專利名稱：益母草堿鹽及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物堿及其制劑，具體地說是一種益母草堿無機(jī)鹽和有機(jī)鹽及其制劑。
益母草堿是含胍基的生物堿。一當(dāng)量的益母草堿可以和一當(dāng)量的酸反應(yīng)生成可溶性鹽，這里所說的酸是一元酸、多元酸或多元酸酸式鹽中剩余的羧基或酸性基團(tuán)。例如一摩爾鹽酸和硫酸可以分別與一摩爾的益母草堿和二摩爾益母草堿反應(yīng)生成相應(yīng)的鹽；枸櫞酸含有三個羧基，一摩爾的枸櫞酸可以和三摩爾的益母草堿反應(yīng)生成相應(yīng)的鹽。如果和枸櫞酸酸式鹽反應(yīng)，一摩爾的枸櫞酸二氫鈉可以和二摩爾的益母草堿反應(yīng)生成相應(yīng)的鹽，一摩爾的枸櫞酸一氫鈉可以和一摩爾的益母草堿反應(yīng)生成相應(yīng)的鹽，其它的各種酸可依次類推。這里所說的酸是指醫(yī)學(xué)上允許的各種無機(jī)酸或有機(jī)酸，無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、硝酸等，有機(jī)酸如醋酸、乳酸、甲磺酸、乳糖酸、琥珀酸、枸櫞酸、草酸、富馬酸、馬來酸、谷氨酸、酒石酸、天冬氨酸、C1～12的直鏈和或支鏈脂肪酸等。用于反應(yīng)的酸可以是上述無機(jī)酸或有機(jī)酸的一種或者兩種以上的混合酸，若使用二元以上多元酸的酸式鹽(氫鹽)可以是酸式鈉鹽(氫鈉鹽)、酸式鉀鹽(氫鉀鹽)等。
研究表明較佳的無機(jī)酸有，鹽酸、硫酸、硫酸氫鈉、亞硫酸、亞硫酸氫鈉、硝酸、磷酸，較佳的有機(jī)酸有，醋酸、乳酸、甲磺酸、乳糖酸、琥珀酸、枸櫞酸、草酸、馬來酸、谷氨酸、天冬氨酸等益母草堿和各種酸成鹽后，經(jīng)高效液相色譜檢測，各種益母草堿鹽的水溶液的保留時間和益母草堿沒有區(qū)別，表明益母草堿在成鹽后其結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生變化，在水溶液中能釋放出益母草堿，在體內(nèi)能發(fā)揮與益母草堿相同的作用。
本發(fā)明制備的各種水溶性鹽其pH值在4.0～7.0范圍，將其加工成注射劑對血管刺激性小，也能很好保證益母草堿的穩(wěn)定性。
本發(fā)明所述的含益母草堿無機(jī)鹽或有機(jī)鹽制劑，包括各種可以服用的劑型，如片劑、顆粒劑、分散片、緩釋片、控釋片、膠囊、軟膠囊、滴丸、口服液、糖漿等，可注射給藥的劑型，如注射液、輸液、粉針等。
益母草堿無機(jī)鹽和有機(jī)鹽的口服制劑可以加入適宜的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和或適當(dāng)?shù)某C味劑。注射劑可以加入注射用水溶解，經(jīng)活性炭除熱源、除菌過濾(0.22μm的微孔濾膜)、無菌分裝(灌封)以及其等滲的水溶液經(jīng)適宜工藝加工而成的各種注射劑型。
本制劑藥效和毒理試驗(yàn)結(jié)果對子宮的作用本品對家兔子宮均呈興奮作用，對未孕、早孕、晚期妊娠或產(chǎn)后的子宮均有效，益母草堿鹽(按益母草堿計(jì)算)對子宮的作用在0.1～0.2mcg/ml的劑量范圍內(nèi)呈劑量依賴性關(guān)系，劑量超過0.2mcg/ml時達(dá)到最大效應(yīng)，呈持續(xù)興奮作用。
急性毒性作用灌胃給予小鼠益母草堿鹽(按照益母草堿計(jì)算)的LD50為2452.8±135.2mg/kg；靜脈給予小鼠益母草堿鹽(按照益母草堿計(jì)算)的LD50為601.2±45.1mg/kg。
具體實(shí)施例方式
(一)以益母草堿硫酸鹽和醋酸鹽為例，非限定實(shí)施例敘述如下1.益母草堿硫酸鹽取益母草堿精品10g，加水50ml，室溫?cái)嚢锠顟B(tài)下，緩慢加入0.5N的硫酸溶液，直到益母草堿全部溶解，控制反應(yīng)溶液pH值在4.5～6.5范圍，加入0.1g的活性炭攪拌30分鐘，過濾，取濾液，減壓濃縮，放置，濾集析出的結(jié)晶，得益母草堿硫酸鹽。熔點(diǎn)228～230℃。
本品經(jīng)高效液相色譜儀(色譜儀Shimadzu LC-10AT，檢測器Shimadzu SPD-10AVP，色譜柱VP-ODS 150L×4.6，測定波長254nm，流動相0.025mol/L磷酸溶液(pH3.5)∶乙腈＝85∶15，流速1.0ml/min，進(jìn)樣量20μg/ml)分析測定，純度為99.6％。
益母草堿硫酸鹽的析晶實(shí)驗(yàn)取益母草堿硫酸鹽5g，加水50ml溶解，緩慢加入5％的氫氧化鈉溶液適量，至出現(xiàn)白色，繼續(xù)滴加5％的氫氧化鈉溶液使白色沉淀完全析出，過濾，用水洗滌，80℃干燥3小時，得白色固體物，將該白色固體物進(jìn)行紅外吸收光譜測定，所得數(shù)據(jù)與益母草堿相比較，結(jié)果兩者完全一致。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明益母草堿硫酸鹽在水中易分解為益母草堿和硫酸根，益母草堿和硫酸成鹽后不影響其穩(wěn)定性。2.益母草堿的醋酸鹽取益母草堿精品10g，加水50ml，室溫?cái)嚢锠顟B(tài)下，緩慢加入1.0N的醋酸溶液，直到益母草堿全部溶解，控制反應(yīng)溶液pH值在4.5～6.5范圍，加入0.1g的活性炭攪拌30分鐘，過濾，取濾液，減壓濃縮，放置，濾集析出的結(jié)晶，得益母草堿硫酸鹽。熔點(diǎn)222～224℃。
本品經(jīng)高效液相色譜儀(色譜儀Shimadzu LC-10AT，檢測器Shimadzu SPD-10AVP，色譜柱VP-ODS 150L×4.6，測定波長254nm，流動相0.025mol/L磷酸溶液(pH3.5)∶乙腈＝85∶15，流速1.0ml/min，進(jìn)樣量20μg/ml)分析測定，純度為99.7％。
益母草堿醋酸鹽的析晶實(shí)驗(yàn)取益母草堿醋酸鹽5g，加水50ml溶解，緩慢加入5％的氫氧化鈉溶液適量，至出現(xiàn)白色，繼續(xù)滴加5％的氫氧化鈉溶液使白色沉淀完全析出，過濾，用水洗滌，80℃干燥3小時，得白色固體物，將該白色固體物進(jìn)行紅外吸收光譜測定，所得數(shù)據(jù)與益母草堿相比較，結(jié)果兩者完全一致。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明益母草堿醋酸鹽在水中易分解為益母草堿和醋酸根，益母草堿和醋酸成鹽后不影響其穩(wěn)定性。(二)、制劑實(shí)施例1.片劑規(guī)格為(以益母草堿含量計(jì)算)1.25、2.5、5、10、20、50、100、200mg/片，以下是以規(guī)格10mg/片為例闡述益母草堿硫酸鹽的制備過程。各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g可壓性淀粉 50g羧甲基淀粉鈉40g硬脂酸鎂5g70％乙醇溶液適量制成1000片按處方稱取益母草堿硫酸鹽、可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉，粉碎，分別過80目篩，混合均勻，以70％乙醇做潤濕劑制軟材，18目篩制粒，60℃干燥3～4小時，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即可。
在以水為溶出介質(zhì)時得溶出度(45分鐘)大于75％。2.膠囊(規(guī)格同片劑)各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g可壓性淀粉 80g羧甲基淀粉鈉 20g70％乙醇溶液 適量制成1000粒按處方量稱取益母草堿硫酸鹽、可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉，粉碎，分別過80目篩，混合均勻，以7％乙醇溶液作為濕潤劑制軟材，過24目篩制粒，60℃干燥3～4小時，20目整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，按照含量調(diào)整裝量，裝入空膠囊中即得。
在以水為溶出介質(zhì)時得溶出度(45分鐘)大于75％。3.顆粒劑(劑量同片劑)各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g蔗糖粉 540g羧甲基淀粉鈉 100g微晶體纖維素 100g檸檬酸 50g3％PVP溶液 適量桔子香精 適量制成1000袋按照處方量稱取益母草堿硫酸鹽、蔗糖粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、檸檬酸，粉碎，過80 篩，混合均勻，以3％PVP溶液作為濕潤劑制成軟材，過20目篩制粒，60℃干燥3～4小時，18目整粒，分裝，即得。4.分散片各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g
微晶纖維素 80g低取代纖維素20g羧甲基淀粉鈉20g可壓性淀粉 5g硬脂酸鎂5g3％PVP(70％醇溶液) 適量制成1000片按處方稱取益母草堿硫酸鹽、微晶纖維素、低取代纖維素、羧甲基淀粉鈉、可壓性淀粉，粉碎，分別過80目篩，混合均勻，以3％PVP溶液作潤濕劑制軟材，18目篩制粒，60℃干燥3～4小時，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即可。
本品在3分鐘崩解，在以水為介質(zhì)的溶出度(3分鐘)大于75％，樣品分散后分散均勻性符合中國藥典2000年版的有關(guān)規(guī)定。5.緩釋片劑量10、30、60、90、120、150mg/片各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g羧甲基纖維素鈉 7.5g羥丙基甲基纖維素15g硬脂酸鎂0.5g共制成1000片分別取益母草堿硫酸鹽、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，粉碎，過60目篩。分別按處方量稱取，按照“等量遞加”的原則，將益母草堿硫酸鹽與羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等輔料的粉末混合均勻，加入處方量的水，攪拌均勻，必要時補(bǔ)加適量水制軟材，以14目篩制粒，于55～60℃通風(fēng)干燥，控制含水量＜3％，以十二目篩整粒后，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，控制片劑的硬度在5.5～6.5kg之間，調(diào)節(jié)片重，使每片含主藥量在標(biāo)示量的100％左右。
釋放特征1小時、4小時與8小時的釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的15％～45％、40％～75％和75％以上。6.口服液(劑量同片劑)各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算)10g蔗糖 100g檸檬酸20g香精 適量蒸餾水 加至 5000ml制成1000支取蒸餾水適量，將處方量的原輔料加入水中攪拌溶解，過濾，續(xù)濾液加蒸餾水至5000ml，加入香精，攪拌均勻，分裝，每支5ml，壓蓋，100℃消毒1小時，檢查合格即得。7.糖漿劑(同片劑)各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g蔗糖 600g檸檬酸 10g香精 適量蒸餾水 加至 5000ml制成1000支取蒸餾水適量，將處方量的原輔料加入水中攪拌溶解，過濾，續(xù)濾液加蒸餾水至5000ml，加入香精，攪拌均勻，分裝，每支5ml，壓蓋，100℃消毒1小時，檢查合格即得。8.注射液(1.25、2.5、5、10、20、50、100、200mg/支)以下是以規(guī)格10mg為例說明制備方法。各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g注射用水 加至 5000ml制成1000支將處方量得益母草堿硫酸鹽溶于注射用水中，加0.3％的針用活性炭，攪拌30分鐘，脫碳，除菌過濾(0.22μm微孔濾膜)，在無菌條件下分裝，熔封，每支5ml，100℃滅菌1小時，檢查，即得。9.輸液(規(guī)格同注射液)各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g氯化鈉 850g注射用水 加至100000ml制成1000瓶將處方量得益母草堿硫酸鹽、氯化鈉溶于注射用水中，加0.3％的針用活性炭，攪拌30分鐘，脫碳，除菌過濾(0.22μm微孔濾膜)，在無菌條件下分裝，每瓶100ml，100℃滅菌1小時，檢查，即得。10.凍干粉針(規(guī)格同注射液)各原輔料配比以10mg/片為例益母草堿硫酸鹽(按益母草堿計(jì)算) 10g甘露醇 90g凍干制成1000支取處方量的益母草堿硫酸鹽和甘露醇，加注射水適量溶解，控制pH值在4.0～6.5之間，加注射用水至1000ml，混勻，加0.3％的針用活性炭攪拌30分鐘，脫碳，除菌過濾(0.22μm微孔濾膜)，在無菌狀態(tài)下分裝，每支1ml，冷凍干燥成白色塊狀或粉末，即得。
權(quán)利要求
1.一種益母草堿鹽，由益母草堿和無機(jī)酸或者有機(jī)酸或者多元酸的酸式鹽反應(yīng)制備得到的一種鹽，其特征在于所述的益母草堿鹽pH為4～7。
2.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的片劑。
3.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的膠囊。
4.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的顆粒劑。
5.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的分散片。
6.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的緩釋片。
7.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的口服液。
8.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的糖漿劑。
9.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的注射液。
10.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的輸液。
11.由權(quán)利要求1所述的益母草堿鹽加工成的制劑，其特征在于益母草堿鹽與輔料一起加工成的凍干粉針。
全文摘要
一種益母草堿鹽及其制劑，由提取的或合成的益母草堿同無機(jī)酸或者有機(jī)酸或者多元酸的酸式鹽反應(yīng)生成的可溶性的鹽，其pH為4～7，益母草堿鹽可加工成多種制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、顆粒劑、控釋片、分散片、緩釋片、口服液、注射液、糖漿、粉針、輸液等。益母草堿鹽水溶性好，利于人體吸收。發(fā)揮療效。經(jīng)高效液相色譜檢測，各種益母草堿鹽的水溶液保留時間和益母草堿沒有區(qū)別，表明成鹽后結(jié)構(gòu)沒有變化，在水溶液中釋放出益母草堿，在人體內(nèi)發(fā)揮與益母草堿相同的作用。
文檔編號C07C279/10GK1415603SQ02138220
公開日2003年5月7日 申請日期2002年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月2日
發(fā)明者李曉祥, 李德剛 申請人:李曉祥