專利名稱：用作醫藥和農藥中間體的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法
技術領域：
本發明屬于制藥領域，具體地說涉及醫藥、農藥中間體的合成方法。
背景技術：
3-氯-5-氨基噠嗪(或4-氨基-6-氯噠嗪，CAS號29049-45-4)是一種常用的化學合成中間體，近年來廣泛地用于醫藥 和農藥的研發，如用于抗癌藥物(US2004/54186)和植物生長調節劑(US1988/4728355)等。3_氯_5_氨基咕嗪的合成，目如主要是由3_氯_5_氨基_6_聯氨基咕嗪用氫氧化鈉水解得到，如 US1988/4728355、US1976/3978057 和 J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I,1974，696-698.,而3-氯-5-氨基-6-聯氨基咕嗪需要很復雜的多步反應制得。其化學反應式如下
權利要求
1.一種用作醫藥和農藥中間體的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于以氯乙醛和三氯乙醛為起始原料，經縮合、環化、胺化三步反應，制得3-氯-5-氨基噠嗪。
2.如權利要求I所述3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于合成工藝路線如下 以氯乙醒和二氯乙醒為起始原料，在溶劑中回流反應，純化制得2,4,4,4-四氯-2- 丁烯醛；2，4，4，4-四氯-2- 丁烯醛與鹽酸氨基脲在溶劑中反應，經處理純化后制得3，5- 二氯噠嗪；3，5- 二氯噠嗪與氨水在反應釜中加熱反應，經處理及純化后制得3-氯-5-氨基噠嗪口廣BH ο
3.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于所說的制備2，4，4，4_四氯-2-丁烯醛步驟中，三氯乙醛和氯乙醛摩爾用量比例為I : 0.65。
4.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于所說的制備3，5_ 二氯噠嗪步驟中，四氯巴豆醛與鹽酸氨基脲的摩爾用量比例為I : 1.06 ;所選用的溶劑為四氫呋喃；所選用的反應溫度為15°C,反應時間為5小時。
5.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于所說的制備3-氯-5-氨基噠嗪產品步驟中，3，5_ 二氯噠嗪與氨水的摩爾用量比例范圍為I : 6 12。
6.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于所說的制備3-氯-5-氨基噠嗪產品步驟中，所選用的溶劑為二氧六環。
7.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于所說的制備3-氯-5-氨基噠嗪產品步驟中，所選用的溶劑二氧六環的用量范圍為每I摩爾3，5- 二氯噠嗪使用二氧六環650-800毫升。
8.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于所說的制備3-氯-5-氨基噠嗪產品步驟中，所選用的反應溫度為50-65°C，反應時間為6-10小時。
9.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于所說的制備3-氯-5-氨基噠嗪產品步驟中，3，5_ 二氯噠嗪與氨水的摩爾用量比例為I : 10;所選用的溶劑為二氧六環，其用量為每I摩爾3，5- 二氯噠嗪使用二氧六環750毫升；反應溫度為60°C，反應時間為8小時。
10.如權利要求I或2所述的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其特征在于具體操作方法如下 將147. 5克三氯乙醛、200毫升甲苯和4. 9克乙酸銨的混合物加熱至內溫為87V回流，開始滴加40%的氯乙醛水溶液，并用分水器分出水分，氯乙醛滴加量折100%為127克，滴加完畢后回流攪拌3h，加入對甲苯磺酸9. 8克，繼續回流4小時，停止反應；反應液冷至室溫，蒸干溶劑，加入二氯甲烷5000毫升稀釋后過濾，濾液減壓濃縮，殘余物進行減壓蒸餾，在12毫米汞柱下，收集9(Γ100 餾分，得到產品2，4，4，4-四氯巴豆醛為黃色油狀液體；將207. 5克2，4，4，4_四氯巴豆醛溶于1100毫升四氫呋喃中，冷卻至15°C，滴加118克鹽酸氨基脲、440毫升水、150毫升四氫呋喃的混合物，控制溫度在15°C滴加，保持此溫度攪拌5小時；反應液減壓濃縮，除去四氫呋喃，加入3000毫升水，降溫至5°C，有固體析出，過濾，濾餅用二氯甲烷石油醚重結晶得3，5-二氯噠嗪純品為白色固體；將149克3，5-二氯噠嗪溶于750毫升1,4-二氧六環中，加入680毫升濃度為25%的濃氨水,并置于不銹鋼反應釜,密閉后升溫至60°C，反應8小時；反應液降至室溫抽濾，濾液用乙酸乙酯萃取3次，有機相干燥濃縮，得到灰色固體粗品，用乙醇重結晶，得到類白色固體3-氯-5-氨基噠嗪。
全文摘要
本發明為一種用作醫藥和農藥中間體的3-氯-5-氨基噠嗪的合成方法，其工藝路線為以氯乙醛和三氯乙醛為起始原料，經縮合、環化、胺化三步反應，制得3-氯-5-氨基噠嗪。為了進一步提高本發明所述合成方法的技術效果，本發明人對各步驟原料之間的用量比例、所使用的溶劑品種以及各步反應溫度和時間等工藝條件進行了優選評價，采用本發明所述優化組合工藝條件制得的3-氯-5-氨基噠嗪產品的總收率由29.2%提高到36.5%。
文檔編號C07D237/20GK102838548SQ201210334540
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月12日 優先權日2012年9月12日
發明者路國梁, 劉鳳軍, 孫學英, 齊放, 高硯芳 申請人:濟南紐華醫藥科技有限公司