專利名稱：醋酸氫化可的松的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及醋酸氫化可的松的制備方法。
背景技術：
醋酸氫化可的松主要用于治療類風濕性關節炎、風濕熱、痛風、支氣管哮喘等。針劑用于結核性或化膿性腦膜炎、結核性胸膜炎、膿胸、關節炎、腱鞘炎、肌腱勞損、扭傷、結節性癢疹、扁平苔蘚等。滴眼劑用于各種眼炎。霜劑用于過敏性或脂溢性皮炎、瘙癢癥等。是重要的皮質激素類藥品。 醋酸氫化可的松主要由氫化可的松與醋酐反應制備，傳統工藝多采用吡啶為溶劑兼催化劑進行反應制備醋酸氫化可的松。它的不足之處在于吡啶毒性較大，氣味難聞，對人體易造成傷害。另外廢液中含有吡啶很難回收，如不回收處理直接排放后則對環境造成很大的污染，最主要的是采用吡啶為溶劑兼催化劑進行反應制備醋酸氫化可的松產品收率較低，產品顏色偏黃且質量不穩定，生產成本較高，不適合大規模的工業化生產。中國專利公開了一種醋酸氫化可的松的制備工藝，公開號為CN1603333。它是采用C3-C5的脂肪酮作溶劑，加入一定量的醋酸鹽，由氫化可的松、醋酸、醋酐合成制得。雖然采用了丙酮，丁酮等低毒溶劑代替了吡啶，但該合成工藝較復雜，所用溶劑易燃易爆，安全性較差，大規模的工業化生產中存在安全隱患。

發明內容
本發明的目的在于采用低毒溶劑替代吡啶，采用有機胺作為催化劑，將氫化可的松與醋酐反應，制得了產品收率高，質量穩定的醋酸氫化可的松。為達到上述目的，本發明提供如下的技術方案 —種醋酸氫化可的松的制備方法，由氫化可的松，酸酐合成制備，其特征在于在偶極非質子溶劑中，將氫化可的松與醋酐在有機胺催化劑的作用下反應，制得醋酸氫化可的松；其中氫化可的松與醋酐的重量份數比為1 : 0. 4-1. 0份；所述的偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。 本發明所述的制備方法，其中所述的氫化可的松與醋酐在有機胺催化劑的作用下反應指的是在15-8(TC，反應2-8小時。 本發明所述的制備方法，其特征在于，以3-20倍原料重量的偶極非質子溶劑為溶劑，優選3-15倍偶極非質子溶劑為溶劑。0. 1-1. 5倍原料重量的有機胺為催化劑，將1倍(重量)氫化可的松與0. 4-1. 0倍(重量)酸酐在15-8(TC，反應2-8小時，沖入水中，制得醋酸氫化可的松。 其中所述的有機胺催化劑為哌啶、乙二胺或三乙胺；其用量為原料重量的0. 1-1. 5倍。 本發明優選醋酸氫化可的松的制備方法，它是以3-20倍(原料重量)的偶極非質子溶劑為溶劑，O. 1-1. 5倍(原料重量) 機胺為催化劑，將1倍(重量)氫化可的松與0. 4-1. 0倍(原料重量)酸酐在15-8(TC，反應2-8小時，倒入水中，制得醋酸氫化可的松。
本發明所述的偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；用量為原料重量的 3-20倍。 本發明所述的有機胺催化劑為哌啶、乙二胺或三乙胺；用量為原料重量的 0. 1-1. 5倍。 本發明所公開的醋酸氫化可的松制備方法與現有技術相比所具有的優點在于
(1)本發明制備的醋酸氫化可的松質量好且穩定，外觀呈白色，符合藥典的要求。 其中單個最大雜質《1.00%，總雜質《2. 00%。
(2)醋酸氫化可的松產品質量穩定，收率達到95%以上。 (3)本發明工藝簡單，操作易于進行，工藝關鍵控制點少，對環境不會造成污染，同 時所得產品收率高，產品的質量穩定，生產成本較低，更適合大規模的工業化生產。
具體實施例方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當的省略了公知技術的描述，以免那些不必要的 細節影響對本技術方案的描述。以下結合較佳實施例，對本發明做進一步的描述，其中的氫 化可的松為本企業生產，所用試劑均有市售。
實施例l將160ml匿S0投入三口瓶中，然后加入20g氫化可的松，10ml酸酐，再加入6ml 三乙胺，加熱，攪拌下升溫至60°C ，保溫4小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌， 降溫至1(TC，半小時后過濾，得20.4g醋酸氫化可的松。收率102%，其中單個最大雜質 0. 82%，總雜質1. 68%。 Mp218°C。
實施例2將200ml DMF投入三口瓶中，加入20g氫化可的松，12ml酸酐，再加入30ml哌啶， 加熱，攪拌下升溫至8(TC，保溫2小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌，降溫至 l(TC，半小時后過濾，得19. 8g醋酸氫化可的松。收率99%，其中單個最大雜質0. 85%，總 雜質1. 76%。 Mp217。C。
實施例3將240ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，8ml酸酐，再加入20ml乙二 胺，加熱，攪拌下升溫至50°C ，保溫4小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌，降溫 至l(TC，半小時后過濾，得19.4g醋酸氫化可的松。收率97%，其中單個最大雜質0. 78%， 總雜質1. 62%。 Mp218°C。
實施例4將300mlDMS0投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，20ml酸酐，加入10ml三乙胺， 加熱，攪拌下升溫至8(TC，保溫3小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌，降溫至 l(TC ， 二小時后過濾，得19. Og醋酸氫化可的松。收率95% ，其中單個最大雜質0. 78 % ，總 雜質1. 58%。 Mp220。C。
實施例5 將120ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，8ml酸酐，加入20ml哌啶， 加熱，攪拌下升溫至5(TC，保溫3小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌，降溫至10°C ，半小時后過濾，得21. 2g醋酸氫化可的松。收率106% ，其中單個最大雜質0. 87% ，總雜質1. 88%。 Mp216。C。
實施例6將120ml DMF投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，16ml酸酐，加入6ml三乙胺，加熱，攪拌下升溫至6(TC，保溫4小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌，降溫至l(TC ， 二小時后過濾，得21. 4g醋酸氫化可的松。收率107 % ，其中單個最大雜質0. 78 % ，總雜質1. 78%。 Mp217°C。
實施例7將80ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，12ml酸酐，加入2ml乙二胺，加熱，攪拌下升溫至8(TC，保溫6小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌，降溫至l(TC，半小時后過濾，得21. 6g醋酸氫化可的松。收率108%，其中單個最大雜質0. 85%，總雜質1. 73%。 Mp216。C。
實施例8 將160ml DMSO投入三口瓶中，投入40g氫化可的松，25ml酸酐，加入4. 5ml乙三胺，加熱，攪拌下升溫至75°C ，保溫7小時，點板確定反應完全，反應液倒入水中，攪拌，降溫至1(TC，半小時后過濾，得43. 6g醋酸氫化可的松。收率104%，其中單個最大雜質0. 81%，總雜質1. 63%。 Mp217°C。 本發明在詳細說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術人士可清楚地了解，在不脫離上述申請專利范圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于本發明技術方案的范圍。且本發明亦不受限于說明書中所舉實例的實施方式。
權利要求
醋酸氫化可的松的制備方法，由氫化可的松，酸酐合成制備，其特征在于在偶極非質子溶劑中，將氫化可的松與醋酐在有機胺催化劑的作用下反應，制得醋酸氫化可的松；其中氫化可的松與醋酐的重量份數比為1∶0.4-1.0份；所述的偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其中所述的氫化可的松與醋酐在有機胺催化劑的作用下反應指的是在15-8(TC，反應2-8小時。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，以3-20倍原料重量的偶極非質子溶劑為溶劑，O. 1-1. 5倍原料重量的有機胺為催化劑，將1倍氫化可的松與0. 4-1. 0倍酸酐在15-8(TC，反應2-8小時，沖入水中，制得醋酸氫化可的松。
4. 如權利要求3所述的制備方法，其中所述的偶極非質子溶劑用量為原料重量的3-15倍。
5. 如權利要求1-3任一項所述的制備方法，其中所述的有機胺催化劑為哌啶、乙二胺或三乙胺；用量為原料重量的0. 1-1. 5倍。
全文摘要
本發明涉及醋酸氫化可的松的制備方法。本發明是以3-20倍的偶極非質子溶劑(包括但不僅限于二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)為溶劑，0.1-1.5倍廉價的有機胺(包括但不僅限于三乙胺、乙二胺或哌啶等)為催化劑，將1倍氫化可的松與0.4-1.0倍酸酐在15-80℃反應2-8小時，沖入水中，制得醋酸氫化可的松。本發明采用低毒溶劑代替吡啶，減少了環境污染，同時提高了收率，醋酸氫化可的松的收率可達到95％以上，單個最大雜質0.82％，總雜質1.68％。穩定了產品質量，降低了成本，更適用于大規模的工業化生產。
文檔編號C07J5/00GK101781349SQ201019102028
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月9日 優先權日2010年2月9日
發明者邵范武 申請人:天津市津津藥業有限公司