專利名稱：環(huán)-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醋酸烏利司他關鍵中間體環(huán)-3，20-雙(1，2-亞乙基縮醛)-17 a -羥基-17 ^ -乙酸基-雌留-5 (10) ,9(11)- 二烯-3-酮的制備方法。
背景技術：
醋酸烏利司他最初由美國的RES TRIANGLE INST研發(fā)，后來授權于France的HRA Pharma公司研發(fā),HRA Pharma公司的本品于2009. 3. 16日通過歐盟授權。英文名稱Uliprisnil acetate,又名Q3B2914,是一種選擇性孕激素受體調節(jié)劑。歐洲藥局已經批準該品種用于無保護性交或避孕失敗后的120小時內的緊急避孕，該品種在10月的第一個星期已經率先在法國上市，然后在比利時、西班牙、意大利及北歐國家上市。2010.6. IFDA核準上市，我國尚未上市。醋酸烏利司他另一個適應癥子宮內膜異位癥已于2012. 3. 23在歐盟批準上市。醋酸烏利司他在臨床上被認為具有一定潛力，應用廣泛，包括緊急和日常的避孕，子宮內膜異位，子宮纖維瘤，功能障礙性子宮出血和癌癥。作為醋酸烏利司他的關鍵中間體環(huán)-3，20-雙(1，2_亞乙基縮醛)-17a-羥基-17 P -乙酰基-雌甾-5 (10) ,9(11)-二烯-3-酮的產品質量、成本關系到醋酸烏利司他的用藥安全、用藥成本。經過大量實驗研究，本技術提供一鍋法制備環(huán)_3，20-雙(1，2_亞乙基縮醛)-17 a -羥基-17 ^ -乙酰基-雌甾-5 (10) ,9(11)-二烯_3_酮，可以大大簡化操作，提高收率、降低成本，便于工業(yè)化生產，能夠滿足用藥安全及降低患者用藥成本。

目前合成環(huán)-3，20-雙(1，2-亞乙基縮醛)-17 a -羥基-17 P -乙酰基-雌甾-5 (10)，9 (11)-二烯-3-酮的主要方法有
路線一j 7 4導。H Oi
.......................^........>...... r^YXiXJ 苯次磺酰氣
SXPr 叔丁 _xx> —V/P
權利要求
1.環(huán)-3，20-雙(1，2-亞こ基縮醛)-17α-羥基-17 β-こ酰基-雌甾-5 (10) ,9(11)-ニ烯-3-酮的制備方法，其特征在于包括以下步驟① 在20°C條件下，向反應釜中加入叔丁醇鉀I. 5-4. 5kg、甲基四氫呋喃9_27kg,以4. OmmVmin的速度氮氣15_30min ；20°C保溫1-1. 5h,以4. OmmVmin的速度通こ炔，當反應溶液呈粘稠狀時，繼續(xù)以4. OmmVmin的速度通こ炔I. 5-2. 5h,降溫至0°C繼續(xù)以4. OmmVmin的速度通こ炔30min,分三次加入
2.根據權利要求I所述的環(huán)_3，20-雙(1，2-亞こ基縮醛)-17α-羥基-17 β-こ酰基-雌留-5(10),9(11)-ニ烯-3-酮的制備方法，其特征在干包括以下具體步驟①在20°C條件下，向反應爸中加入叔丁醇鉀I. 5kg、甲基四氫呋喃9kg,以4. OmmVmin的速度氮氣25min ;20°C保溫Ih,以4. OmmVmin的速度通こ炔，當反應溶液呈粘稠狀時，繼續(xù)以4.OmmVmin的速度通こ炔2h,降溫至0°C繼續(xù)以4. OmmVmin的速度通こ炔30min,分三次
3.根據權利要求I所述的環(huán)_3，20-雙(1，2-亞こ基縮醛)-17 α-羥基-17 β-こ酰基-雌留-5(10)，9(11)-ニ烯-3-酮的制備方法，其特征在干包括以下具體步驟①在20°C條件下，向反應爸中加入叔丁醇鉀3. Okg>甲基四氫呋喃18kg,以4. OmmVmin的速度氮氣30min ;20°C保溫I. 5h,以4. OmmVmin的速度通こ炔，當反應溶液呈粘稠狀時，繼續(xù)以·4. OmmVmin的速度通こ炔2. 5h,降溫至0°C繼續(xù)以4. OmmVmin的速度通こ炔30min,分三次加入3-縮酮
4.根據權利要求I所述的環(huán)_3，20-雙(1，2-亞こ基縮醛)-17 α -羥基-17 β -こ酰基-雌留-5(10),9(11)-ニ烯-3-酮的制備方法，其特征在干包括以下具體步驟①在20°C條件下，向反應爸中加入叔丁醇鉀4. 5kg、甲基四氫呋喃27kg,以4. OmmVmin的速度氮氣15min ;20°C保溫I. 2h,以4. OmmVmin的速度通こ炔，當反應溶液呈粘稠狀時，繼續(xù)以4.OmmVmin的速度通こ炔I. 5h,降溫至0°C繼續(xù)以4. OmmVmin的速度通こ炔30min,分三次
全文摘要
本發(fā)明提供的環(huán)-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制備方法。以3-縮酮為起始原料，不經純化經加成、水解、羰基保護一鍋制備環(huán)-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮；該工藝操作簡單、收率高、產品純度高。
文檔編號C07J21/00GK102702296SQ20121020290
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月19日 優(yōu)先權日2012年6月19日
發(fā)明者馮艾平, 張興亮, 李建兵 申請人:山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司