專利名稱：一種動態(tài)拆分2-氨基丁酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種動態(tài)拆分左乙拉西坦中間體2-氨基丁酰胺消旋體的方法。。
背景技術(shù)：
癲癇是一種由多種病因引起的慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合癥，由于該疾病的長期反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和社會工作能力，對個人及社會均造成很大危害。左乙拉西坦，化學(xué)名(S) - α -乙基-2-氧代-I-卩比咯燒乙酰胺,是比利時UCB公司開發(fā)研制的一種新型抗癲癇藥，與同類藥物相比，左乙拉西坦具有治療指數(shù)高、安全指數(shù)高、可用于單獨治療、不與其它抗癲癇藥物發(fā)生相互作用、副作用輕微、耐受性好、藥代動力學(xué)各項指數(shù)優(yōu)良等特點，是目前報道的唯一具有預(yù)防癲癇發(fā)生的獨特性能的抗癲癇藥物。
L-2-氨基丁酰胺是合成抗癲癇藥物左乙拉西坦的重要中間體，如何高效、經(jīng)濟(jì)地制備L-2-氨基丁酰胺是降低左乙拉西成本，實現(xiàn)左乙拉西坦的高效、經(jīng)濟(jì)制備的關(guān)鍵問題。CN1583721提及在拆分反應(yīng)中以混旋a_氨基丁酰胺鹽酸鹽(III)為原料，在有機(jī)溶劑的堿性條件下，采用非對映異構(gòu)體拆分方法，分別獲得光學(xué)純的(S) -a-氨基丁酰胺鹽酸鹽和(R)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽。按該拆分方法，其理論收率只能達(dá)到50%。CN101130504提及在化學(xué)拆分反應(yīng)中，以混旋的游離堿(±)_2_氨基丁酰胺為原料，采用半量拆分的方法，得到光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽；拆分后母液含有的(R)-(-)_2-氨基丁酰胺，在酸性溶劑及催化劑的作用下，經(jīng)消旋化反應(yīng)，得到混旋的游離堿(±)-2_氨基丁酰胺，再經(jīng)半量拆分法仍可得到光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。其報道拆分收率只有40%，而且消旋回收率也只有60 %，所以該方法的收率仍然較低，成本較高。CN101955439中以消旋的2_氨丁酰胺為原料，在催化劑醛/酮和酸的作用下加入手性拆分劑，采用動態(tài)拆分方法，使拆分和消旋同步進(jìn)行，得到其中的一個光學(xué)異構(gòu)體。專利中報道的拆分收率較高，但是其ee值均在95%以下。ee是對映體過量的縮寫，定義為在對映體混合物中一個異構(gòu)體a比另一個異構(gòu)體b多出來的量占總量的百分?jǐn)?shù)。算式如下
......... Π|ee = --r X 100%
α + Oee值越高,光學(xué)純度也越高。ee值偏低將導(dǎo)致成品左乙拉西坦的不合格。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種動態(tài)拆分2-氨基丁酰胺并獲得ee值98 %以上的光學(xué)純的L-2-氨基丁酰胺。動態(tài)拆分技術(shù)是將拆分反應(yīng)與現(xiàn)場消旋化反應(yīng)相結(jié)合的技術(shù)。該技術(shù)的關(guān)鍵是在拆分反應(yīng)進(jìn)行的同時，通過現(xiàn)場發(fā)生的快速消旋化反應(yīng)，使慢拆分反應(yīng)的對映體完全消旋化，并通過快拆分反應(yīng)轉(zhuǎn)化另一(非)對映體的反應(yīng)產(chǎn)物的過程。動態(tài)拆分技術(shù)在理論上可以獲得產(chǎn)率100%的光學(xué)純的單ー對映異構(gòu)體。通常說來，實現(xiàn)高效的動態(tài)拆分技術(shù)的關(guān)鍵在于找到合適的并能與拆分反應(yīng)條件兼容的消旋化反應(yīng)條件。本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下ー種動態(tài)拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步驟2_氨基丁酰胺鹽酸鹽加堿游離后得到2-氨基丁酰胺；2_氨基丁酰胺在拆分溶劑中，在芳香醛催化下與L-酒石酸反應(yīng)得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽，其特征在于所述的拆分溶劑為無水こ醇或こ醇水溶液。作為優(yōu)選的方案，其中こ醇水溶液優(yōu)選為こ醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)85%以上；每克2-氨基丁酰胺鹽酸鹽所需拆分溶劑用量為4-20ml，進(jìn)ー步優(yōu)選為6_10ml ；
作為催化劑的芳香醛可以為水楊醛、5-硝基水楊醛、苯甲醛，進(jìn)ー步優(yōu)選為水楊醛；作為催化劑的芳香醛的摩爾用量為2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾量的0. 5% -50%,進(jìn)ー步優(yōu)選為5-20%。L-酒石酸與2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾比為0. 5-1，進(jìn)ー步優(yōu)選為0. 5-0. 6。拆分反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度，優(yōu)選反應(yīng)溫度為70°C以上。本發(fā)明提供的拆分方法，與傳統(tǒng)對映體拆分相比收率高，并且拆分產(chǎn)物ee值能夠達(dá)到98%以上，且操作簡單，非常利于エ業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例I將120g 2-氨基丁酰胺鹽酸鹽投入IOOOml三ロ瓶中，加入230gこ醇，攪拌均勻。于室溫下滴加氫氧化鉀こ醇溶液(48. 5g氫氧化鉀溶于125gこ醇中)，滴加完畢，保溫攪拌2小時。過濾,濾餅用60gこ醇洗滌，合并濾液，并將濾液加入至2000ml三ロ瓶中，并向反應(yīng)液中加入20g水楊醛，攪拌均勻，于室溫下滴加L-酒石酸的こ醇溶液^5g L-酒石酸溶解于320gこ醇中)。滴加完畢，升溫至回流，回流攪拌48h，冷卻至室溫，過濾，濾餅烘干得l24g，收率為 81% (HPLC 純度" 5%，ee 值為)。對比實施例1，2以及實施例2 7參考實施例1，分別考察拆分溶劑、拆分溶劑的用量以及催化劑水楊醛的用量對拆分收率及ee值的影響，結(jié)果見表I :表I
權(quán)利要求
1.一種動態(tài)拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步驟2_氨基丁酰胺鹽酸鹽加堿游離后得到2-氨基丁酰胺；2_氨基丁酰胺在拆分溶劑中，在芳香醛催化下與L-酒石酸反應(yīng)得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽，其特征在于所述的拆分溶劑為無水乙醇或乙醇水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中拆分溶劑為無水乙醇或質(zhì)量分?jǐn)?shù)85%以上的乙醇水溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于每克2-氨基丁酰胺鹽酸鹽所需拆分溶劑用量為 4_20ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于每克2-氨基丁酰胺鹽酸鹽所需拆分溶劑用量為 6-10ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的芳香醛為水楊醛、5-硝基水楊醛、苯甲醛。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的芳香醛為水楊醛。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的芳香醛摩爾用量為2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾量的O. 5% -50%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的芳香醛摩爾用量為2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾量的5-20%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于L-酒石酸與2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾比為 O. 5-1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于L-酒石酸與2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾比為 O. 5-0. 6。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種動態(tài)拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步驟2-氨基丁酰胺鹽酸鹽加堿游離后得到2-氨基丁酰胺；2-氨基丁酰胺在拆分溶劑中，在芳香醛催化下與L-酒石酸反應(yīng)得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽，其特征在于所述的拆分溶劑為無水乙醇或乙醇水溶液。本發(fā)明提供的拆分方法，與傳統(tǒng)對映體拆分相比收率高，并且拆分產(chǎn)物ee值能夠達(dá)到98％以上，且操作簡單，非常利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/20GK102863354SQ20121034165
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月6日
發(fā)明者顏峰峰, 林炎鑫 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司