專利名稱：醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法。
背景技術(shù)：
氫化可的松作為留體皮質(zhì)激素類藥物中產(chǎn)量最大的品種，廣泛應(yīng)用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不足和自身免疫性疾病。我國的留體藥物及其中間體工業(yè)已經(jīng)具備一定規(guī)模，已經(jīng)成為世界上氫化可的松、潑尼松龍的最大出口國。目前氫化可的松的合成主要是生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法，存在收率低、成本高的問題。氫化可的松的合成難點(diǎn)在于11 β -羥基的引入。由于在C-Il位周圍沒有活性功能基團(tuán)的影響，常規(guī)化學(xué)法很難氧化非活潑碳?xì)滏I，而生物催化法卻能對它立體選擇性氧化。 有效的菌種是黑根霉和犁頭霉，前者可專一性的在C-Il位引人a羥基，引入構(gòu)型恰恰相反， 故還需將其氧化為酮，得醋酸可的松，再用硼氫化鉀等對其進(jìn)行不對稱還原。犁頭霉能在去氧氫化可的松(R5)C11位直接引入β羥基，縮短了合成氫化可的松 (HC)的工藝路線。(Chin J Bioproc Eng, 2006，4(2) :714)是采用本土絲狀真菌藍(lán)色犁頭霉的發(fā)酵轉(zhuǎn)化工藝，以17a-羥基孕留-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯為底物，生物轉(zhuǎn)化為氫化可松，收率約為45%。目前國內(nèi)生產(chǎn)HC的菌種主要是藍(lán)色犁頭霉，但由于藍(lán)色犁頭霉氧化專一性低，HC的收率受到限制。國外大都是用新月彎孢霉進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，國內(nèi)對用新月彎孢霉進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)HC也有相關(guān)研究，但工業(yè)化生產(chǎn)較少。文獻(xiàn)ZL92110286. O報(bào)道了一條制備氫化可的松的化學(xué)合成路線，以 9a-溴-II β -羥基-雄甾-4-烯-3，17- 二酮為起始原料，經(jīng)脫溴，上保護(hù)，還原，氧化，水解等9步合成，其中用到三氯乙酸酯、苯酚、乙二硫醇等多種價(jià)格貴且不利于環(huán)保的試劑。文獻(xiàn)CN200710061256. 3以17-羥基-4，9- 二烯-孕甾-3，20- 二酮為起始原料經(jīng)上碘置換，溴化，脫溴，水解5步反應(yīng)得到氫化可的松。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的，原料低廉，收率高且穩(wěn)定的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法。本發(fā)明的所述醋酸氫化可的松或其類似物的結(jié)構(gòu)式如式珊所示，由式I經(jīng)過氧化反應(yīng)，羰基保護(hù)反應(yīng)，還原及水解反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)和取代反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1. 一種醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，由化合物I經(jīng)過氧化反應(yīng)，羰基保護(hù)反應(yīng)，還原及水解反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)和取代反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下
2.如權(quán)利要求I的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，氧化反應(yīng)的氧化劑為醋酸錳、二氧化錳、三氧化鉻、碳酸銀或高碘酸。
3.如權(quán)利要求I或2的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為 30-40 0C ο
4.如權(quán)利要求I的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，羰基保護(hù)反應(yīng)保護(hù)劑為低級脂肪二醇類、低級脂肪醇類或低級脂肪硫醇類；脫水劑為原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
5.如權(quán)利要求I或4的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，羰基保護(hù)反應(yīng)的保護(hù)劑為乙二醇、丙二醇、乙醇、甲醇或乙二硫醇，反應(yīng)溫度為25-35°C。
6.如權(quán)利要求I的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，還原及水解反應(yīng)的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷、四氫鋁鋰、醇鋁、活潑金屬試劑或其鹽類；酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
7.如權(quán)利要求I的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，氰基取代反應(yīng)的氰基取代試劑為丙酮氰醇、氰化鈉或氰化鉀；氰基取代反應(yīng)中加入催化劑，催化劑為低級脂肪酸類、碳酸鉀或碳酸鈉。
8.如權(quán)利要求I的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)的堿為咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷。
9.如權(quán)利要求I的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的氨基堿金屬試劑為二異丙基胺基鋰。
10.如權(quán)利要求I的醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，其特征在于，取代反應(yīng)的有機(jī)弱堿為醋酸鉀或醋酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及醋酸氫化可的松或其類似物的制備方法，所述醋酸氫化可的松或其類似物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅷ所示，由化合物Ⅰ經(jīng)過氧化反應(yīng)，羰基保護(hù)反應(yīng)，還原及水解反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)和取代反應(yīng)制得，本發(fā)明起始原料易得，收率高且穩(wěn)定。所述化合物Ⅰ由式Ⅰ所示其中，R為H或烴基。
文檔編號C07J5/00GK102603842SQ201210038059
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月20日
發(fā)明者劉喜榮, 曾春玲, 胡冬晴, 蔣青鋒 申請人:湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司