專利名稱：一種制備頭孢尼西中間體的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備頭孢尼西中間體的方法，具體地是一種制備7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的方法。
背景技術：
頭孢尼西，英文名Cefonicid，主要藥用鹽為頭孢尼西鈉。頭孢尼西鈉，分子式 C18H16N6Na2O8S3,分子量585. 9987。頭孢尼西鈉為第二代頭孢菌素，英國GlaxoSmithKline公司研發(fā)，1984年以“monocid”商品名在美國上市，相繼在比利時、西班牙等上市，用于敗血癥、關節(jié)、皮膚、下呼吸道及泌尿道感染的治療。頭孢尼西及其中間體的制備方法中，近期文獻報道以美國專利US5625058的方法和李鳳俠等《頭孢尼西鈉的合成》中報道的方法較有工業(yè)價值，美國專利的工藝路線為以 1-甲磺酸基-5-巰基-1、2、3、4-四唑鹽或其鹽(以下簡稱TSA或其鹽)和7-氨基-頭孢烷酸或其鹽(以下簡稱7-ACA或其鹽)縮合得7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽(以下簡稱BPl或其鹽)粗品，精制后，與D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯縮合，經(jīng)去甲酰得頭孢尼西酸、成鹽得頭孢尼西鈉粗鹽粗品，再用凍干法精制。上述兩篇文獻的反應如式1所示。
NI4、 β.H
Tf 1 ■彳？
J-A J-Ci^OCOCIl + N-ii BF5CH3CNIVN0' ^-VJ~N hCI%0C_HHF+H3BO3 式丄
7-ACAtsatwm
BP1
在制備頭孢尼西鈉的過程中，BPl的制備是制備頭孢尼西鈉過程的重要環(huán)節(jié)，是關系其生產(chǎn)成本的關鍵。這兩篇文獻以BF3作為催化劑合成BPl時，都需要先制備BPl粗品然后再精制得BPl精品的兩個步驟，精制過程中水解產(chǎn)生的氟化氫過濾時腐蝕設備，傷害人體， 硼酸的性質決定了難過濾，消耗人工、能源增加生產(chǎn)成本，并且收率偏低。具體存在以下技術難題(1)此反應過程中產(chǎn)生大量的硼酸需過濾，過濾物很難過濾；(2)反應過程中也會生成大量氟酸，過濾硼酸時，氟酸在溶液中大量存在，過濾是在有強酸性條件下，對生產(chǎn)設備的腐蝕非常嚴重；(3)粗品在用水溶解過濾之前有提前析晶的情況，使得無法過濾出其中的硼酸；(4)反應工序復雜、工時長，收率低。

發(fā)明內容
為克服現(xiàn)有技術的不同，本發(fā)明提供一種“一步法”制備BPl的方法，此方法不僅能夠解決現(xiàn)有技術中難過濾、工時長、收率低的問題并且節(jié)約成本、降低能耗。本發(fā)明解決上述技術問題采取的技術方案
一種制備頭孢尼西中間體的方法，其包括如下步驟將ι摩爾7-氨基-頭孢烷酸，1 1. 5摩爾1-甲磺酸基-5-巰基-1、2、3、4-四唑酸按加入乙腈中，降溫至0°C，加入3 8摩爾的BF3/CH3CN絡合物，升溫至10°C反應4h，反應完畢，滴加水使反應物1-甲磺酸基-5-巰
3基-1、2、3、4-四唑酸完全溶解，滴加氨水調pH至2. 5 3. O結晶，攪拌2 3h后過濾，濾餅經(jīng)洗滌干燥即得7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸類白色結晶。本發(fā)明采用上述技術方案取得的有益效果本發(fā)明采用一步法制備頭孢尼西中間體BP1，和現(xiàn)有技術相比，具有以下顯著優(yōu)點
(1)不僅省去了BPl合成過程中粗品過濾、甩干、再溶解、再結晶的生產(chǎn)工序，也在保證產(chǎn)品質量前提下避免了強酸性條件下過濾硼酸的復雜操作過程，并且得到的產(chǎn)品純度符合產(chǎn)品要求；
(2)由于一步法減少了產(chǎn)品收率的損失，收率由90%提高到99%，此步收率在實際生產(chǎn)中接近理論收率；
(3)—步法制備BP1，不僅使得工藝更加穩(wěn)定，也避免了溶解時再析晶的狀況，降低了生產(chǎn)操作的難度，更大大縮短了工時，由48h減為24h。
具體實施例方式實施例1 兩步法制備BPl
(1)將 IOg 7-ACA 和 9. 5g TSA 投入 33. 5mL 乙腈中，降溫至 0°C，滴加 IOOml 17% (w/ w)的BF3/CH3CN絡合物溶液，升溫至10°C反應4h，滴加IOmL純化水，過濾，濾餅用乙腈洗滌， 干燥，濾液為粗品母液。(2)將上述所得產(chǎn)品投入55mL水中，攪拌至澄清，加入活性炭脫色30min，過濾，滴加氨水-水混合物(1:1，ν/ν)調pH至3. 0，2h后過濾，濾液為精制母液。濾餅用水和丙酮洗滌，過濾出料，35°C真空干燥至恒重，得產(chǎn)品BPl約13. 5g，摩爾收率90%，HPLC純度98. 8%。將步驟(1)中的粗品母液和步驟(2)中的精制母液進行分析，其結果如表1所示。表權利要求
1. 一種制備頭孢尼西中間體的方法，其特征在于其包括如下步驟將1摩爾7-氨基-頭孢烷酸，1 1.5摩爾1-甲磺酸基-5-巰基-1、2、3、4-四唑酸加入乙腈中，降溫至 0°C，加入3 8摩爾的BF3/CH3CN絡合物，升溫至10°C反應4h，反應完畢，滴加水使反應物 1-甲磺酸基-5-巰基-1、2、3、4-四唑酸完全溶解，滴加氨水調pH至2. 5 3. 0結晶，攪拌 2 池后過濾，濾餅經(jīng)洗滌干燥即得7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸類白色結晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備頭孢尼西中間體7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-磺甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的方法,其是將7-ACA和TSA按加入乙腈中，降溫至0℃，加入3～8摩爾的BF3/CH3CN絡合物，升溫至10℃反應4h,反應完畢，滴加水使反應物1-甲磺酸基-5-巰基-1、2、3、4-四唑酸完全溶解，滴加氨水調pH至2.5～3.0結晶，攪拌2～3h后過濾，濾餅經(jīng)洗滌干燥即得7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-磺甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸類白色結晶。
文檔編號C07D501/04GK102432628SQ20111036136
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權日2011年11月15日
發(fā)明者喬俊華, 陳建軍, 高志剛, 魏青杰 申請人:華北制藥奧奇德藥業(yè)有限公司