專利名稱：一種頭孢克肟化合物及其新制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢克肟化合物及其新制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術：
頭孢克肟，其化學名稱為(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧氨基亞胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式C16H15N5O7S2·3H2O，分子量507.50，結構式為
頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，抗菌譜廣，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌、無乳鏈球菌、淋球菌、流感桿菌、摩拉卡他菌及大腸桿菌、肺炎桿菌等多數腸桿菌科細菌具有良好抗菌活性，對β-內酰胺酶高度穩定，與青霉素結合蛋白3、1a和1b有高度親和力，使細菌細胞壁合成受阻，細菌迅速溶解、死亡。臨床上多用于治療敏感菌所致的咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發作、中耳炎、尿路感染、單純性淋病(宮頸炎或尿道炎)等。
目前，文獻報道的頭孢克肟的制備方法主要如下 1、制備頭孢克肟中間體7-AVCA采用GCLE為原料，GCLE首先在二氯甲烷中與碘化鈉和三苯基膦反應得到膦葉立德，然后在甲醛存在形成烯鍵，所得產物在苯酚存在下進行水解，脫去羧基上的保護基團對甲氧基芐醇，然后在有機溶劑存在下用三氟乙酸等試劑進行胺基上的保護基團的脫去得到頭孢克肟中間體7-AVCA。
2、頭孢克肟甲酯制備采用四氫呋喃和水作為酰化溶劑，通過7-AVCA(頭孢母核)與MICA(頭孢克肟側鏈酸甲酯)在三乙胺存在下進行酰化反應制備MFCEF(頭孢克肟甲酯)。
3、頭孢克肟制備將制備的MFCEF水溶液(頭孢克肟甲酯)通過乙酸乙酯萃取，水層可用10％稀硫酸結晶出MFCEF(頭孢克肟甲酯)或不用結晶出MFCEF(頭孢克肟甲酯)，在氫氧化鈉水溶液存在下進行水解得到頭孢克肟粗品，在丙酮存在下結晶得到頭孢克肟。
中國專利CN101319246A公開了一種頭孢克肟的制備方法，包括了上述三個制備步驟，并在一定環節上進行了改進。
中國專利CN101016305A公開了一種方法基本和上述方法相同，區別在于采用氯代甲烷和水作為酰化溶劑，通過7-AVCA(頭孢母核)與MICA(頭孢克肟側鏈酸甲酯)在三乙胺存在下進行酰化反應，然后使用乙酸乙酯萃取，水層直接水解，在鹽存在下從水中結晶出頭孢克肟。
上述方法在制備頭孢克肟中間體7-AVCA時，須用到三氟乙酸，三氟乙酸不僅有毒且價格昂貴，因此會帶來成本和環境污染等問題；在合成MFCEF(頭孢克肟甲酯)時，會產生副產物巰基苯并噻唑，對后面產品的收率及成品質量有一定影響。
中國專利CN101337969A公開了一種頭孢克肟的合成方法，以7-AVCA為起始原料，首先與MICA活性酯作用，分離得到頭孢克肟中間體MECEF，中間體MECEF不經分離，直接水解得到頭孢克肟產品。該專利的缺點是收率較低，產物純度不高。
雖然目前對頭孢克肟的制備方法報導較多，但是這些方法通常存在很多缺點，如成本高，收率低，反應工藝不穩定，產品質量參差不齊等，給工業化生產帶來了極大的不便，因此，急需一種既易于工業化生產又能保證產品質量的頭孢克肟制備方法。


發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種新路線的頭孢克肟的合成方法，不再結晶出中間體，節省了生產時間和生產成本，為生產帶來了很大便利，減少物料損失，提高收率； 本發明的另外一個優點是，本發明中(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸的活化，采用五氟苯酚作為活化劑，得到了一種新的頭孢克肟活性酯中間體，避免了使用五氯化磷，二氯亞砜等對無水條件的嚴格限制，以及給環境造成的污染和給工業化帶來的難度；避免了采用2-巰基苯并咪唑活化酯給反應后處理帶來的麻煩以及帶入的新雜質，影響最終產品的純度；解決了原工藝中無法很好回收巰基苯并噻唑的問題，提高產品的收率和成品質量。
該方法生產成本低，污染小，所得頭孢克肟收率高，純度高，是一種廉價、高效的制備頭孢克肟的方法，更適合于規模化生產。
為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下 一種制備如式(I)所示的頭孢克肟化合物的方法，該方法包括
在溶劑和堿存在下，五氟苯酚作為活化劑，與如式(II)所示的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸攪拌反應，得到如式(IV)所示的化合物；
再加入如式(III)所示的7-AVCA，攪拌反應，蒸餾出溶劑，然后加入水，用萃取劑萃取，水相萃取液進行水解反應，用酸調節pH，得產品頭孢克肟。
合成路線為
其中， (II)為中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸； (III)為中間體7-AVCA，全稱為7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
本發明反應中所用的堿，既可是無機堿也可是有機堿，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、乙酸鈉、乙酸鉀中的一種或多種，優選三乙胺、氫氧化鈉。特別優選，氫氧化鈉溶液的質量濃度為20％-40％，優選質量濃度為30％ 本發明反應中所用的溶劑，選自醇類、酮類中的一種或多種，優選甲醇、乙醇、丙酮或丁酮。
在本發明中，水解反應后，先用酸調節pH至5-6，加入活性炭攪拌，過濾，再用酸調節pH至2.5-2.8，優選調節pH值所用酸的體積濃度為15％-25％，特別優選體積濃度為20％。對調節pH所用的酸不應加以限制，優選為鹽酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、甲酸或乙酸，特別優選鹽酸。
在本發明中，對反應溫度不應加以限制，除非所選擇的溫度明顯地不利而影響了本發明的反應。然而，在整個過程中，反應溫度保持在0-12℃，優選為5-10℃。
在本發明中，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩爾比為1∶1-1.2∶1，優選為1∶1∶1。
作為本發明制備頭頭孢克肟化合物的優選實施方案，其合成步驟包括將中間體(II)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸和三乙胺加入到丙酮中，冷卻，加入五氟苯酚，攪拌反應，然后加入中間體(III)7-AVCA和三乙胺，劇烈攪拌，減壓蒸餾出丙酮，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再加入氫氧化鈉溶液，水解反應，用鹽酸調節pH，加入活性炭攪拌，過濾，再用鹽酸調節pH，室溫攪拌，析出固體，過濾，用水洗滌，在40℃真空干燥，得產品頭孢克肟。
作為本發明另一個優選實施方案，頭孢克肟化合物的合成方法，具體步驟為將(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸和三乙胺加入到丙酮中，將反應物冷卻到10℃以下，加入五氟苯酚，在此溫度下攪拌反應1小時，然后加入7-AVCA和三乙胺，在5-10℃劇烈攪拌1小時，減壓蒸餾出丙酮，然后加入水，用乙酸乙酯萃取兩次，然后加入20％-40％的氫氧化鈉溶液，在10℃以下水解反應1小時，用15％-25％的鹽酸調節反應pH為5-6，加入活性炭攪拌30min，過濾，再用15％-25％的鹽酸調節反應pH為2.5-2.8，室溫攪拌1小時，析出固體，過濾，用水洗滌，在40℃真空干燥，得產品頭孢克肟。

具體實施例方式 以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。但所提供的實施例不應被理解為對本發明保護范圍構成限制。
本實施例中所用的中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸購自山東中科泰斗化學有限公司，中間體7-AVCA購自武漢市振興化工有限公司，五氟苯酚購自百靈威科技有限公司。
HPLC分析條件 固定相Inertsil ODS-2(4.6×150mm) 流動相6％的CH3CN/50mM的KH2PO4水溶液(pH3.4)，流速1.0ml/min 探測器UV 254nm。
內標試劑對氨基乙酰苯。
實施例1頭孢克肟的合成 將130g(0.5mol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸和80ml的三乙胺加入到500ml的丙酮中，將反應物冷卻到10℃，加入93g(0.5mol)五氟苯酚，在此溫度下攪拌反應1小時，然后加入113g(0.5mol)7-AVCA和140ml三乙胺，在10℃劇烈攪拌1小時，減壓蒸餾出丙酮，然后加入3L水，分別用乙酸乙酯500ml萃取兩次，然后加入30％的氫氧化鈉溶液200ml，在10℃下水解反應1小時，用20％鹽酸調節反應pH為5.5，加入活性炭20g攪拌30min，過濾，用20％的鹽酸調節反應pH為2.6，在室溫下攪拌1小時，析出固體，過濾，用300ml水洗滌兩次，在40℃真空干燥，得產品頭孢克肟238.5g，收率94％，HPLC純度99.5％，熔點220℃。
實施例2頭孢克肟的合成 將130g(0.5mol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸和80ml的三乙胺加入到500ml的丙酮中，將反應物冷卻到5℃，加入93g(0.5mol)五氟苯酚，在此溫度下攪拌反應1小時，然后加入113g(0.5mol)7-AVCA和140ml三乙胺，在5℃劇烈攪拌1小時，減壓蒸餾出丙酮，然后加入3L水，分別用乙酸乙酯500ml萃取兩次，然后加入20％的氫氧化鈉溶液400ml，在5℃下水解反應1小時，用25％鹽酸調節反應pH為5.7，加入活性炭30g攪拌30min，過濾，用25％的鹽酸調節反應pH為2.7，在室溫下攪拌1小時，析出固體，過濾，用300ml水洗滌兩次，在40℃真空干燥，得產品頭孢克肟235.5g，收率92.8％，HPLC純度99.4％，熔點222℃。
實施例3頭孢克肟的合成 將260g(1mol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸和160ml的三乙胺加入到1000ml的丙酮中，將反應物冷卻到8℃，加入186g(1mol)五氟苯酚，在此溫度下攪拌反應1小時，然后加入226g(1mol)7-AVCA和280ml三乙胺，在8℃劇烈攪拌1小時，減壓蒸餾出丙酮，然后加入6L水，分別用乙酸乙酯1000ml萃取兩次，然后加入40％的氫氧化鈉溶液400ml，在8℃下水解反應1小時，用15％鹽酸調節反應pH為5.4，加入活性炭50g攪拌30min，過濾，用15％的鹽酸調節反應pH為2.5，在室溫下攪拌1小時，析出固體，過濾，用600ml水洗滌兩次，在40℃真空干燥，得產品頭孢克肟473.5g，收率93.3％，HPLC純度99.4％，熔點221℃。
對本申請實施例1制備的頭孢克肟化合物做了分析測試，數據如下 1、元素分析 理論值C37.86％，H4.17％，O31.52％，N13.79％，S12.63％ 實測值C37.67％，H4.18％，O31.60％，N13.80％，S12.66％ 經上述元素分析和差熱分析，可以確定本一分子上述頭孢克肟中含有3分子結晶水。
2、核磁數據 IR(KBr)v(cm-1)3564，3296(CO2H，CONH，NH2)，1771，1737(C＝O)，1668(C＝N)，1593(CO2)，1542(N-H)，1062(C-O)，930(乙烯基)。
1HNMR(D3CSOCD3)δ9.53(d，1H，-CONH-)，7.24(s，2H，-NH2)，6.98(dd，1H，乙烯基氫)，6.80(s，1H，噻唑5-H)，5.80(dd，1H，7-CH)，5.58(d，1H，乙烯基氫)，5.28(d，1H，乙烯基氫)，5.18(d，1H，6-CH)，4.61(s，2H，OCH2)，3.52-3.87(ABq，2H，SCH2)。
13CNMR(D3CSOCD3)δ23.34(1C，4-C)，57.75(1C，6-C)，58.93(1C，7-C)，70.58(1C，OCH2)，10.43(1C，噻唑5-C)，117.48，124.59，125.47，131.95(4C，2-C，3-C，乙烯基C)，142.05(1C，噻唑4-C)，149.87(1C，噻唑2-C)，162.49(1C，8-C＝O)，163.24(1C，CONH)，163.61(1C，CO2-)，168.56(1C，C＝N-O)，171.14(1C，CO2H)； ESI-MS/MS(m/z)453(M+)，363，335，329，285(基峰)，257，241，210，182，148。
權利要求
1.一種如式(I)所示的頭孢克肟化合物，
該制法包括在溶劑和堿存在下，五氟苯酚作為活化劑，與如式(II)所示的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸攪拌反應，得到如式(IV)所示的化合物；
再加入如式(III)所示的7-AVCA，攪拌反應，蒸餾出溶劑，然后加入水，用萃取劑萃取，水相萃取液進行水解反應，用酸調節pH，得產品頭孢克肟。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶劑選自醇類、酮類中的一種或多種，優選甲醇、乙醇、丙酮或丁酮。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于調節pH的酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、甲酸或乙酸，優選鹽酸。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于萃取劑是乙酸乙酯，水相萃取液在堿存在下進行水解。
5.根據權利要求1或4所述的方法，其特征在于所述的堿是選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、乙酸鈉、乙酸鉀中的一種或多種，優選三乙胺、氫氧化鈉。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于整個過程中的反應溫度保持在0-12℃，優選為5-10℃。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于用酸先調節pH至5-6，加入活性炭攪拌，過濾，再用酸調節pH至2.5-2.8。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亞氨基)乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩爾比為1∶1-1.2∶1，優選為1∶1∶1。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其特征在于蒸餾出的溶劑循環使用。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢克肟化合物及其新制法，本發明的發明點在于采用五氟苯酚作為活化劑，反應穩定性好，反應條件溫和，產物收率高、純度高，適合于工業化規模生產。
文檔編號C07D501/06GK101812075SQ20101016469
公開日2010年8月25日 申請日期2010年5月7日 優先權日2010年5月7日
發明者郝志艷 申請人:郝志艷