專利名稱：一種制備(2r)-2-丙基辛酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備(2R)-2-丙基辛酸的方法，尤其是用手性噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑誘導不對稱烷基化反應合成(2R)-2-丙基辛酸的方法。以此方法制備的具有光學活性的(2R)-2-丙基辛酸可用作藥物。
背景技術：
手性藥物對映體在生理過程中的不同作用越來越被人們認識，許多手性藥物的有效成分只是對映體中的一種，而另外的對映體則是無效或者有毒的。因而，為了開發安全的藥物，就需要使用具有光學活性的化合物來代替外消旋物，并且要求光學純度幾乎是100%。不對稱合成是獲得具有光學活性手性物質的重要方法之一，大量的不對稱合成方法在工業·生產中的廣泛使用，極大地促進了制藥工業的發展。利用手性輔助試劑進行不對稱合成是一種重要的不對稱合成方法。其作用原理是首先將具有手性的手性輔助試劑和非手性物質通過化學鍵連接起來，然后誘導不對稱反應，利用手性輔助試劑的空間位阻誘導產生新的手性中心，最后再把手性輔助試劑解脫下來，得到新的手性產物。手性噁唑烷-2-苯亞胺是一類新型的手性輔助試劑，誘導不對稱烷基化反應，顯示良好的不對稱誘導效果，具有很好的化學產率。(2R)-2-丙基辛酸可用作藥物，例如在JP-A-7-316092(EP632008)的實例7
(33)中描述了作為治療或預防由于星形細胞的功能反常而引起的神經變性疾病的藥劑為(2R)-2-丙基辛酸的外消旋體。進一步研究發現，具有光學活性的R-構型的化合物表現出強烈的藥效，而且毒性較小。因此，后來又進行了各種研究以摸索出一種可以有效地獲取具有光學活性的R構型化合物的方法。(2R)-2_丙基辛酸的合成方法主要有手性拆分法和不對稱合成法。例如在JP-A-8-291106、JP-7-98328中，利用具有光學活性的胺對外消旋的2-(2-丙炔基)辛酸進行光學拆分得到具有光學活性的鹽，所得到的鹽用酸處理從而得到具有光學活性的
(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸，然后再進行催化還原反應得到所需產物。手性拆分法需要拆分5次才能得到光學純度為90%ee的產物，產率很低。此外，在W09958513、EP1078921、US6333415、EP1153910、W00048982、W00351852、CN00804013. 3中，通過催化還原(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸或(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸來制備(27 )-2-丙基辛酸。在上述說明書中，(2S)-2_(2-丙烯基)辛酸或(2S)-2_(2-丙炔基)辛酸通過樟腦磺內酰胺或手性噁唑烷酮手性輔助試劑誘導不對稱烷基化反應后解脫手性輔助試劑得到，此過程中昂貴的手性輔助試劑不能回收再利用，且催化還原反應會導致消旋化，不可避免地產生少量S構型的副產物。在本發明中，我們用廉價易得的手性噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑與碘丙烷進行不對稱烷基化反應，解脫手性輔助試劑后得到具有光學活性的(2R)-2-丙基辛酸，不需進一步的催化還原步驟，同時實現了手性輔助試劑的回收循環使用。

發明內容
本發明的目的在于，提供一種制備(2R)-2-丙基辛酸的方法，該方法為手性輔助試劑誘導的不對稱合成，反應路線可行，后處理簡單，手性輔助試劑可回收循環使用，不需催化還原步驟，避免產物消旋化。本發明提供的技術方案是，一種制備(2R)-2-丙基辛酸(化合物I)的方法，該方法包括以下步驟
第一步在有機溶劑中，(4R)-芐基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺(化合物2)在三乙胺和4- 二甲氨基吡啶作用下，與辛酰氯反應得到(4R)-芐基-N-辛酰基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺(化合物3)，反應溫度為0 25°C，反應時間為0. 5 2h，上述化合物的摩爾比為化合物
2:三乙胺4_ 二甲氨基吡啶辛酰氯=1 :1 I. 5 :0. I 0. 3 :1 I. 5 ;
第二步在有機溶劑中，化合物3在有機堿作用下，與碘丙烷反應得到(2’ R,4R)-芐基-N- (2-丙基辛酰基)-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺(化合物4)，反應溫度為-78 (TC，反應時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物3:有機堿碘丙烷=1 :1 I. 5 :2 4 ;
第三步在混合溶劑中，化合物4在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物1，反應溫度為0 25°C,反應時間為24 48h,上述化合物的摩爾比為化合物4:氫氧化鋰雙氧水=1 :1. 5 3 :3 6 ;
上述化合物I，2，3，4具有如下結構式
權利要求
1.一種制備(2R)-2-丙基辛酸I的方法，包括以下步驟第一步在有機溶劑中，化合物2在三乙胺和4- 二甲氨基吡啶作用下，與辛酰氯反應得到化合物3，反應溫度為O 25°C，反應時間為O. 5 2h，上述化合物的摩爾比為化合物2 :三乙胺4_ 二甲氨基吡啶辛酰氯=1 :1 I. 5 :0· I O. 3 :1 I. 5 ;第二步在有機溶劑中，化合物3在有機堿作用下，與碘丙烷反應得到化合物4，反應溫度為-78 0°C，反應時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物3:有機堿碘丙烷=1 :1 1.5:2 4;第三步在混合溶劑中，化合物4在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物1，反應溫度為O 25°C,反應時間為24 48h,上述化合物的摩爾比為化合物4:氫氧化鋰雙氧水=1 :1· 5 3 :3 6 ;上述化合物I，2，3，4具有如下結構式
2.如權利要求I所述的方法，其特征在于，第二步中所述有機堿為正丁基鋰、二異丙基胺鋰、六甲基二硅烷基胺鈉、六甲基二硅烷基胺鉀或六甲基二硅烷基胺鋰。
3.如權利要求I所述的方法，其特征在于，第三步中所述混合溶劑為乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環與水的混合溶劑，體積比為3 5 :1。
4.如權利要求I所述的方法，其特征在于所使用的化合物2手性噁唑烷-2-苯亞胺手性輔助試劑可回收循環使用。
全文摘要
本發明涉及一種制備(2R)-2-丙基辛酸的方法，包括(4R)-芐基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作用下，與辛酰氯反應得到(4R)-芐基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺；所得化合物與碘丙烷反應得到(2’R,4R)-芐基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺；解脫得到(2R)-2-丙基辛酸。本發明用手性噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑誘導不對稱烷基化反應合成(2R)-2-丙基辛酸，其光學純度大于98.7%e.e.，所使用的手性噁唑烷-2-苯亞胺手性輔助試劑可回收循環使用。本發明反應路線可行，后處理簡單，手性輔助試劑可回收循環使用，不需催化還原步驟，避免產物消旋化。
文檔編號C07C51/06GK102786407SQ201210289940
公開日2012年11月21日 申請日期2012年8月15日 優先權日2012年8月15日
發明者盧桃桃, 盧翠芬, 張隆鐸, 楊桂春, 蘇杭, 陳祖興 申請人:湖北大學