專利名稱：(r)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利拉利汀關(guān)鍵中間體(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽合成新工藝。利拉利汀(Linagliptin)是國(guó)際藥業(yè)巨頭勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的新型治療糖尿病的藥物，目前已經(jīng)處于審批階段。體外研究發(fā)現(xiàn)，利拉利汀對(duì)酶二肽基肽酶(DPP) IV的選擇性比對(duì)其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠體內(nèi)，均觀察到本品對(duì)DPPlV強(qiáng)效、持久的抑制作用，且強(qiáng)于其它DPPIV抑制劑。臨床研究結(jié)果顯示，利拉利汀能夠升高胰高血糖素樣肽 (GLP-I)濃度、降低II型糖尿病患者的血糖濃度及顯著降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白 (HblAc)水平。目前勃林格殷格翰對(duì)利拉利汀化合物以及工藝合成都進(jìn)行了專利保護(hù) (W02006048427, EP2005055711, CN101048409),該化合物的工藝合成路線涉及 O ) _3_ 苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽(式1)和雜環(huán)中間體化合物(式2)在堿性條件下反應(yīng)得到縮合化合物(式3)，后者在乙醇胺作用下脫除保護(hù)基完成利拉利汀的制備，路線如下
權(quán)利要求
1. 一種制備利拉利汀關(guān)鍵中間體O )-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽(式1)的方法，其技術(shù)特征在于該方法包括如下反應(yīng)
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該方法所使用的起始原料為0 )-3_氨基哌啶鹽酸鹽(式4)以及鄰苯二甲酸酐。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反應(yīng)所使用的堿包括三乙胺、 4-N, N- 二甲基吡啶(DMAP)、碳酸鉀(K2C03)、碳酸鈉(Na2C03)、二異丙基乙基胺，優(yōu)選三乙胺和二異丙基乙基胺。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反應(yīng)所使用的溶劑包括甲苯、苯、 二甲苯、二甲基亞砜(DMS0)、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、環(huán)己烷中的一種或多種的混合溶劑，優(yōu)選 φ苯、苯、二氧六環(huán)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反應(yīng)溫度為室溫至回流，優(yōu)選回流分水；反應(yīng)時(shí)間為6-72小時(shí)，優(yōu)選Μ-48小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其第二步反應(yīng)以O(shè) )-3-苯二甲酰亞胺哌啶和 D-(-)_酒石酸為起始原料。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇以及丁醇，優(yōu)選甲醇、乙醇。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其第二步反應(yīng)溫度室溫至回流；反應(yīng)時(shí)間30 分鐘至6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及利拉利汀關(guān)鍵中間體(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽的合成新工藝。(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽在堿作用下和鄰苯二甲酸酐進(jìn)行縮合，高產(chǎn)率的制備(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶,后者方便簡(jiǎn)單地和D-(-)-酒石酸成鹽從而完成(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸的制備。本發(fā)明各步的原材料價(jià)格較低、各步驟單元操作簡(jiǎn)單、設(shè)備要求低、安全性高，后處理及純化操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C59/255GK102372691SQ20111036136
公開(kāi)日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者張義森, 曾祥軍, 楊登貴, 王麗麗, 邱小龍, 鄒平 申請(qǐng)人:海門慧聚藥業(yè)有限公司