專利名稱：一種益母草堿的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及ー種天然生物堿的人工合成方法，確切地說是益母草堿的合成方法。
背景技術：
益母草為唇形科植物益母草Leonums heterophyllus Sweet的干燥地上部分，為中國藥典收載的中藥品種，是臨床上婦科常用的中藥，具有調(diào)經(jīng)、活血和祛瘀等作用。其發(fā)揮作用的部分為生物堿，生物堿主要有益母草堿和水蘇堿，文獻顯示益母草堿(C14H2105N3)對子宮有興奮作用，是益母草發(fā)揮作用的主要成分，其作用與益母草制劑相同。1930年益母草堿首次從益母草中被分離出來，研究表明益母草堿為丁香酸的胍基醇酷，益母草堿在水中幾乎不溶解，在植物中主要以鹽酸鹽的形式存在。研究表明益母草堿在植物中含量很低，在O. I %以下，提取分離難度大，成本高，臨床上主要以益母草的粗提物制成的益母草膏、益母草沖劑等劑型應用，患者服用劑量大，難以接受。采用合成的方式制備益母草堿，并將其制成患者容易接受的劑型，有利于益母草堿深入研究和發(fā)展。《藥學學報》(19(6) :419 424，1984)公開了ー種用益母草胺同甲基異硫脲在DMF中合成益母草堿的方法，但未公開如何得到益母草胺?！禩etrahedron》(25 :5155,1969)公開了益母草堿的三種合成方法(I)以
4-氯-I-丁醇為原料得到4-鄰苯ニ甲酰亞胺基-I- 丁醇，再與4-こ氧羰基-氧基-3，
5-ニ甲氧基-苯甲酸反應制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草堿；(2)以4-こ氧羰基-氧基-3，5- ニ甲氧基-苯甲酰氯為起始原料經(jīng)脂化，再接胍基生成益母草堿；(3)以4氨基-丁醇為起始原料合成益母草堿。以上的各種制備方法起始原料不容易得到，反應條件要求高。中國專利CN1415602A公開了ー種益母草堿的合成方法，以丁香酸為原料，依次經(jīng)過羰基化、酰氯化反應、酷化反應和氨化反應后制備得到中間體益母草胺，再與甲基異硫脲合成得到益母草堿。但是該合成方法存在成本高、產(chǎn)率低的問題。中國專利CN101928240A公開了ー種新的益母草堿類似物及其制備方法，以2_氨基-2-噻唑啉為原料，依次經(jīng)過與氨基醇發(fā)生開環(huán)反應，然后上保護基，然后與丁香酸與氯化芐反應后的產(chǎn)物進行縮合，最后去保護得到益母草堿類似物。但是該合成方法存在產(chǎn)率低的問題。為了得到成本低、純度高、容易エ業(yè)化生產(chǎn)的的益母草堿，就必須對現(xiàn)有技術進行改進。 發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟合理且エ藝穩(wěn)定的益母草堿的合成方法，本發(fā)明提供的起始原料、中間試劑價格便宜，反應溫和，整個合成路線提高了整體收率和產(chǎn)物質(zhì)量，很好地解決了現(xiàn)有技術存在的問題。適合エ藝化規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明另ー個目的是提供高純度的益母草堿化合物。本發(fā)明所述的益母草堿制備方法包括如下エ藝過程步驟I :將醋酸酐與濃酸混合，室溫下慢慢加入丁香酸，加畢繼續(xù)攪拌，加入飽和碳酸鈉溶液，濾去不溶物，用酸調(diào)節(jié)PH，得到こ酰丁香酸；步驟2 :將こ酰基丁香酸加入有機溶劑，冰浴冷卻，充分攪拌，緩慢滴加草酰氯，得到反應產(chǎn)物，直接用于下一歩；步驟3 :將上步反應產(chǎn)物和固體ZnCl2加入THF，加熱攪拌，得到こ酰基丁香酸氯丁
醇酯；步驟4 :將こ?；∠闼崧榷〈减ト苡贒MF中，再將鄰苯ニ甲酰亞胺甲鹽溶于DMF 和水的混合溶液，然后將兩溶液混合，加熱，反應得到鄰苯ニ甲酰亞胺基-I- 丁醇羰基丁香酸酯；步驟5 :將4-鄰苯ニ甲酰亞胺基-1-丁醇こ酰基丁香酸酯和醋酸鈉溶于醇，加入一水合肼，反應混合物加熱回流得到益母草胺；步驟6 :取益母草胺溶于堿溶液中，室溫下加入鹽酸1，2，4_三氮唑-I-脒，控制PH，攪拌反應，冰浴下繼續(xù)攪拌，析出益母草堿。其中，本發(fā)明上述步驟I中酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、草酸，優(yōu)選鹽酸和硫酸。上述步驟6中堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，優(yōu)選氫氧化鈉，所述堿溶液為堿的水溶液，濃度為1-lOmol/L。上述步驟5所述醇選自C1-6醇，例如甲醇、こ醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等，優(yōu)選甲醇或こ醇。上述步驟2所述有機溶劑選自ニ氯甲烷、こ酸こ酷、正戊烷、正己烷、氯仿、こ腈等，優(yōu)選ニ氯甲烷。上述步驟I的回流時間為1-4小時。上述步驟5所述控制pH為8-10，優(yōu)選8_9，最優(yōu)選為8. 5。與現(xiàn)有技術相比本發(fā)明提供的起始原料價格便宜，合成路線提高了整體收率和產(chǎn)物質(zhì)量；實際上本發(fā)明是在現(xiàn)有技術基礎上作了優(yōu)化，中間試劑價格便宜廉價，反應條件溫和，使生產(chǎn)成本降低，從而使整體エ藝優(yōu)化。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進ー步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應被理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。實施例Iこ酰丁香酸的合成
·,ハMeO
hsc0c0^OH
“ ノMeO
MeO將醋酸酐30. 9g與5. Oml濃硫酸混合，室溫慢慢加入50. Og 丁香酸，加畢繼續(xù)攪拌4hr，加入飽和碳酸鈉溶液，濾去不溶物，3M鹽酸調(diào)節(jié)pH2-3，大量白色固體析出，過濾。干燥得白色粉末53. 9g，收率89%。實施例2こ酰基丁香酸氯丁醇酯的合成
權(quán)利要求
1.一種益母草堿制備方法，其特征在于包括以下工藝 步驟I:將醋酸酐與濃酸混合，室溫下慢慢加入丁香酸，加畢繼續(xù)攪拌，加入飽和碳酸鈉溶液，濾去不溶物，用酸調(diào)節(jié)pH，得到乙酰丁香酸； 步驟2 :將乙酰基丁香酸加入有機溶劑，冰浴冷卻，充分攪拌，緩慢滴加草酰氯，得到反應產(chǎn)物，直接用于下一步； 步驟3 :將上步反應產(chǎn)物和固體ZnCl2加入THF，加熱攪拌，得到乙?；∠闼崧榷〈伎?； 步驟4 :將乙?；∠闼崧榷〈减ト苡贒MF中，再將鄰苯二甲酰亞胺甲鹽溶于DMF和水的混合溶液，然后將兩溶液混合，加熱，反應得到鄰苯二甲酰亞胺基-I-丁醇羰基丁香酸酷； 步驟5 :將4-鄰苯二甲酰亞胺基-I- 丁醇乙酰基丁香酸酯和醋酸鈉溶于醇，加入一水合肼，反應混合物加熱回流得到益母草胺； 步驟6 :取益母草胺溶于堿溶液中，室溫下加入鹽酸1，2，4-三氮唑-I-脒，控制pH，攪拌反應，冰浴下繼續(xù)攪拌，析出益母草堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟I中酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、草酸，優(yōu)選鹽酸和硫酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟I的回流時間為1-4小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟2所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、氯仿、乙腈等，優(yōu)選二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟5所述醇選自C1-6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等，優(yōu)選甲醇或乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟5所述控制pH為8-10，優(yōu)選8-9，最優(yōu)選為 8. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述步驟6中堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，優(yōu)選氫氧化鈉，所述堿溶液為堿的水溶液，濃度為 1-lOmol/L。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟合理且工藝穩(wěn)定的益母草堿的合成方法，本發(fā)明提供的起始原料、中間試劑價格便宜，反應溫和，整個合成路線提高了整體收率和產(chǎn)物質(zhì)量，很好地解決了現(xiàn)有技術存在的問題。適合工藝化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C279/08GK102659638SQ20121010356
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月11日
發(fā)明者朱孝云, 董小平, 袁莉莉 申請人:董小平