專利名稱：一種氫化可的松的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種綠色環保的氫化可的松的制備方法。
背景技術：
氫化可的松(Hydrocortisone, HC)又稱皮質醇(Cortisol)，化學名稱為 11 β，17 α，21-三羥基孕留-4-烯-3，20-二酮，是留體激素類藥物中產量最大的品種之一、 也是制備其它幾種重要留體藥物的原料藥。目前中、美、英、法、日等國及歐洲藥典均有收載。氫化可的松是中效腎上腺皮質激素類藥物，能影響糖代謝，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用，臨床上主要用于腎上腺皮質功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質功能增生癥的治療，也用于類風濕性關節炎、風濕性發熱、痛風、支氣管哮喘、過敏性疾病，并可用于某些嚴重感染和抗休克治療等。氫化可的松的制備，全化學合成法因工藝路線過長，反應特殊，工藝過程繁雜，總收率低，故無工業生產價值。全生物合成法受人關注，但還處于起步階段，工業生產有待時曰。目前，氫化可的松工業化生產基本為半合成法。國內主要以黑根霉法和梨頭霉法二種工藝路線生產，國外大都是用新月彎孢霉進行工業化生產，國內對用新月彎孢霉進行生物轉化生產氫化可的松也有相關研究，但工業化生產較少。黑根霉法生產由16 α，17 α -環氧黃體酮先在Cll位黑根霉氧化上α -OH后，經用鉻酐氧化Cll位上α-OH為酮基，再上溴脫溴、上碘置換得醋酸可的松，而后以縮氨脲保護C3、C20位上的酮基，用硼氫化鉀還原Cll位上酮基為β -0Η，脫去C3、C20位上的保護基和水解C21位上的乙酰基后得氫化可的松。化學反應式如下
權利要求
1.一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括下述步驟(1)縮酮反應將17 α -羥基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮(II)加入乙二醇和原甲酸三乙酯中，再加入對甲苯磺酸，于30 35°C攪拌反應8小時以上，反應完畢，加水水析，過濾，用水洗滌至中性，干燥，得17 α -羥基-4-孕甾烯-11-酮-3，20- 二乙二醇縮酮(III)，其中17 α -羥基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮乙二醇原甲酸三乙酯對甲苯磺酸的用量比是1 :3 5 3 5 :0· 05 0. 1 (w/v/v/w)；(2)還原反應將17 α -羥基-4-孕甾烯-11-酮-3，20- 二乙二醇縮酮(III)加入四氫呋喃和甲醇中， 攪拌，加入硼氫化物，回流48小時以上，減壓濃縮回收溶劑，加水水析，過濾，用水洗滌至中性，干燥，得11β，17α-二羥基-4-孕甾烯-3，20-二乙二醇縮酮(IV)，其中17α-羥基-4-孕甾烯-11-酮-3，20-二乙二醇縮酮四氫呋喃甲醇硼氫化物的用量比是1 :10 15 :1 2 :0· 3 0. 5 (w/v/v/w)；(3)水解反應將11 β，17 α-二羥基-4-孕甾烯-3，20-二乙二醇縮酮(IV)加入鹵代烷和甲醇中， 再加無機酸，于10 20°C攪拌反應3小時以上，反應完畢，加氨水中和，減壓濃縮回收溶劑，濃縮至無鹵代烷，加水水析，過濾，用水洗滌，干燥，得11 β，17 α - 二羥基-4-孕甾烯-3，20- 二酮(V)，其中11 β，17 α - 二羥基_4_孕甾烯-3，20- 二乙二醇縮酮鹵代烷 甲醇無機酸的用量比是1 :4 7 :4 7 :0. 2 0. 5 (w/v/v/v)；(4)上碘反應將1/3量氯化鈣-甲醇溶液、化合物11 β，17α-二羥基-4-孕留烯-3，20-二酮 (V)加入三氯甲烷中，攪拌溶解，再加入氧化鈣，調溫至0 5°C，滴加碘溶于2/3量氯化鈣-甲醇溶液配制的碘-氯化鈣-甲醇溶液，加完，于0 5°C反應2小時以上；反應完畢，加氯化銨水溶液，過濾，水層用三氯四烷提取，合并，減壓濃縮回收溶劑，濃縮至干，得 21-碘-11 β，17 α-二羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)，其中11 β，17 α - 二羥基-4-孕甾烯-3，20- 二酮三氯甲烷氯化鈣甲醇氧化鈣碘氯化銨的用量比是1 :5 10 :0. 3 0. 5 :3 5 :0· 6 0. 8 :0· 9 1. 0 :1 1. 2 (w/v/w/v/ w/w/w)；(5)置換反應:將21-碘-11 β，17 α - 二羥基-4-孕甾烯_3，20- 二酮(VI)加入丙酮中，加入醋酸鉀、 醋酸，調溫至回流反應3小時以上，反應完畢，減壓濃縮回收溶劑，加水水析，過濾，用水洗滌，干燥，得醋酸氫化可的松(VD，其中21-碘-11 β，17 α - 二羥基-4-孕甾烯_3，20- 二酮丙酮醋酸鉀醋酸的用量比為1. 4 :8 12 0. 8 1. 2 :0. 1 0. 2 (w/v/w/v)；(6)水解反應將醋酸氫化可的松(VD)加入甲醇中，加洲氫氧化鈉的甲醇溶液，于0 8°C攪拌反應 4小時以上，反應完畢，加醋酸中和，減壓濃縮回收溶劑，甲醇結晶，過濾，用甲醇洗滌，干燥， 得氫化可的松(I )，其中醋酸氫化可的松甲醇氫氧化鈉醋酸的用量比為1 :18 25 0. 04 0. 06 0. 06 0. 09 (w/v/w/v)。
2.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中的硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
3.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中的鹵代烷為二氯甲烷或三氯甲烷。
4.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中的無機酸為鹽酸或硫酸。
5.如權利要求1所述的一種氫化可的松的制備方法，其特征在于，所述的步驟(4)中氯化鈣-甲醇溶液按氯化鈣甲醇=1 10 (w/v)配制。
全文摘要
本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種氫化可的松的制備方法，包括以黑根霉法的中間體17α-羥基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮(Ⅱ)為原料，依次經縮酮反應、還原反應、水解反應、上碘反應、置換反應，得到醋酸氫化可的松(Ⅶ)，最后用氫氧化鈉水解反應得氫化可的松(Ⅰ)。本發明原料易得，輔料普通，不需要原有工藝的一些較毒、劇毒、致癌試劑的使用，且該方法比原有工藝更有效，產品的質量和收率均較好。
文檔編號C07J5/00GK102367262SQ201110201729
公開日2012年3月7日 申請日期2011年7月19日 優先權日2011年7月19日
發明者唐蘇杭, 方偉明 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司