性減小，可能是由于它的化學不穩定性。抗病毒活性數據表明碳酸(烷基、甲基)酯前藥具有良好的滲透到細胞中的能力，可能是由于它們更大的親脂性。分配系數值支持了這個假定，其中所有前藥的親脂性(1<^=0.6-3.2)都比PMPA的親脂性(logP;2.5)更大。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>表2.PMPA和PMPA藥物前體對HIV-1的抗逆轉錄病毒活性<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>aiC幼50n/o抑制時的濃度；bcC幼殺滅50%細胞時的濃度；CSI:選擇性指數(CC鄰/IC5o);n.d.:沒有測定；DMSO用作對照。權利要求1.下式(1a)的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或溶劑合物A-O-CH2-P(O)(-OC(R2)2OC(O)X(R)a)(Z)(1a)其中Z為酯或酰胺；A為抗病毒的膦酰甲氧基核苷酸類似物殘基；X為N或O；R2獨立地為-H、未取代的或者被1或2個鹵素、氰基、疊氮基、硝基或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，其中R3為C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C5-C12芳基；R獨立地為-H、未取代的或者被1或2個鹵素、氰基、疊氮基、硝基、-N(R4)2-或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，其中R4獨立地為-H或C1-C8烷基，條件是，至少一個R不是H；當X是O時，a是1，或者當X是N時，a是1或2；條件是當a是2而且X是N時，(a)兩個與N原子連接的R基團可以一起形成一個含一個氮的雜環或一個含一個氮和氧的雜環，(b)一個與N原子連接的R基團還可以是OR3或者(c)兩個與N原子連接的R基團可以是-H。2.權利要求1的式(l)的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或水合物:其中B為鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其l-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類似物，或者BAl&嘧咬-1-基；R獨立地為-H、未取代的或者被1或2個鹵素、氰基、疊氮基、硝基或0R3取代的C「Cu烷基、C廣d2芳基、C2-Cu鏈烯基、C廣d2鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C廣d2鏈炔基芳基或C6-d2烷基芳基，其中W為C廣d2烷基、C廣d2鏈烯基、C2-d2鏈炔基或C廣C2芳基；Ri和R8—起形成-CH廣；并且W獨立地為-H或C「C6烷基。3.權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或溶劑合物，其中的溶劑合物為水合物。4.權利要求2的化合物，其中W為-H。5.權利要求1的化合物，其中R2為-H。6.權利要求l的化合物，其中一個^為-CH3，另一個R2為-H。7.權利要求1的化合物，其中R'為d-C6烷基或苯基。8.權利要求1的化合物，其中113為-013或-(^5。9.權利要求l的化合物，其中X是O。10.權利要求1的化合物，其中X是N，一個R3是-CH3、-C2Hs、-C3H7或-CJl9。11.權利要求1的化合物在制備用于治療感染了病毒或處于病毒感染危險之中的患者的藥物中的用途。12.—種制備權利要求(l)中的式(la)化合物的方法，包括使膦酰甲氧基核苷酸類似物的二酸與L-CH(lO0C(0)X(R)a反應，其中L為離去基團。13.—種制備權利要求2中的式(l)化合物的方法，包括使式(4)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>與L-CHR2-0-C(0)-0R反應，然后回收式(l)化合物，其中B、R、R1、W和R8同權利要求2中的定義，而L是離去基團。14.權利要求13的方法，包括用至少1.0當量的L-CHR2-0-C(0)-0R進行反應。15.權利要求14的方法，包括在一種有機堿的存在下、在一種有機溶劑中、在4-100iC的反應溫度下反應4-72小時。16.權利要求13的方法，其中通過形成鹽，使鹽沉淀，再回收沉淀出來的鹽來回收式(l)化合物。17.權利要求14的方法，其中用硫酸、磷酸、乳酸或檸檬酸來形成鹽。全文摘要本發明涉及下式(1a)的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或溶劑合物，其中各取代基的定義見權利要求書，其制備方法，以及所述化合物在制備用于治療病毒感染的藥物中的用途。文檔編號C07F9/6561GK101239989SQ20081008323公開日2008年8月13日申請日期1997年7月25日優先權日1996年7月26日發明者C·U·金,J·P·道格提,K·C·昆迪,M·N·阿瑞米利,R·歐利雅,V·J·斯泰拉申請人:吉里德科學公司