專利名稱：一種合成取代苯并[α]吩嗪類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成取代苯并[a ]吩嗪類化合物的新方法。
背景技術(shù)：
苯并[a ]吩嗪類化合物是一類具有生物學(xué)活性的重要的有機化合物。近幾年來，由于其在抗瘧疾、抗肝炎以及抗腫瘤等方面表現(xiàn)出的優(yōu)秀的生物活性而受到廣泛關(guān)注[1]。目前，合成取代苯并[a ]吩嗪類化合物的傳統(tǒng)工藝主要有以下幾種a):以萘酚為原料，經(jīng)過氧化化合等步驟得到取代苯并[α]吩嗪類化合物，其優(yōu)點在于步驟短，但缺點也非常明顯，如底物的拓展性較差，收率不高，不是一條簡單通用的合成路線[2] ;b)以萘胺為原料經(jīng)過與2-鹵代-3-硝基芳香族化合物的偶合反應(yīng)，再經(jīng)還原環(huán)合等步驟得到產(chǎn)物，同樣存
在著底物不易得到、普適性低、收率不高等問題[3]。因此，一條由簡單易得原料出發(fā)合成相應(yīng)的取代苯并[α]吩嗪類化合物的通用方法急待開發(fā)以解決上述的問題。

發(fā)明內(nèi)容
近年來，金屬有機以其高效的催化作用及新穎的催化反應(yīng)越來越多的應(yīng)用在一些復(fù)雜芳環(huán)的構(gòu)建之中。本發(fā)明就是在這個背景下，以自主開發(fā)的金屬催化的偶聯(lián)碳-碳偶聯(lián)合成乙烯基化合物為關(guān)鍵步驟，再將前人的工作加以改動和應(yīng)用開發(fā)了一條直接以含各種取代基的2-鹵代芳基乙基酮為原料，經(jīng)α -溴化后與取代鄰苯二胺環(huán)合生成2- (2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉，在鐵催化劑和氧化劑存下奪取N-甲基酰胺中的“N-甲基”實現(xiàn)甲基的乙烯基化反應(yīng)，生成2- (2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉，最后通過Heck關(guān)環(huán)反應(yīng)生成取代苯并[α]吩嗪。具體的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種合成如式III所示的取代苯并[α ]吩嗪類化合物的方法，、所述方法為以式IV所示的2-鹵代芳基乙基酮為原料，經(jīng)α-溴化后與式V所示的取代鄰苯二胺進行環(huán)合反應(yīng)，合成式I所示的2-(2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉，式I所示的2-(2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉在鐵催化劑和氧化劑存在下與式VI所示的N-甲基酰胺反應(yīng)，生成式II所示的2- (2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉，式II所示的2- (2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉在鈀催化劑作用下進行Heck關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成式III所示的取代苯并[α ]吩嗪類化合物；
權(quán)利要求
1.一種合成如式III所示的取代苯并[α ]吩嗪類化合物的方法，其特征在于所述方法為以式IV所示的2-鹵代芳基乙基酮為原料，經(jīng)α-溴化后與式V所示的取代鄰苯二胺進行環(huán)合反應(yīng)，合成式I所示的2- (2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉，式I所示的2- (2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉在鐵催化劑和氧化劑存在下與式VI所示的N-甲基酰胺反應(yīng)，生成式II所不的2- (2-齒代芳基)-3_乙烯基喹喔啉,式II所不的2- (2-齒代芳基)-3_乙烯基喹喔啉在鈀催化劑作用下進行Heck關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成式III所示的取代苯并[α ]吩嗪類化合物；
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟 (1)將式IV所示的2-鹵代芳基乙基酮用乙醚或二氯甲烷溶解后于室溫下滴入溴單質(zhì)，滴加完畢于室溫下攪拌反應(yīng)15飛O分鐘，然后向反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌至無色，分液取有機相干燥，減壓脫除溶劑，所得粗產(chǎn)物為α -溴代的2-鹵代芳基乙基酮，將粗產(chǎn)物用乙腈溶解，加入HClO4 · SiO2催化劑和式V所示的取代鄰苯二胺，在室溫到回流溫度下攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液a后處理得到式I所示的2- (2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉；所述式IV所示的2-鹵代芳基乙基酮與溴單質(zhì)的物質(zhì)的量之比為I :1. O I. 5;所述α-溴代的2-鹵代芳基乙基酮與式V所示的取代鄰苯二胺的物質(zhì)的量之比為I :1飛；所述α -溴代的2-鹵代芳基乙基酮的物質(zhì)的量以式IV所示的2-鹵代芳基乙基酮的物質(zhì)的量來計； (2)式I所示的2-(2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉在鐵催化劑和氧化劑存在下，與式VI所示的N-甲基酰胺反應(yīng)，反應(yīng)溫度2(T160°C，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液后處理得到式II所示的2- (2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉；所述鐵催化劑為鐵鹽或亞鐵鹽，所述氧化劑為過硫酸鹽，，所述式I所示的2- (2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉、鐵催化劑、氧化劑的物質(zhì)的量之比為I : O. 00Γ0. 3 Γ5 ;所述式I所示的2- (2-鹵代芳基)_3_甲基喹喔啉在式VI所示的N-甲基酰胺中的濃度為O. 0r2mol/L; (3)式II所示的2- (2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉與鈀催化劑、無機銀鹽添加劑在惰性氣體環(huán)境中，加入叔胺類化合物和極性非質(zhì)子有機溶劑，在5(T160°C的反應(yīng)溫度下進行Heck關(guān)環(huán)反應(yīng)，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液分離處理得到式III所示的取代苯并[α ]吩嗪類化合物；所述鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀，所述式II所示的2- (2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉、鈀催化劑、無機銀鹽添加劑、叔胺類化合物的物質(zhì)的量之比為1:0. 001 O. 15: Γ4: TlO0
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述鐵催化劑為三氯化鐵、硫酸鐵、硝酸鐵、乙酰丙酮鐵、硫酸亞鐵、氯化亞鐵、六水合三氯化鐵、四水合氯化亞鐵、九水合硝酸鐵或七水合硫酸亞鐵。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述氧化劑為過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉或過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，反應(yīng)液后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過濾，濾液加入乙醚稀釋，用飽和食鹽水洗滌后，取有機相干燥后蒸除溶劑，剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚或環(huán)己烷與乙酸乙酯按體積比2 30:1混合的溶劑為洗脫齊U，收集洗脫液蒸除溶劑得到式II所示的2- (2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述叔胺類化合物為三乙胺、三正丙胺或N，N- 二異丙基乙胺。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述無機銀鹽添加劑為硫酸銀或硝酸銀。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述極性非質(zhì)子有機溶劑為N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述反應(yīng)液分離處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過濾，濾液加入乙醚稀釋，用飽和食鹽水洗漆后，取有機相干燥后蒸除溶劑，剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚與乙酸乙酯按體積比2 30:1混合的溶劑為洗脫齊U，收集洗脫液蒸除溶劑得到式III所示的取代苯并[α ]吩嗪類化合物。
10.如權(quán)利要求如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述惰性氣體為氬氣或氮氣。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成取代苯并[α]吩嗪類化合物的方法。以2-鹵代芳基乙基酮和取代鄰苯二胺為原料，合成2-(2-鹵代芳基)-3-甲基喹喔啉 (I)，在鐵催化劑存在下與N-甲基酰胺反應(yīng)生成2-(2-鹵代芳基)-3-乙烯基喹喔啉 (II)，最后通過Heck關(guān)環(huán)反應(yīng)得到取代苯并[α]吩嗪化合物 (III)。
文檔編號C07D241/38GK102898388SQ20121036357
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者許丹倩, 婁紹杰, 王益鋒, 徐振元 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)