專利名稱：新型氮雜雙環(huán)衍生物、其制備方法及包含其的藥物組合物的制作方法
專利說明新型氮雜雙環(huán)衍生物、其制備方法及包含其的藥物組合物 本發(fā)明涉及新型氮雜雙環(huán)化合物，其制備方法及包含其的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物由于它們在體內(nèi)與中樞組胺能系統(tǒng)的相互作用，因此從藥理學(xué)角度特別重要，并且它們可用于治療大腦老化相關(guān)的神經(jīng)疾病、心境障礙、進(jìn)食行為障礙和睡眠/覺醒周期障礙以及注意力不足過動障礙。
出生時預(yù)期壽命的增加導(dǎo)致的人口老齡化同時引起了與年齡有關(guān)的神經(jīng)疾病(尤其是阿爾茨海默癥)發(fā)生率的大幅提高。大腦老化，尤其是與年齡有關(guān)的神經(jīng)疾病的主要臨床表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能缺陷，這些可能引起癡呆。
關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，近來的神經(jīng)藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，組胺經(jīng)由中樞組胺能系統(tǒng)在生理或病理生理機(jī)制中起到神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用(Pell和Green，Annu.Rev.Neurosci.1986，9，209-254；Schwartz等，Physiol.Rev.1991，71，1-51)。因此，已經(jīng)證實(shí)，組胺在多種生理和行為過程(例如溫度調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、晝夜節(jié)律、強(qiáng)直狀態(tài)、運(yùn)動功能、攻擊性、進(jìn)食行為、學(xué)習(xí)和記憶功能以及突觸可塑性)中發(fā)揮作用，(Hass等，Histaminergic neuronesmorphology and function，Boca Raton，F(xiàn)LCRC Press，1991，第196-208頁；Brown等，Prog.Neurobiology，2001，63，637-672)。
對動物進(jìn)行的研究已經(jīng)證實(shí)，組胺的內(nèi)源突觸外含量的提高能夠促進(jìn)機(jī)敏狀態(tài)、促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶過程并調(diào)節(jié)食物攝取并且能夠阻遏驚厥發(fā)作(Brown等，Prog.Neurobiol.2000，63.637-672；Passani等，Neurosci.Biobehav.Rev.2000，24，107-113)。因此，對于能夠提高組胺的中樞轉(zhuǎn)換或釋放的化合物，其可能的治療適應(yīng)征是治療與大腦老化和與神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)識缺陷，例如阿爾茨海默癥、皮克病、科爾薩科夫病和血管或其他來源的額前葉(frontal)或皮層下癡呆，以及治療心境障礙、驚厥發(fā)作和注意力不足過動障礙。此外，研究已經(jīng)表明，在參與飽滿感調(diào)節(jié)的中樞下丘腦核層面(level)的組胺注射減少了大鼠進(jìn)食，此外，在遺傳型肥大大鼠中已經(jīng)證明了組胺能傳送的機(jī)能減退(Machidori等，BrainResearch，1992，590，180-186)。因此，進(jìn)食行為障礙和肥胖癥也是本發(fā)明化合物的可能治療適應(yīng)征。
許多文獻(xiàn)描述了包含八氫環(huán)戊[b]吡咯或八氫環(huán)戊[c]吡咯部分的化合物[美國2,962,496；J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995.10，1009-1010；Tetrahedron，1991，47(28)，5161-5172；Tetrahedron Lett.1988，29(28)，3481-3482；J.Med.Chem.1973，16(4)，394-397]。已知這些化合物中的一些用于治療心血管疾病，尤其是高血壓，或用作局部麻醉劑，其他一些已經(jīng)從與催化的分子內(nèi)環(huán)化或環(huán)加成型化學(xué)反應(yīng)有關(guān)的機(jī)制方面進(jìn)行了研究。另一方面，對于這些化合物，還沒有文獻(xiàn)描述或提到其作為中樞組胺能系統(tǒng)激活劑的體內(nèi)活性，這是本申請人要求的這些化合物的新型性。
更特別地，本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中 ●m和n可以相同或不同，分別代表包括0和2在內(nèi)的0至2的整數(shù)，這兩個整數(shù)之和為2至3，包括2和3在內(nèi)， ●p和q可以相同或不同，分別代表包括0和2在內(nèi)的0至2的整數(shù)， ●Alk代表亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈， ●Y和Y’可以相同或不同，分別代表氫原子、鹵素元素或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；€基、羥基、全鹵烷基、硝基、未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基、?；⒃诘由先芜x被一個或兩個烷基取代的氨羰基、在氮原子上任選被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基或氰基， ●X代表氧原子、硫原子或-N(R)-基團(tuán)，其中R代表氫原子或烷基， ●W代表選自氰基，此時X代表氧原子或NR基團(tuán)、-N(R1)-Z1-R2和-Z2-NR1R2的基團(tuán)， 其中 -Z1代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(NR4)-N(R3)-、*-C(O)-O-、*-C(S)-O-或-S(O)r-，其中r＝1或2，且*對應(yīng)于與N(R1)的連接， -Z2代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、-S(O)r-，或一條鍵， -R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別代表氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基， -或R1和R2或R2和R3與攜帶它們的一個或多個原子一起形成任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基， 本發(fā)明還涉及它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽， 其中 -術(shù)語“烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈， -術(shù)語“鏈烯基”是指含有3至6個碳原子和1至3個雙鍵的直鏈或支鏈基， -術(shù)語“炔基”是指含有3至6個碳原子和1至3個三鍵的直鏈或支鏈基， -術(shù)語“烷氧基”是指烷基-氧基團(tuán)，其中直鏈或支鏈烷鏈含有1至6個碳原子， -短語“任選取代的芳氧基”是指其中芳基被任選取代的基團(tuán)， -術(shù)語“酰基”是指其中Ra代表氫原子或烷基的RaC(O)-基團(tuán)， -術(shù)語全鹵烷基是指含有1至3個碳原子和1至7個鹵素原子的直鏈或支鏈碳鏈， -術(shù)語“亞烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價基， -術(shù)語“亞烯基”是指含有2至6個碳原子和1至3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基， -術(shù)語“亞炔基”是指含有2至6個碳原子和1至3個三鍵的直鏈或支鏈二價基， -術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、二氫萘基或四氫萘基， -術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)是芳族的，該基團(tuán)含有5至11個環(huán)元和1至4個選自氮、氧和硫的雜原子， -術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至11個碳原子并任選含有1或2個不飽和鍵的烴單環(huán)或雙環(huán)， -術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有4至11個環(huán)元并含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子，飽和的或含有1或2個不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)， -對術(shù)語環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基使用的短語“任選取代”是指i)這些基團(tuán)可以被1至3個相同或不同的選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、鹵素、羥基、巰基、全鹵烷基、硝基、未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任選被一個或兩個烷基取代的氨羰基、在氮原子上任選被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基和氰基的取代基取代，或ii)這些基團(tuán)可以被芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芐基取代；應(yīng)理解的是，芳基或雜芳基還可以在含有非芳族部分和芳族部分的基團(tuán)的非芳族部分上被一個或兩個氧基取代，并且環(huán)烷基或雜環(huán)烷基也可以被一個或兩個氧基取代， -對術(shù)語烷基、鏈烯基或炔基使用的短語“任選取代”是指這些基團(tuán)可以被1個或2個相同或不同的選自烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、氨基、?；?、氨羰基、酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基、氰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳氧基的取代基取代。
在藥用酸中可以提及但不限于，鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、草酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥用堿中可以提及但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等。
優(yōu)選的芳基是苯基。
有利地，本發(fā)明的化合物是式(I)中q為1的化合物。
本發(fā)明的一個有利的實(shí)施方案涉及n代表1的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是m為1的化合物。
本發(fā)明的其他優(yōu)選化合物是m為2的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是p為1的化合物。
本發(fā)明的其他優(yōu)選化合物是p為2的化合物。
本發(fā)明的尤為有利的實(shí)施方案涉及X代表氧原子或硫原子(更有利地為氧原子)的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一尤為有利的實(shí)施方案涉及X代表-N(R)-基團(tuán)(更有利為NH)的式(I)化合物。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的本發(fā)明化合物中的基團(tuán)Y和Y’均代表氫原子。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在式(I)的本發(fā)明化合物中，基團(tuán)Y代表氫原子且基團(tuán)Y’代表鹵素原子或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、巰基、羥基、全鹵烷基、硝基、未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任選被一個或兩個烷基取代的氨羰基、在氮原子上任選被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、甲酰基、羧基、磺基或氰基。更優(yōu)選地，Y’代表鹵素原子。
尤為有利的化合物包括Alk代表亞烷基鏈(更優(yōu)選為亞丙基)的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的尤為有利的化合物涉及W位于苯基4-位的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一有利的實(shí)施方案涉及W代表氰基的式(I)化合物。
有利地，式(I)化合物是W代表-N(R1)-Z1-Z2基團(tuán)的那些化合物。
同樣有利地，式(I)化合物是包含W代表-Z2-NR1R2基團(tuán)的那些化合物。
優(yōu)選的Z2基團(tuán)選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-和S(O)r-。更優(yōu)選地，Z2代表-C(O)-基團(tuán)。
本發(fā)明的其他優(yōu)選化合物是Z2代表鍵的那些化合物。
優(yōu)選的Z1基團(tuán)選自-C(O)-、*-C(S)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(O)-O-和-S(O)2-，優(yōu)選-C(O)-和*-C(O)-N(R3)-(更優(yōu)選為-C(O)-)。
本發(fā)明的尤為有利的實(shí)施方案涉及下述式(I)化合物其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別代表 ●氫原子； ●烷氧基； ●環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)己基)； ●任選取代的苯基(優(yōu)選被一個或兩個選自硝基、鹵素、三鹵烷基、烷基和烷氧基的取代基取代)； ●萘基； ●雜芳基(優(yōu)選選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基和亞甲基二氧苯基)； ●烷基； ●或被下列基團(tuán)取代的烷基 -被任選取代(優(yōu)選被一個或兩個選自鹵素、三鹵烷基、烷基和烷氧基的取代基取代)的苯基取代， -或被環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)取代， -或被雜環(huán)烷基(優(yōu)選嗎啉基、哌嗪基、哌啶基)取代， -或被雜芳基(優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基)取代， -或被一個或兩個烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代，或 -被苯氧基取代。
本發(fā)明的另一尤為有利的實(shí)施方案涉及下述式(I)化合物，其中W代表選自-N(R1)-C(O)-NR2R3、-N(R1)-C(S)-NR2R3、-C(O)-NR1R2和-C(S)-NR1R2的基團(tuán)，其中R1和R2或R2和R3與攜帶它們的一個或多個原子一起形成雜環(huán)烷基或哌啶并吡啶基。
優(yōu)選的雜環(huán)烷基是含有6或7個環(huán)元的飽和單環(huán)基團(tuán)，其除了氮原子外，還任選含有另一選自氮、氧和硫的雜原子；或含有6至10個環(huán)元的飽和雙環(huán)基團(tuán)，其除了氮原子，還任選含有另一選自氮、氧和硫的雜原子。
本發(fā)明的另一尤為有利的實(shí)施方案涉及下述式(I)化合物，其中W代表-Z2-NR1R2基團(tuán)，其中Z2代表鍵；R1和R2與攜帶它們的氮原子一起，形成雜芳基(優(yōu)選咪唑基或三唑基)，或R1代表氫原子或烷基，且R2代表芳基或雜芳基(優(yōu)選雜芳基，更優(yōu)選選自喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基和嘌呤基)。
有利地，式(I)化合物是下述化合物，其中W代表-C(O)-NR1R2基團(tuán)，其中R1和R2分別獨(dú)立地代表烷基或氫原子，或R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成選自下列基團(tuán)的基團(tuán)任選被烷基或芐基取代的哌嗪基；任選被烷基或芐基取代的哌啶基；氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)；嗎啉基；硫代嗎啉基；八氫環(huán)戊吡咯基；二氫喹啉基和四氫喹啉基。
本發(fā)明的尤為有利的實(shí)施方案涉及W代表-C(O)-NR1R2基團(tuán)，其中R1和R2分別獨(dú)立地代表烷基或氫原子的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一尤為有利的實(shí)施方案涉及W代表-N(R1)-C(O)-R2基團(tuán)，其中R1和R2分別獨(dú)立地代表烷基或氫原子的式(I)化合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可以更具體地提及4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)芐腈、4-[(3-六氫環(huán)戊[c]-吡咯-2-(1H)-基丙氧基)苯甲酰胺、4-[3-(六氫環(huán)戊[c]-吡咯-2-(1H)-基)丙氧基]-N-甲基苯甲酰胺、4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-甲基苯甲酰胺、4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺和N-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]乙酰胺。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于其使用式(II)的化合物作為原材料
其中 Alk如式(I)所定義，Hal代表鹵素原子，X’代表氧原子、硫原子或-N(p)-基團(tuán)，其中(p)代表氫原子、常規(guī)的氮原子保護(hù)基或烷基，且W、Y和Y’如式(I)所定義， 式(II)的化合物在任選脫保護(hù)之后，在堿性介質(zhì)中與式(III)的雙環(huán)縮合，產(chǎn)生式(I)化合物
其中 n、m、p和q如式(I)所定義， 當(dāng)W代表氰基時，式(I)化合物任選與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/b)的化合物
其是式(I)化合物的一個特別例子，其中Alk、n、m、p、q、X、Y和Y’如式(I)所定義， 式(I)化合物 -如果期望，可以按照常規(guī)提純技術(shù)進(jìn)行提純， -任選按照常規(guī)分離技術(shù)分離為立體異構(gòu)體， -如果期望，用一種或多種可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽， 應(yīng)理解的是 -可以在上述方法的過程中被認(rèn)為合適的任何時候，對原料試劑(II)的一個或多個基團(tuán)羰基、硫代羰基、氨基、烷基氨基進(jìn)行保護(hù)，然后在縮合之后，根據(jù)合成的需要進(jìn)行脫保護(hù)， -按照文獻(xiàn)中描述的已知步驟制備試劑(II)和(III)。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式(I)化合物作為活性成分(單獨(dú)或與一種或多種可藥用的惰性非毒性賦形劑或載體組合)的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體地提及適合口服、胃腸道外、鼻或經(jīng)皮給藥的片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊劑、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑等的組合物。
有效劑量根據(jù)患者年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑(其可以是口服、鼻、直腸或胃腸道外給藥)而變化。通常，對于每24小時給藥1至3次的治療，單位劑量為0.05至500毫克。
下列實(shí)施例闡述，但不以任何方式限制本發(fā)明。通過常規(guī)光譜法和光譜測定技術(shù)確定所述化合物的結(jié)構(gòu)。
所用原材料是已知產(chǎn)品或按照已知步驟制備的產(chǎn)品。
制備1N-(4-氯丁基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺 將9克(54.1毫摩爾)N-(4-氰基苯基)乙酰胺溶于100毫升THF。將該混合物冷卻至0℃，然后逐滴加入51毫升的nBuLi在己烷中的1.6N溶液(1.5當(dāng)量)。使該溶液靜置1小時以回到室溫，然后冷卻至0℃，接著逐滴加入9.9毫升1-氯-4-碘丁烷(81毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后用氯化銨(100毫升)的飽和水溶液水解并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。在二氧化硅上通過色譜法提純(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1/1)，產(chǎn)生含有預(yù)期產(chǎn)物的黃色油。
制備2N-(3-氯丙基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺 實(shí)驗步驟與制備1相同，但用1-氯-3-碘丙烷代替1-氯-4-碘丁烷。
制備3N-(2-氯乙基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺 實(shí)驗步驟與制備1相同，但用1-氯-2-碘乙烷代替1-氯-4-碘丁烷。
實(shí)施例14-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)芐腈草酸鹽 步驟14-(3-氯丙氧基)芐腈 將0.47克(0.004摩爾)4-羥基芐腈、0.63克(0.004摩爾)1-溴-3-氯丙烷和1.95克(0.006摩爾)碳酸銫在10毫升乙腈中的混合物回流加熱5小時。
步驟24-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)芐腈草酸鹽 在環(huán)境溫度下將0.44克(0.004摩爾)八氫環(huán)戊[c]吡咯*和0.30克(0.002摩爾)碘化鈉加入步驟1的反應(yīng)混合物中，繼續(xù)回流加熱16小時。濾出沉淀物并用乙腈漂洗。將濾液濃縮至干。將殘余物溶于二氯甲烷。所得溶液先用氫氧化鈉溶液、再用水萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至干。將殘余物通過制備色譜技術(shù)在Lichroprep RP-18相上提純。從乙醇中重結(jié)晶出草酸鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
*按照Roussi和Zang的方法合成八氫環(huán)戊[c]吡咯(Tetrahedron Lett.1988，29，3481)。
ESI+[M+H]+271.1810(理論值271.1810) 實(shí)施例24-(2-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)芐腈草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用1-溴-2-氯乙烷代替步驟1中的1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析 C％ H％N％ 計算值62.426.40 8.09 實(shí)測值62.096.38 8.09 實(shí)施例34-(4-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丁氧基)芐腈草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用1-溴-4-氯丁烷代替步驟1中的1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析 C％H％N％ 計算值63.28 6.89 7.31 實(shí)測值63.14 6.78 6.91 實(shí)施例4N-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)-苯基]乙酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(4-羥基苯基)乙酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
1H NMR-(DMSOD6)δ(ppm)1.40-1.80(m，6H)；2.00(s，3H)；2.10(quint，2H)；2.80(m，4H)；3.25(t，2H)；3.60(m，2H)；4.00(t，2H)；6.90(d，2H)；7.50(d，2H)；9.80(s，1H). 實(shí)施例5N-[3-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)-苯基]乙酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(3-羥基苯基)乙酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析C％ H％ N％ 計算值 61.217.197.14 實(shí)測值 61.067.287.06 實(shí)施例6N-乙基-4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-乙基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析C％ H％ N％ 計算值 71.12 8.928.85 實(shí)測值 72.52 9.108.80 實(shí)施例7N-環(huán)戊基-4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-環(huán)戊基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)施例8N-環(huán)戊基-N-乙基-4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-環(huán)戊基-N-乙基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)施例9N，N-二乙基-4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N，N-二乙基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％N％ 計算值 63.57 7.89 6.45 實(shí)測值 63.37 7.93 6.34 實(shí)施例10N，N-二環(huán)丙基-4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N，N-二環(huán)丙基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)施例112-{3-[4-(1-氮雜環(huán)庚烷基羰基)苯氧基]丙基}八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(1-氮雜環(huán)庚烷基羰基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(硫代嗎啉代羰基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)施例132-{3-[4-(嗎啉代羰基)苯氧基]丙基}八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(嗎啉代羰基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值 61.59 7.19 6.25 實(shí)測值 61.50 7.21 6.30 實(shí)施例142-{3-[4-(1-哌嗪基羰基)苯氧基]丙基}八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(1-哌嗪基羰基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)施例152-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯甲?；鵠-二氫異吲哚啉草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基羰基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)施例165-溴-2-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯甲?；鵠-二氫異吲哚啉草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-[(5-溴-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]-苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
實(shí)施例172-{3-[4-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基羰基)苯氧基]-丙基}八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基羰基)-苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％H％N％ 計算值 62.65 7.21 5.41 實(shí)測值 63.14 7.30 5.47 實(shí)施例184-[(4-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)氨基]-芐腈草酸鹽 步驟1N-(4-氰基苯基)-N-(4-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)-乙酰胺 將制備1中合成的2克(8毫摩爾)氯化合物與1.5克八氫環(huán)戊[c]吡咯(2當(dāng)量)和12毫克NaI(0.01當(dāng)量)一起溶于65毫升乙醇。將混合物回流加熱18小時，然后在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙酸乙酯，然后用N氫氧化鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，濃縮并在二氧化硅上通過柱色譜法提純(洗脫劑二氯甲烷/乙醇9/1)，產(chǎn)生1.4克預(yù)期產(chǎn)物。
步驟24-[(4-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)氨基]芐腈草酸鹽 在上述步驟中制備的化合物(423毫克)在2.6毫升乙醇中的溶液中加入133毫克(1.5當(dāng)量)乙醇化鈉。將混合物回流加熱5小時，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，接著蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法提純(洗脫劑二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨10/0.5/0.25)，可以獲得330毫克產(chǎn)物。將260毫克該化合物溶于乙醇，然后加入2.5當(dāng)量溶于乙醇的草酸，從而使鹽沉淀。
ESI+[M+H]+284.2085(理論值284.2127) 實(shí)施例194-[(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]芐腈草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例18相同，但用制備2的試劑代替制備1的試劑。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值 63.49 7.0111.69 實(shí)測值 63.22 7.0411.47 實(shí)施例204-[(2-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基乙基)氨基]芐腈草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例18相同，但用制備3的試劑代替制備1的試劑。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值60.816.4911.56 實(shí)測值60.606.0011.30 實(shí)施例214-[(4-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)氨基]-苯甲酰胺草酸鹽 將436毫克實(shí)施例18的化合物溶于4毫升乙醇。將86毫克氫氧化鉀(1當(dāng)量)溶于1.5毫升水，然后加入醇溶液中。將混合物回流加熱1.5小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷。將所得溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在真空中濃縮。產(chǎn)物以草酸鹽形式結(jié)晶。
ESI+[M+H]+302.2212(理論值302.2232) 實(shí)施例224-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例21相同，但使用實(shí)施例1的化合物作原材料。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值60.306.937.40 實(shí)測值60.216.657.31 實(shí)施例234-[(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]-苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例21相同，但使用實(shí)施例19的化合物作原材料。
實(shí)施例244-[(2-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基乙基)氨基]-苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例21相同，但使用實(shí)施例20的化合物作原材料。
實(shí)施例25N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-甲基丙酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2-甲基丙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值61.207.666.45 實(shí)測值61.327.476.24 實(shí)施例26N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2，2-二甲基丙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析C％H％ N％ 計算值 73.22 9.368.13 實(shí)測值 73.69 9.338.20 實(shí)施例27N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-環(huán)丙烷甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用環(huán)丙烷甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析C％ H％ N％ 計算值73.148.598.53 實(shí)測值72.048.678.31 實(shí)施例28N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-環(huán)丁烷甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用環(huán)丁烷甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值73.658.838.18 實(shí)測值73.248.688.12 實(shí)施例29N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用環(huán)己烷甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值 74.569.257.56 實(shí)測值 74.209.387.40 實(shí)施例30N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-硝基苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用4-硝基苯甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值67.466.6510.26 實(shí)測值68.186.6010.31 實(shí)施例31N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-氟苯甲酰胺 步驟14-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯胺 在6N鹽酸中回流加熱1.5克實(shí)施例4的化合物以使其酸解，由此獲得標(biāo)題化合物。然后將混合物濃縮并在20毫升水和10毫升1N氫氧化鈉溶液中制成堿性，隨后用二氯甲烷萃取。通過有機(jī)相的濃縮獲得白色固體(1.08克)。
步驟2N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-氟苯甲酰胺 將0.24克(1mM)上述步驟中合成的化合物溶于2.5毫升無水四氫呋喃，然后在冰浴中冷卻。逐滴依次加入0.21毫升(1.5mM)三乙胺和0.26克(1mM)4-氟苯甲酰氯?；旌衔镏糜诒≈胁嚢瑁缓笤诃h(huán)境溫度中放置16小時并攪拌。用乙酸乙酯稀釋該溶液，并用(6N)氫氧化鈉溶液萃取，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。通過從乙醇中重結(jié)晶，以草酸鹽形式獲得標(biāo)題產(chǎn)物(參看實(shí)施例18的步驟2)。
元素微量分析 C％H％ N％ 計算值 72.23 7.12 7.32 實(shí)測值 72.26 7.10 7.34 實(shí)施例32N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-氟苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2-氟苯甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析C％H％N％ 計算值 72.23 7.12 7.32 實(shí)測值 72.01 7.03 7.28 實(shí)施例33N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2，4-二氟苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2，4-二氟苯甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％H％ N％ 計算值 68.98 6.54 7.00 實(shí)測值 69.02 6.72 6.99 實(shí)施例34N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-三氟甲基苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用4-三氟甲基苯甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值 66.656.29 6.48 實(shí)測值 66.646.39 6.51 實(shí)施例35N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-三氟甲基苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2-三氟甲基苯甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％H％N％ 計算值 66.65 6.29 6.48 實(shí)測值 66.36 6.34 6.36 實(shí)施例36N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用4-甲氧基苯甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％H％N％ 計算值 64.45 6.66 5.78 實(shí)測值 64.57 6.65 5.78 實(shí)施例37N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-萘甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2-萘甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％N％ 計算值78.237.29 6.76 實(shí)測值78.367.26 6.81 實(shí)施例38N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-1-萘甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用1-萘甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％H％N％ 計算值 69.03 6.39 5.55 實(shí)測值 68.57 6.33 5.68 實(shí)施例39N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2-呋喃甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值 71.16 7.397.90 實(shí)測值 70.90 7.447.87 實(shí)施例40N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用2-噻吩甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％H％ N％S％ 計算值 68.08 7.07 7.56 8.65 實(shí)測值 68.21 7.09 7.50 8.52 實(shí)施例41N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-異煙酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用異煙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析C％ H％N％ 計算值 72.30 7.45 11.50 實(shí)測值 72.63 7.57 11.44 實(shí)施例42N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-苯并[h]噻吩-3-甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用苯并[b]噻吩-3-甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％H％ N％ S％ 計算值 71.40 6.71 6.66 7.62 實(shí)測值 71.00 6.89 6.57 7.41 實(shí)施例43N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-苯基乙酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用苯基乙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值76.167.997.40 實(shí)測值76.338.007.26 實(shí)施例44N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值63.626.865.30 實(shí)測值63.326.725.22 實(shí)施例45N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用(2-噻吩基)乙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ S％ 計算值68.727.347.288.34 實(shí)測值68.577.457.208.92 實(shí)施例46N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2，2-二苯基乙酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用二苯基乙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值70.576.665.14 實(shí)測值70.156.725.18 實(shí)施例47N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-3-苯基丙酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用3-苯基丙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值67.207.105.80 實(shí)測值66.857.145.74 實(shí)施例48N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用甲氧基乙酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值56.966.986.09 實(shí)測值57.286.776.05 實(shí)施例49N’-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-N，N-二甲脲 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用二甲基酰胺氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值68.858.8212.68 實(shí)測值68.849.0912.29 實(shí)施例50N-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-嗎啉并甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例31相同，但用4-嗎啉并甲酰氯代替步驟2中的4-氟苯甲酰氯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值67.538.3711.25 實(shí)測值67.678.6711.41 實(shí)施例514-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-苯基-苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-羥基-N-苯基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值75.797.747.69 實(shí)測值75.467.827.60 實(shí)施例524-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(4-氟苯基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值72.237.127.32 實(shí)測值71.857.237.31 實(shí)施例534-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值70.576.916.86 實(shí)測值70.467.067.08 實(shí)施例544-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-環(huán)己基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-環(huán)己基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值74.569.257.56 實(shí)測值74.119.307.36 實(shí)施例554-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-甲基-N-環(huán)己基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-甲基-N-環(huán)己基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值65.808.075.90 實(shí)測值65.067.646.07 實(shí)施例564-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N，N-二環(huán)己基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N，N-二環(huán)己基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值76.959.806.19 實(shí)測值76.239.866.11 實(shí)施例572-{3-[4-(1-哌啶基羰基)苯氧基]丙基}八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-哌啶并羰基苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值61.097.185.70 實(shí)測值61.057.335.60 實(shí)施例581-{4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯甲酰基}-1，2，3，4-四氫喹啉草酸氫鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(3，4-二氫-1(2H)-喹啉基羰基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值63.336.405.72 實(shí)測值63.476.615.16 實(shí)施例592-[3-(4-[哌啶并哌啶并羰基苯氧基)丙基]八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸氫鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-哌啶并哌啶并羰基苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值57.826.986.32 實(shí)測值57.517.176.27 實(shí)施例602-(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}丙基)八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸氫鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值54.456.267.06 實(shí)測值54.826.517.00 實(shí)施例612-(3-{4-[(4-芐基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}丙基)八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-[(4-芐基-1-哌嗪基)羰基]苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值56.906.045.85 實(shí)測值58.556.396.43 實(shí)施例624-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(1-芐基-哌啶基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(1-芐基哌啶基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值75.458.529.10 實(shí)測值75.368.529.07 實(shí)施例634-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(環(huán)丙基甲基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值73.658.838.18 實(shí)測值72.998.928.80 實(shí)施例644-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-芐基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-芐基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值76.167.997.40 實(shí)測值76.208.067.41 實(shí)施例654-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-芐基-N-甲基苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-芐基-N-甲基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值67.207.105.80 實(shí)測值66.857.175.82 實(shí)施例664-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值68.976.664.87 實(shí)測值68.186.504.86 實(shí)施例674-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-甲基芐基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(4-甲基芐基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值76.508.227.14 實(shí)測值76.288.197.06 實(shí)施例684-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(3-甲基芐基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(3-甲基芐基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值76.508.227.14 實(shí)測值76.018.316.96 實(shí)施例694-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-甲基芐基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(2-甲基芐基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值76.508.227.14 實(shí)測值76.388.327.05 實(shí)施例704-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(4-三氟甲基芐基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值67.256.556.27 實(shí)測值67.246.476.23 實(shí)施例714-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(3-三氟甲基芐基)苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(3-三氟甲基芐基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值60.445.825.22 實(shí)測值59.405.775.07 實(shí)施例724-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(4-吡啶基芐基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值72.797.7011.07 實(shí)測值72.117.5610.81 實(shí)施例734-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-糠基苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-糠基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值71.717.667.60 實(shí)測值70.687.777.56 實(shí)施例744-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-[2-(2-噻吩基甲基)乙基]-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ S％ 計算值69.317.597.038.05 實(shí)測值69.287.636.898.01 實(shí)施例754-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值71.658.026.19 實(shí)測值71.808.096.16 實(shí)施例764-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[2-(1-吡啶基)乙基]苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-[2-(1-吡啶基)乙基]-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
1H NMR-(DMSO D6)δ(ppm)1.20-1.75(m，12H)；1.90(quint，2H)；2.15(m，2H)；2.30-2.50(m，8H)；2.60(m，4H)；3.55(quad，2H)；4.05(t，2H)；7.00(d，2H)；7.80(d，2H)；8.20(t，1H). 實(shí)施例774-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-嗎啉并乙基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(2-嗎啉并乙基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值68.808.7910.46 實(shí)測值68.628.8410.34 實(shí)施例784-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺草酸氫鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值56.246.299.72 實(shí)測值55.996.449.60 實(shí)施例794-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(2-苯氧基乙基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值73.507.896.86 實(shí)測值72.767.826.85 實(shí)施例804-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(2-甲氧基乙基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值60.547.396.42 實(shí)測值61.077.546.49 實(shí)施例814-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值59.997.555.83 實(shí)測值59.547.445.60 實(shí)施例824-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(叔丁氧基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(叔丁氧基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值69.978.957.77 實(shí)測值70.059.007.69 實(shí)施例834-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-乙基丁基)苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(2-乙基丁基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值64.918.286.06 實(shí)測值64.938.386.00 實(shí)施例844-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-異丙基苯甲酰胺實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-異丙基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值72.699.158.48 實(shí)測值73.109.368.54 實(shí)施例854-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(叔丁基)-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值63.577.896.45 實(shí)測值63.828.126.32 實(shí)施例864-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-丙基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-丙基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值62.847.676.66 實(shí)測值63.248.096.58 實(shí)施例874-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N，N-二甲基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值58.536.926.20 實(shí)測值58.516.996.09 實(shí)施例884-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N，N-二丙基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N，N-二丙基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值64.918.286.06 實(shí)測值64.738.395.94 實(shí)施例894-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-乙基-N-甲基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值59.347.156.02 實(shí)測值59.267.165.91 實(shí)施例904-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-丙基-N-甲基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-丙基-N-甲基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值63.577.896.45 實(shí)測值63.628.116.38 實(shí)施例914-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-異丙基-N-甲基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-異丙基-N-甲基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值63.577.896.45 實(shí)測值63.958.306.37 實(shí)施例924-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(叔丁基)-N-甲基苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-(叔丁基)-N-甲基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值64.268.096.25 實(shí)測值63.818.106.20 實(shí)施例934-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-甲基苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用N-甲基-4-羥基苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值71.498.679.26 實(shí)測值71.358.859.18 實(shí)施例944-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-3-溴苯甲酰胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-羥基-3-溴苯甲酰胺代替步驟1中的4-羥基芐腈。
ESI+[M+H]+367.1031(理論值367.1021) 實(shí)施例952-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]丙基}八氫環(huán)戊[c]-吡咯草酸氫鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值55.685.888.40 實(shí)測值55.815.578.51 實(shí)施例962-{3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]丙基}八氫環(huán)戊[c]吡咯草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值59.696.5113.92 實(shí)測值58.836.3913.35 實(shí)施例97N-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-N-(2-嘧啶基)胺草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(2-嘧啶基氨基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值59.926.37 12.42 實(shí)測值59.436.47 11.67 實(shí)施例98N-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-2-喹啉基胺草酸氫鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(2-喹啉基氨基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值61.37 5.86 7.40 實(shí)測值61.49 6.02 7.32 實(shí)施例99N-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-2-異喹啉基胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(1-異喹啉基氨基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值 77.497.5410.84 實(shí)測值 76.817.6810.68 實(shí)施例100N-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用4-(9H-嘌呤-6-基氨基)苯酚代替步驟1中的4-羥基芐腈。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值66.646.9222.20 實(shí)測值66.847.0321.81 實(shí)施例1014-(3-八氫-2(1H)-異喹啉基丙氧基)芐腈 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用十氫異喹啉代替步驟2中的八氫環(huán)戊[c]吡咯。按照Wiktop.B的方法(J.Am.Chem.Soc.1948，70，2617)合成十氫異喹啉。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值64.937.277.21 實(shí)測值63.937.037.01 實(shí)施例1024-(3-八氫-2H-異吲哚-2-基丙氧基)芐腈草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用八氫異吲哚代替步驟2中的八氫環(huán)戊[c]吡咯。按照Matsuki等人的方法(Chem.Pharm.Bull.1994，42(1)，9-18)合成八氫異吲哚。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值64.157.007.48 實(shí)測值63.866.897.55 實(shí)施例1034-(4-八氫-2(1H)-異喹啉基丁氧基)芐腈草酸鹽 實(shí)驗步驟與實(shí)施例3相同，但用十氫異喹啉代替步驟2中的八氫環(huán)戊[c]吡咯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值68.987.296.66 實(shí)測值64.547.256.73 實(shí)施例1044-(3-八氫-2H-異吲哚-2-基丙氧基)苯甲酰胺 步驟14-(3-八氫-2H-異吲哚-2-基丙氧基)芐腈 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但用八氫異吲哚代替步驟2中的八氫環(huán)戊[c]吡咯。
步驟24-(3-八氫-2H-異吲哚-2-丙氧基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例21相同，但用上述步驟的化合物代替實(shí)施例18的化合物。
ESI+[M+H]+303.2072(理論值303.2073) 實(shí)施例105N-甲基-4-(3-八氫-2H-異吲哚-2-丙氧基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但在步驟1中用N-甲基-4-羥基苯甲酰胺代替4-羥基芐腈，并在步驟2中用八氫異吲哚代替八氫環(huán)戊[c]吡咯。
ESI+[M+H]+317.2240(理論值317.2229) 實(shí)施例106N，N-二甲基-4-(3-八氫-2H-異吲哚-2-丙氧基)苯甲酰胺 實(shí)驗步驟與實(shí)施例1相同，但在步驟1中用N，N-二甲基-4-羥基苯甲酰胺代替4-羥基芐腈，并在步驟2中用八氫異吲哚代替八氫環(huán)戊[c]吡咯。
元素微量分析 C％ H％ N％ 計算值72.699.158.48 實(shí)測值72.259.218.37 本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究 實(shí)施例ANt-甲基組胺在NMRI小鼠中的大腦劑量 按照Taylor等人的方法(Biochem.Pharm.1992，44，1261-1267)進(jìn)行的本研究的目的是評測本發(fā)明的化合物作為H3型中樞組胺能受體拮抗劑的間接體內(nèi)活性。通過口服被研究的化合物后測量Nt-甲基組胺(組胺的主要代謝物)的中樞水平來揭示這種活性。Nt-甲基組胺大腦濃度的提高表明通過阻礙H3型中樞組胺能受體而提高了組胺的轉(zhuǎn)換。
通過口服本發(fā)明的化合物或其載體(20毫升/千克)治療NMRI小鼠(18-20克)。藥理治療后兩個小時，處死動物，取出腦，在液氮中冷凍，稱重并在0.1N HClO4中在4℃均漿。離心均漿(15000g，17分鐘，4℃)。取出上清液并分成等分試樣。將等分試樣在液氮中冷凍并儲存在-80℃直至對它們進(jìn)行分析。
通過毛細(xì)管電泳和激光誘導(dǎo)熒光的組合進(jìn)行Nt-甲基組胺中樞水平的測定。(J.Chromatogr.A.1996，755，99-115)。Nt-甲基組胺的組織水平表示成納克/克新鮮腦。用單因素方差分析，然后如果需要，用補(bǔ)充分析(Dunnett’s檢驗)來比較用載體(對照)治療的動物和用本發(fā)明化合物治療的動物(n＝5/組)的Nt-甲基組胺中樞水平。
結(jié)果表明，口服3至10毫克/千克劑量的本發(fā)明化合物能夠?qū)t-甲基組胺的內(nèi)源大腦濃度提高50％以上。作為例子，在3毫克/千克的劑量下，實(shí)施例4、22和93的化合物分別將Nt-甲基組胺的內(nèi)源大腦濃度提高了52％、33％和90％，而在10毫克/千克的口服劑量下，實(shí)施例22的化合物將Nt-甲基組胺的內(nèi)源大腦濃度提高了85％。這些結(jié)果證明本發(fā)明化合物是大腦組胺能系統(tǒng)的有效激活劑，并且通過口服途徑具有活性，作用持續(xù)時間為至少數(shù)小時。
實(shí)施例B藥物組合物 均含有100毫克劑量的1000片的制備配方 實(shí)施例22的化合物…………………………………………………………………………………100克 羥丙基纖維素………………………………………………………………………………………20克 聚乙烯吡咯烷酮……………………………………………………………………………………20克 小麥淀粉……………………………………………………………………………………………150克 乳糖…………………………………………………………………………………………………900克 硬脂酸鎂……………………………………………………………………………………………30克
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽
其中
●m和n可以相同或不同，分別代表包括0和2在內(nèi)的0至2的整數(shù)，這兩個整數(shù)之和為2至3，包括2和3在內(nèi)，
●p和q可以相同或不同，分別代表包括0和2在內(nèi)的0至2的整數(shù)，
●Alk代表亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈，
●Y和Y’可以相同或不同，分別代表氫原子、鹵素元素或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、巰基、羥基、全鹵烷基、硝基、未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任選被一個或兩個烷基取代的氨羰基、在氮原子上任選被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基或氰基，
●X代表氧原子、硫原子或-N(R)-基團(tuán)，其中R代表氫原子或烷基，
●W代表選自氰基，此時X代表氧原子或NR基團(tuán)、-N(R1)-Z1-R2和-Z2-NR1R2的基團(tuán)，
其中
-Z1代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(NR4)-N(R3)-、*-C(O)-O-、*-C(S)-O-或-S(O)r-，其中r＝1或2，且*對應(yīng)于與N(R1)的連接，
-Z2代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、-S(O)r-或鍵，
-R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別代表氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，
-或R1和R2或R2和R3與攜帶它們的一個或多個原子一起形成任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基，
其中
-術(shù)語“烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，
-術(shù)語“鏈烯基”是指含有3至6個碳原子和1至3個雙鍵的直鏈或支鏈基，
-術(shù)語“炔基”是指含有3至6個碳原子和1至3個三鍵的直鏈或支鏈基，
-術(shù)語“烷氧基”是指烷基-氧基團(tuán)，其中直鏈或支鏈烷鏈含有1至6個碳原子，
-短語“任選取代的芳氧基”是指其中芳基被任選取代的基團(tuán)，
-術(shù)語“?；笔侵钙渲蠷a代表氫原子或烷基的RaC(O)-基團(tuán)，
-術(shù)語全鹵烷基是指含有1至3個碳原子和1至7個鹵素原子的直鏈或支鏈碳鏈，
-術(shù)語“亞烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價基，
-術(shù)語“亞烯基”是指含有2至6個碳原子和1至3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基，
-術(shù)語“亞炔基”是指含有2至6個碳原子和1至3個三鍵的直鏈或支鏈二價基，
-術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、二氫萘基或四氫萘基，
-術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)是芳族的，所述基團(tuán)含有5至11個環(huán)元和1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，
-術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至11個碳原子并任選含有1或2個不飽和鍵的烴單環(huán)或雙環(huán)，
-術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有4至11個環(huán)元并具有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，飽和的或含有1或2個不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，
-對術(shù)語環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基使用的短語“任選取代”是指i)這些基團(tuán)可以被1至3個相同或不同的選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、鹵素、羥基、巰基、全鹵烷基、硝基、未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基、?；?、在氮原子上任選被一個或兩個烷基取代的氨羰基、在氮原子上任選被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基和氰基的取代基取代，或ii)這些基團(tuán)被芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芐基取代；應(yīng)理解的是，所述芳基或雜芳基還可以在具有非芳族部分和芳族部分的基團(tuán)的非芳族部分上被一個或兩個氧基取代，并且所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基也可以被一個或兩個氧基取代，
-對術(shù)語烷基、鏈烯基或炔基使用的短語“任選取代”是指這些基團(tuán)可以被1個或2個相同或不同的選自烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、氨基、酰基、氨羰基、酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基、氰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳氧基的基團(tuán)取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中q是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中n是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中m是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中m是2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中p是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中p是2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中X代表氧原子或硫原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中X代表-N(R)-基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中Y和Y’代表氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中
Y代表氫原子且Y’代表鹵素原子或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；€基、羥基、全鹵烷基、硝基、未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基、?；?、在氮原子上任選被一個或兩個烷基取代的氨羰基、在氮原子上任選被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基或氰基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中Alk代表亞烷基鏈。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W位于所述苯基的4-位上。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表氰基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表-N(R1)-Z1-Z2基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表-Z2-NR1R2基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至13或16中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中Z2代表選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-和S(O)r-的基團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至13或16中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中Z2代表鍵。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至13或15中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中Z1代表選自-C(O)-、-C(S)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(O)-O-和-S(O)2-的基團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至13或15至19中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別代表氫原子或選自環(huán)烷基、烷氧基、任選取代的苯基、萘基、雜芳基和任選被下列基團(tuán)取代的烷基
-任選取代的苯基，
-或環(huán)烷基，
-或雜環(huán)烷基，
-或雜芳基，
-或一個或兩個烷氧基，或
-苯氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至13或15至17中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表選自-N(R1)-C(O)-NR2R3、-N(R1)-C(S)-NR2R3、-C(O)-NR1R2和-C(S)-NR1R2的基團(tuán)，其中R1和R2或R2和R3與攜帶它們的一個或多個原子一起形成雜環(huán)烷基或哌啶并吡啶基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至13或16至18中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表-Z2-NR1R2基團(tuán)，其中Z2代表鍵；R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成雜芳基，或R1代表氫原子或烷基，且R2代表芳基或雜芳基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至13、16、17或21中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表-C(O)-NR1R2基團(tuán)，其中R1和R2分別獨(dú)立地代表烷基或氫原子，或R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成選自下列基團(tuán)的基團(tuán)任選被烷基或芐基取代的哌嗪基、任選被烷基或芐基取代的哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基、八氫環(huán)戊吡咯基、二氫喹啉基和四氫喹啉基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至13、16、17或20中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表-C(O)-NR1R2基團(tuán)，其中R1和R2分別獨(dú)立地代表烷基或氫原子。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至13、15、19或20中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽，其中W代表-N(R1)-C(O)-R2基團(tuán)，其中R1和R2分別獨(dú)立地代表烷基或氫原子。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸的加成鹽，所述化合物是4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)芐腈。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至13、16、17、20或24中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸的加成鹽，所述化合物是4-[(3-六氫環(huán)戊[c]-吡咯-2-(1H)-基丙氧基)苯甲酰胺。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至13、16、17、20或24中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸的加成鹽，所述化合物是4-[3-(六氫環(huán)戊[c]-吡咯-2-(1H)-基)丙氧基]-N-甲基-苯甲酰胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至13、16、17、20或24中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸的加成鹽，所述化合物是4-[3-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至13、15、19、20或25中任一項的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸的加成鹽，所述化合物是N-[4-(3-六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]乙酰胺。
31.制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中使用式(II)化合物作為原材料
其中
Alk如式(I)所定義，Hal代表鹵素原子，X’代表氧原子、硫原子或-N(p)-基團(tuán)，其中(p)代表氫原子、常規(guī)的氮原子保護(hù)基或烷基，且W、Y和Y’如式(I)所定義，
式(II)的化合物在任選脫保護(hù)之后，在堿性介質(zhì)中與式(III)的雙環(huán)縮合產(chǎn)生式(I)化合物
其中
n、m、p和q如式(I)所定義，
當(dāng)W代表氰基時，式(I)化合物任選與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/b)的化合物
其是式(I)化合物的具體例子，其中Alk、n、m、p、q、X、Y和Y’如式(I)所定義，
式(I)化合物
-如果期望，按照常規(guī)提純技術(shù)進(jìn)行提純，
-任選按照常規(guī)分離技術(shù)分離為立體異構(gòu)體，
-如果期望，用一種或多種可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽，
應(yīng)理解的是
-可以在上述方法的過程中被認(rèn)為合適的任何時候，對原料試劑(II)的一個或多個基團(tuán)羰基、硫代羰基、氨基、烷基氨基進(jìn)行保護(hù)，然后在縮合之后，根據(jù)合成的需要進(jìn)行脫保護(hù)，
-按照文獻(xiàn)中描述的已知步驟制備試劑(II)和(III)。
32.藥物組合物，其僅包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項的活性成分，或包含至少一種所述活性成分及一種或多種可藥用的惰性非毒性賦形劑或載體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項的活性成分，用作治療與大腦老化和神經(jīng)變性疾病相關(guān)的認(rèn)知缺陷以及治療心境障礙、驚厥發(fā)作、注意力不足過動障礙、肥胖癥和疼痛的藥物。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項的活性成分，用作治療與阿爾茨海默癥、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病和血管或其他來源的額前葉或皮層下癡呆相關(guān)的認(rèn)知缺陷的藥物。
35.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項的活性成分的根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物在制備用于治療與大腦老化和神經(jīng)變性疾病相關(guān)的認(rèn)知缺陷以及治療心境障礙、驚厥發(fā)作、注意力不足過動障礙、肥胖癥和疼痛的藥物中的應(yīng)用。
36.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項的活性成分的根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物在制備用于治療與阿爾茨海默癥、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病和血管或其他來源的額前葉或皮層下癡呆相關(guān)的認(rèn)知缺陷的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與一種或多種可藥用酸或堿的加成鹽其中·m和n可以相同或不同，分別代表包括0和2在內(nèi)的0至2的整數(shù)，這兩個整數(shù)之和為2至3，包括2和3在內(nèi)，·p和q可以相同或不同，分別代表包括0和2在內(nèi)的0至2的整數(shù)，·Alk代表亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈，·X代表氧原子、硫原子或-N(R)-基團(tuán)，其中R代表氫原子或烷基，·Y、Y’和W如說明書中所定義。
文檔編號C07D209/52GK101230033SQ200810082809
公開日2008年7月30日 申請日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者P·卡薩拉, A-M·科勒, A·戴諾, L·伯特, P·萊斯塔格, B·洛克哈特 申請人:瑟維爾實(shí)驗室