專利名稱：聯苯基和萘基-苯基異羥肟酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗腫瘤和抗血管生成活性的帶有異羥肟基團的聯苯基和苯基-萘基化合物。發明背景 已經報道了與本文所述化合物類別在結構上有關的幾種化合物的抗增殖和抗血管生成活性。據報道，(6_[3' -(1-金剛烷基)_4'-羥基苯基]1-2-萘甲酸(AHPN)也稱作 CD437)(Cancer Reasearch,2002 ;62 (8),2430-6 ；Blood,2000 ;95,2672-82 ；Leukemia,1999,13,739-49 ；Cancer Letters，1999，137，217-2)對視黃酸受體-Y (RARl)是選擇性的，會抑制乳腺癌、黑素瘤和子宮頸癌細胞系的細胞生長和誘導其凋亡，包括那些全反式-維甲酸-(ATRA-)抗性的癌細胞系，其機理不依賴于受體結合(W09703682 ;J. Med.Chem. 1995，38，4993-5006)。另外，有些與該類化合物有關的化合物，例如TAC-101 (Clin. Cancer Res. 1999，5，2304-10)或衍生物例如 RE-80，AM-580 或 Am-80 (Eur. J. Pharmacol. 1993，249，113-6)，已經表現出抗血管生成性質。最近，已經描述了新化合物，它們是丙烯酸的聯苯基衍生物(Cincinelli R.等，J. Med. Chem. 2003,46 :909-912 和 W003/11808)。更具體地，證實了命名為 ST1926 的化合物(E-3-(4'-羥基-3'-金剛烷基聯苯-4-基)丙烯酸)對一大組人腫瘤細胞具有有效的抗增殖活性。據報道，最近開發的⑶437類似物之一，化合物(E) -4-[3 ' _ (1_金剛烷基)-4 '-羥基苯基]-3-氯肉桂酸(3-C1-AHPC) (Dawson, M.1.等 J. Med. Chem. 2004，47 (14) ,3518-3536 ;W00348101)，在體外和體內抑制癌細胞的增殖和誘導其凋亡。專利JP10182583公開了一些對癌細胞具有誘導分化作用和可以用作治療惡性腫瘤、自身免疫病和皮膚病的藥物的苯基肉桂基異輕月虧酸(phenylcinnamohydroxamic acid)衍生物。

發明內容
本發明化合物的特征在于存在異羥肟基團，它令人驚奇地賦予化合物顯著的抗腫瘤活性。更具體地,本發明化合物出乎意料地對變得抗其它已知抗腫瘤化合物的腫瘤細胞系有活性，所述其它已知抗腫瘤化合物屬于相關的化學試劑類別，但是不含有異羥肟基團。因此，本發明的主要目的是，提供式⑴的聯苯基和苯基-萘基化合物，
權利要求
1.式⑴化合物，
2.權利要求1的式⑴化合物，它選自Ε-3- (4'-羥基-聯苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3-[3' - (1-金剛烷基)-4'-羥基-聯苯-4-基]-N-羥基-丙烯酰胺；6_ [3-1-(金剛烷基)-4-羥基苯基]-萘-2-甲酸N-羥基酰胺；6_ [3-1-(金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-萘-2-甲酸N-羥基酰胺；3-[4-(8-金剛燒-1-基-2, 3- _■氧苯并[I，4] _英_6-基)-苯基]-N-輕基-丙烯酰胺；Ε-3-(3'-金剛烷-1-基-2-氯-4'-羥基-聯苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺； Ε-3-(3/ -金剛烷-1-基-4'-甲氧基-聯苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3-(4'-羥基-聯苯-4-基)-N-羥基-丙炔酰胺；Ε-3-(4/ -羥基甲基-聯苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3-(3'-氯-4'-羥基-聯苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3-[4'-甲氧基-聯苯-4-基]-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3-[4'-氰基-聯苯-4-基]-N-羥基-丙烯酰胺；和 Ε-3-[4'-氯聯苯-4-基]-N-羥基-丙烯酰胺。
3.制備根據權利要求1或2的化合物的方法，其包括，使相應羧酸與鹽酸羥胺反應。
4.作為藥物的權利要求1或2的化合物。
5.藥物組合物，其含有作為活性成分的權利要求1-2中任一項的化合物，和至少一種藥學可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
6.用于治療腫瘤病狀的根據權利要求5的組合物。
7.用于治療腫瘤病狀的根據權利要求5的組合物，其中所述腫瘤已經表現出對用于相同治療的其它抗腫瘤藥物的抗藥性。
8.根據權利要求5-7中任一項的的組合物，其中所述腫瘤病狀選自肉瘤，癌，類癌，骨腫瘤，神經內分泌腫瘤,淋巴系白血病,急性早幼粒細胞白血病,髓細胞性白血病,單核細胞白血病，巨核細胞白血病和霍奇金病。
9.根據權利要求5-8中任一項的組合物，其中所述活性成分與一種或多種已知的抗腫瘤劑相組合。
10.根據權利要求9的組合物，其中所述已知的抗腫瘤劑選自烷化劑，拓撲異構酶抑制劑，抗微管蛋白劑，嵌入化合物，抗代謝物，天然產物例如長春花生物堿，鬼白乙叉甙，抗生素，酶，紫杉烷類，和細胞分化化合物。
11.根據權利要求10的組合物，其中所述細胞分化抗腫瘤化合物是全反式維甲酸。
12.制備根據權利要求5-11中任一項的組合物的方法，其包括，混合活性成分和至少一種藥學可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
13.根據權利要求1-2中任一項的化合物在制備具有抗腫瘤活性的藥物中的應用。
14.根據權利要求1-2中任一項的化合物在制備用于治療腫瘤病狀的藥物中的應用， 其中所述腫瘤已經表現出對用于相同治療的其它抗腫瘤藥物的抗藥性。
15.根據權利要求13或14的應用，其中所述腫瘤選自肉瘤，癌，類癌，骨腫瘤，神經內分泌腫瘤,淋巴系白血病，急性早幼粒細胞白血病,髓細胞性白血病，單核細胞白血病，巨核細胞白血病和霍奇金病。
16.根據權利要求15的應用，其中所述腫瘤是急性早幼粒細胞白血病。
17.根據權利要求13或14的應用，其中所述化合物與一種或多種已知的抗腫瘤劑相組口 ο
18.根據權利要求17的應用，其中所述已知的抗腫瘤劑是全反式維甲酸。
19.治療遭受根據權利要求13-16中任一項的疾病的哺乳動物的方法，其包括，施用治療有效量的權利要求1或2中任一項的化合物。
全文摘要
本發明公開了具有抗腫瘤和抗血管生成活性的帶有異羥肟基團的聯苯基和苯基-萘基化合物。這些化合物因此特別適用于治療抗藥性腫瘤。
文檔編號C07D319/18GK102993051SQ20121029458
公開日2013年3月27日 申請日期2006年5月31日 優先權日2005年6月28日
發明者C·皮薩諾, G·詹尼尼, L·韋希, F·祖尼諾, S·達拉瓦萊, L·梅利尼, S·彭科 申請人:希格馬托制藥工業公司