專利名稱：一種基于離子液體的氫化可的松生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黑根霉菌法生產(chǎn)氫化可的松的方法
背景技術(shù)：
氫化可的松(Hydrocortisone，HC)的化學(xué)名稱為11 β，17 α，21-三羥基孕 甾-4-稀-3，20- 二酮，屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥，是激素類藥物中產(chǎn)量最大的品種，其結(jié)構(gòu)式 為
<formula>formula see original document page 3</formula>HC能影響糖代謝，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用。主要用于腎上腺皮 質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療，也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)支氣管哮喘、過敏性疾病，并可用于嚴(yán)重感染和抗體休克治療等。HC的合成方法通常包括化學(xué)合成法和半合成法兩種，化學(xué)合成法由于合成步驟 多，總收率低工業(yè)應(yīng)用較少。目前生產(chǎn)幾乎都采用含留體母核的生物質(zhì)作原料的半合成法。 以醋酸可的松為起始原料，經(jīng)縮氨脲保護(hù)C11、C20位上的酮基，用鉀硼氫還原Cll為上酮基 使成為β "OH,再脫去C11、C20位上的保護(hù)基和水解C21位上的乙酰基后得到HC的合成工 藝，是我國氫化可的松生產(chǎn)中應(yīng)用較多的工藝。然而當(dāng)用NaNO2,HCl體系去保護(hù)時(shí)由于選擇 性低，結(jié)晶困難使得產(chǎn)品收率較低，這樣就大大增加了生產(chǎn)成本。離子液體作為由有機(jī)陰陽 離子組成的有機(jī)鹽具有獨(dú)特的極性特征，在有機(jī)合成反應(yīng)中可起到溶劑、導(dǎo)向劑、相轉(zhuǎn)移劑 等多重作用。通過離子液體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)氫化可的松高選擇性、高結(jié)晶效率意義重大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要針對(duì)以醋酸可的松為初始原料，先經(jīng)縮氨基脲保護(hù)，后用硼氫化鉀還 原后得到的還原物，去保護(hù)時(shí)收率低的問題，提出了利用離子液體作相轉(zhuǎn)移催化劑促進(jìn)其 反應(yīng)的方法。具體方案如下當(dāng)適當(dāng)配比的氫化可的松還原物溶解到鹽酸溶液以后，加入少量的離子液體攪拌 使其混合均勻，然后控制適當(dāng)溫度緩慢加入亞硝酸鈉，滴加后半小時(shí)取樣化驗(yàn)待反應(yīng)完全 后，破壞掉多余的亞硝酸鈉和鹽酸，結(jié)晶過濾得氫化可的松粗品。加入離子液體后的粗品收 率可提高5-15%。本發(fā)明中使用的離子液體由咪唑類、季氨鹽類陽離子和一種陰離子組成，其中咪 唑類陽離子由不同碳數(shù)的N基取代咪唑中的一種，陰離子可以是中性或者堿性的離子。具體結(jié)構(gòu)可舉例如下[emim] [PF6][bmim] [BFJ[bmim] [PF6][dmim] [PF6][dmim] [BFJ[mmim] [BFJ
1-乙基-3-甲基咪唑氟磷酸鹽 1- 丁基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽 1- 丁基-3-甲基咪唑氟磷酸鹽 1-癸基-3-甲基咪唑氟磷酸鹽 1-癸基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽 1-甲基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽
具體實(shí)施例方式本發(fā)明用以下實(shí)施例說明，但本發(fā)明并不限于下述實(shí)施例，在不脫離前后所述宗 旨的范圍下，變化實(shí)施都包含在本發(fā)明的技術(shù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1將10g還原物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清后加入lg[mmim] [BFJ，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C后，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加后保溫反應(yīng)兩 小時(shí)，取樣用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，當(dāng)原料斑點(diǎn)消失后。緩慢滴加約30%尿素溶液30g，滴加 完畢后攪拌反應(yīng)30min，取樣用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)。合格后，緩慢加入NaHC03，并用PH試 紙檢驗(yàn)。待中和完畢后繼續(xù)攪拌30min，加入4ml氯仿，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)晶后降溫到0_5°C，過濾、 干燥后得氫化可的松粗品7g，收率提高7. 9%。實(shí)施例2將10g還原物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清后加入lg[Bmim] [PF6]，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C后，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加后保溫反應(yīng)兩 小時(shí)，取樣用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，當(dāng)原料斑點(diǎn)消失后。緩慢滴加約30%尿素溶液30g，滴加 完畢后攪拌反應(yīng)30min，取樣用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)。合格后，緩慢加入NaHC03，并用PH試 紙檢驗(yàn)。待中和完畢后繼續(xù)攪拌30min，加入4ml氯仿，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)晶后降溫到0_5°C，過濾、 干燥后得氫化可的松粗品6. 9g，收率提高6. 6%。實(shí)施例3將10g還原物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解到7. 5%的稀鹽酸溶液中，待溶清后加入 lg[Emim] [BFJ，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C后，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加后 保溫反應(yīng)兩小時(shí)，取樣用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，當(dāng)原料斑點(diǎn)消失后。緩慢滴加約30%尿素溶液 30g,滴加完畢后攪拌反應(yīng)30min，取樣用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)。合格后，緩慢加入NaHC03，并 用PH試紙檢驗(yàn)。待中和完畢后繼續(xù)攪拌30min，加入4ml氯仿，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)晶后降溫到0_5°C， 過濾、干燥后得氫化可的松粗品7. lg，收率提高9. 22%。實(shí)施例4將10g還原物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解到7. 5%的稀鹽酸溶液中，待溶清后加入 lgtdmim] [BFJ，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C后，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加后 保溫反應(yīng)兩小時(shí)，取樣用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，當(dāng)原料斑點(diǎn)消失后。緩慢滴加約30%尿素溶液 30g,滴加完畢后攪拌反應(yīng)30min，取樣用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)。合格后，緩慢加入NaHC03，并 用PH試紙檢驗(yàn)。待中和完畢后繼續(xù)攪拌30min，加入4ml氯仿，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)晶后降溫到0_5°C， 過濾、干燥后得氫化可的松粗品6. 9g，收率提高8. 31 %。
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實(shí)施例5將10g還原物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清后加入1. 2g四甲 基氟硼酸銨，攪拌15min。降溫到0 _5°C后，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加后保 溫反應(yīng)兩小時(shí)，取樣用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，當(dāng)原料斑點(diǎn)消失后。緩慢滴加約30%尿素溶液 30g,滴加完畢后攪拌反應(yīng)30min，取樣用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)。合格后，緩慢加入NaHC03，并 用PH試紙檢驗(yàn)。待中和完畢后繼續(xù)攪拌30min，加入4ml氯仿，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)晶后降溫到0_5°C， 過濾、干燥后得氫化可的松粗品6. 8g，收率提高5. 27%。實(shí)施例6將10g還原物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清后加入0. 5g四丁 基溴化銨，攪拌15min。降溫到0 _5°C后，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加后保溫反 應(yīng)兩小時(shí)，取樣用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，當(dāng)原料斑點(diǎn)消失后。緩慢滴加約30%尿素溶液30g， 滴加完畢后攪拌反應(yīng)30min，取樣用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)。合格后，緩慢加入NaHC03，并用 PH試紙檢驗(yàn)。待中和完畢后繼續(xù)攪拌30min，加入4ml氯仿，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)晶后降溫到0_5°C，過 濾、干燥后得氫化可的松粗品6. 5g，收率提高4. 9%。
權(quán)利要求
一種基于離子液體的氫化可的松生產(chǎn)工藝，其特征在于，首先將氫化可的松還原物溶解到一定濃度的鹽酸溶液中，然后將離子液體加入到反應(yīng)液中，攪拌一定時(shí)間后，開始在合適的溫度下滴加亞硝酸鈉溶液，反應(yīng)一定時(shí)間后，在適當(dāng)?shù)臏囟认乱来渭尤肽蛩厝芤海妓釟溻c中和后，加入氯仿結(jié)晶-過濾得氫化可的松水解物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，采用的離子液體陽離子為不同側(cè)鏈取代的咪唑或不同烷基或 功能化基團(tuán)取代的季銨鹽，具體來說側(cè)鏈可選擇1-10個(gè)碳的直鏈烷烴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，離子液體陰離子為氯離子、溴離子、六氟磷酸根、四氟硼酸根、 乙酸根、三氟乙酸根、硫酸氫根。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，所選鹽酸濃度為0.1% -20%，優(yōu)選2. 0% -10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述，所加離子液體的量為還原物量的0.001%-200%，優(yōu)選 0. 5-10% ；亞硝酸鈉的加入量為還原物用量的0. 1% -100%，優(yōu)選30-70% ；尿素加入量為 還原物量的0. 1% -200%，優(yōu)選50% -150%，氯仿加入量為還原物量的0. 0005-5倍，優(yōu)選 0. 05-0. 2 倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述，離子液體加入時(shí)的體系溫度為-10.0-50. 0°C，優(yōu)選0-20°C，亞 硝酸鈉滴加的溫度范圍為-10-20°C，尿素、碳酸氫鈉的加入溫度范圍為-5-20°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述，反應(yīng)時(shí)間為0-10h，優(yōu)選l-3h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述，中和后的PH值在2.0-9. 0范圍，優(yōu)選5. 0-8. 0。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種黑根霉菌法生產(chǎn)氫化可的松過程中提高收率的方法。具體方法是在縮氨基脲去保護(hù)反應(yīng)過程中加入適量的離子液體作為催化結(jié)晶助劑，使其副反應(yīng)降到最低，同時(shí)提高產(chǎn)品的結(jié)晶效果和收率。所采用的離子液體陽離子為咪唑類、季銨鹽類，陰離子為氯離子、溴離子、四氟硼酸根、六氟磷酸根等水溶性或非水溶性的離子液體。通過該法生產(chǎn)的氫化可的松不但收率可提高5％-15％，同時(shí)提高了產(chǎn)品質(zhì)量簡化了純化步驟，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本和生產(chǎn)周期。
文檔編號(hào)C07J5/00GK101805386SQ20101014719
公開日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者劉龍, 張鎖江, 張香平, 彭雷, 李增喜, 王蕾 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院過程工程研究所