專(zhuān)利名稱(chēng)：一種骨質(zhì)疏松治療藥1α-羥基維生素D₃的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種骨質(zhì)疏松治療藥的合成方法，特別是涉及一種骨質(zhì)疏松治療藥I α -羥基維生素D3 (阿法骨化醇)的合成方法。
背景技術(shù)：
維生素D3是人和動(dòng)物生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖、維持生命和保持健康必不可少的一種脂溶性維生素。其主要的生理作用是促進(jìn)鈣磷在腸內(nèi)的吸收，保證體內(nèi)鈣磷的充分供應(yīng)，促進(jìn)骨骼的正常鈣化，維持血鈣和血磷平衡，臨床上用于治療佝僂病、軟骨病和甲狀腺機(jī)能減退等癥。但是維生素D3本身并沒(méi)有生理功能，只有在轉(zhuǎn)化成Ia，25_ 二羥維生素03后，才能發(fā)揮作用。Ia，25_ 二羥維生素D3除了已知的調(diào)節(jié)鈣磷代謝功能外，還具有抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和淋巴細(xì)胞免疫等生物活性，在保持正常的腦功能、改善肌肉強(qiáng)度、調(diào)節(jié)膠原的生成、促進(jìn)軟骨蛋白聚糖的合成、以及對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用，這些新的功能引起人們的極大關(guān)注。人體內(nèi)維生素D3的來(lái)源主要有兩個(gè)途徑:一是皮膚中7-去氫膽固醇(7-DHC)經(jīng)紫外線(xiàn)照射轉(zhuǎn)化為維生素D3, 二是從雞蛋、魚(yú)肝油和豬肝等食物中直接攝取。維生素D3首先在肝臟中轉(zhuǎn)化為25-輕基維生素D3,后者在腎臟中進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為Ia ,25-二輕基維生素D3,1 a , 25- 二羥基維生素D3隨體液進(jìn)入小腸消化道和骨骼參與鈣的吸收和沉積。人體內(nèi)含有大量的25-羥化酶，即便在人體肝臟受到損傷的情況下，通常也有足夠的能力完成維生素D325_羥基 化過(guò)程。在腎臟中進(jìn)行的維生素D3I a -羥基化過(guò)程則要復(fù)雜的多，腎臟的功能、甲狀旁腺激素、雌性激素和雄性激素水平都會(huì)對(duì)I a -羥化酶的含量產(chǎn)生很大影響。對(duì)一些特殊的人群，如腎功能異常、甲狀旁腺功能異常以及更年期后的人群，他們體內(nèi)I α-羥化酶水平低于正常值，不能進(jìn)行足量的I α-羥基化，僅僅補(bǔ)充維生素D3根本不能改善他們的缺鈣狀況，必須服用I a -羥基維生素D3才能滿(mǎn)足他們的健康需要。化學(xué)合成的I a -羥基維生素D3進(jìn)入體內(nèi)后，只需經(jīng)過(guò)25-羥基化過(guò)程就可以轉(zhuǎn)化為具有生理活性的Ia，25_ 二羥基維生素D3，避免了維生素D3在腎臟中進(jìn)行的受多種因素影響的I α-羥基化過(guò)程。I α-羥基維生素D3與Ia，25_ 二羥基維生素D3比較，其合成工藝比較簡(jiǎn)單，收率較高，成本比較低，更有實(shí)用價(jià)值。I a -羥基維生素D3是治療甲狀旁腺功能障礙、腎性骨病和更年期引起的骨質(zhì)疏松等癥的理想藥物，近年來(lái)的研究還表明它對(duì)某些癌癥有明顯的療效。I a -羥基維生素D3的合成一直是藥物合成工業(yè)中的一個(gè)重要課題，研究開(kāi)發(fā)高效的合成方法有著重要的理論和實(shí)際意義。1972年Semmler等人首先以膽酸類(lèi)似物為原料合成了 la，25_ 二羥基維生素D30但該反應(yīng)步驟多，其中多步反應(yīng)較復(fù)雜，收率低，產(chǎn)品純度差。1973年該研究組又報(bào)道了以膽固醇為原料，合成了 I α-羥基維生素D3。但該反應(yīng)收率低，且多步需要住層析分化，所以實(shí)際價(jià)值不大。整個(gè)70年代，科學(xué)家探索了多種合成I a -羥基維生素D3與I a，25- 二羥基維生素D3的方法，有一個(gè)共同點(diǎn)，就是先合成關(guān)鍵中間體I α，3 β - 二羥基或1α,3β, 25-三羥基膽留-5，7_ 二烯，再經(jīng)光照異構(gòu)化得到產(chǎn)品。這些反應(yīng)，步驟較多，而且光反應(yīng)條件嚴(yán)格，收率較低。由于維生素D2和維生素D3已能大量生產(chǎn)，以D2和D3本身為原料直接引入I α —羥基或25 —羥基是各研究小組都十分關(guān)注的方向。I α -輕基維生素D3最早由美國(guó)骨保健國(guó)際公司(Bone Care International)研制，并先后在以色列(1979年)、德國(guó)(1979年)、日本(1982年)、意大利(1985年)獲得批準(zhǔn)上市。我國(guó)從1997年開(kāi)始有國(guó)產(chǎn)品上市，主要有片劑(重慶第六制藥廠(chǎng)等)及膠丸(青島海爾藥業(yè)有限公司等)2種劑型。文獻(xiàn)報(bào)道的阿法骨化醇合成方法可以分為三大類(lèi):光化學(xué)開(kāi)環(huán)法、全合成法和結(jié)構(gòu)修飾法。目前被各制藥廠(chǎng)家普遍采用的方法是以維生素D3為原料，經(jīng)酯化、關(guān)環(huán)、氧化、開(kāi)環(huán)、水解等5步反應(yīng)得到阿法骨化醇，現(xiàn)有工藝以吡啶作溶劑，但吡啶與水互溶，產(chǎn)品的萃取過(guò)程非常繁雜，也損失了大量產(chǎn)品。在第4步反應(yīng)中利用Diels-Alder反應(yīng)分離順式和反式異構(gòu)體，工藝后處理不便，同時(shí)不可避免損失一部分產(chǎn)品異構(gòu)體，收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的骨質(zhì)疏松治療藥I α -羥基維生素D3的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下:一種骨質(zhì)疏松治療藥I α -羥基維生素D3的合成方法，包括如下步驟:(I)酯化:將維生素隊(duì)(Ia)和酰氯放入脂溶性溶劑中，在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，在有或沒(méi)有吡啶條件下、加入有機(jī)堿催化劑，在0-50°C溫度下，對(duì)維生素D3的羥基進(jìn)行酯化，得到維生素D33-羥基酯(2a);所述維生素D3、酰氯、吡啶、有機(jī)堿催化劑的摩爾比為1:1.0-1.5:0-10.0:0.1-5.
(2)環(huán)合:以甲醇為溶劑，按比例將I摩爾維生素D33_羥基酯和3-30摩爾NaHCO3,在40-70°C發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，形成3,5-環(huán)維生素隊(duì)(3a)；(3)氧化:以二氯甲烷為溶劑，在0_50°C溫度下，按比例加入0.1-1.0摩爾的二氧化硒，1.0-3.0摩爾的過(guò)氧叔丁醇，0.3-3.0摩爾的吡啶和I摩爾的3，5-環(huán)維生素D3進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到I α -羥基-3，5-環(huán)維生素D3 (5a);所述過(guò)氧叔丁醇是配成3M的過(guò)氧叔丁醇甲苯溶液或質(zhì)量濃度為60%-70%的過(guò)氧叔丁醇水溶液加入的；(4)開(kāi)環(huán):按比例將I重量份I α -羥基-3，5_環(huán)維生素D3 (5a)溶解在3_20重量份的二甲基亞砜和3-20重量份冰醋酸中，在10-70°C溫度反應(yīng)，得到5，6-順式I α -羥基維生素D3和5，6-反式I α -羥基維生素D3的混合物；(5)光化學(xué)異構(gòu):按比例將I重量份5，6_順式I α -羥基維生素D3和5，6_反式I α -羥基維生素D3的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化劑，在紫外光照下反應(yīng)0.5-10小時(shí)，得到5，6_順式維生素D3,即產(chǎn)品I α -羥基維生素D3 ;經(jīng)重結(jié)晶后，得I α -輕基維生素D3針狀晶體；反應(yīng)式:
權(quán)利要求
1.一種骨質(zhì)疏松治療藥I α -羥基維生素D3的合成方法，其特征是包括如下步驟: (O酯化:將維生素隊(duì)(1a)和酰氯放入脂溶性溶劑中，在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，在有或沒(méi)有吡啶條件下、加入有機(jī)堿催化劑，在0-50°C溫度下，對(duì)維生素D3的羥基進(jìn)行酯化，得到維生素D33-羥基酯(2a);所述維生素D3、酰氯、吡啶、有機(jī)堿催化劑的摩爾比為1:1.0-1.5:0-10.0:0.1-5.0 ； (2)環(huán)合:以甲醇為溶劑，按比例將I摩爾維生素D33-羥基酯和3-30摩爾NaHCO3,在40-70°C發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，形成3,5-環(huán)維生素隊(duì)(3a)； (3)氧化:以二氯甲烷為溶劑，在0-50°C溫度下，按比例加入0.1-1.0摩爾的二氧化硒，1.0-3.0摩爾的過(guò)氧叔丁醇，0.3-3.0摩爾的吡啶和I摩爾的3，5-環(huán)維生素D3進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到I α -羥基-3，5-環(huán)維生素D3 (5a);所述過(guò)氧叔丁醇是配成3M的過(guò)氧叔丁醇甲苯溶液或質(zhì)量濃度為60%-70%的過(guò)氧叔丁醇水溶液加入的； (4)開(kāi)環(huán):按比例將I重量份Iα -羥基-3，5-環(huán)維生素D3 (5a)溶解在3_20重量份的二甲基亞砜和3-20重量份冰醋酸中，在10-701:溫度反應(yīng)，得到5，6-順式I α -羥基維生素D3和5，6-反式I α -羥基維生素D3的混合物； (5)光化學(xué)異構(gòu):按比例將I重量份5，6-順式Iα -羥基維生素隊(duì)和5，6-反式I α -羥基維生素D3的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化劑，在紫外光照下反應(yīng)0.5-10小時(shí)，得到5，6-順式維生素D3,即產(chǎn)品I α -羥基維生素D3 ;經(jīng)重結(jié)晶后，得I α -羥基維生素D3針狀晶體； 反應(yīng)式.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述酰氯為乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述酰氯為甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述脂溶性溶劑為苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1，2- 二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述有機(jī)堿催化劑為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、叔丁胺、己胺、環(huán)己胺、辛胺、二甲胺、三甲胺、乙二胺、1，3-丙二胺、1，2-丙二胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、胍、苯胺、N-甲基苯胺、二苯胺、對(duì)甲苯胺、間甲苯胺、鄰甲苯胺、二甲氨基吡啶、六亞甲基四胺或芐胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述有機(jī)堿催化劑為三甲胺、三乙胺或二甲氨基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟(I)所述溫度為20-30°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述光敏化劑為吖啶、蒽或曙紅。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述步驟(3)溫度為20-30°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的方法，其特征是所述步驟(4)溫度為30-50°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種骨質(zhì)疏松治療藥1α-羥基維生素D3的合成方法，步驟為(1)酯化；(2)環(huán)合；(3)氧化；(4)開(kāi)環(huán)；(5)光化學(xué)異構(gòu)將5，6-順式1α-羥基維生素D3和5，6-反式1α-羥基維生素D3的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化劑，在紫外光照下反應(yīng)0.5-10小時(shí)，得到5，6-順式維生素D3，即產(chǎn)品1α-羥基維生素D3；經(jīng)重結(jié)晶后，得1α-羥基維生素D3針狀晶體；本發(fā)明用脂溶性溶劑代替吡啶，并用有機(jī)堿性催化劑，在收率類(lèi)似的情況下，反應(yīng)溫度由低溫改為常溫，反應(yīng)時(shí)間短，能耗低，避免大量使用有毒物質(zhì)吡啶，省去了萃取和清洗吡啶的步驟，提高了工藝的經(jīng)濟(jì)性。
文檔編號(hào)C07C401/00GK103073468SQ20121049452
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者郭翔海, 丁浚元, 曾周靚子, 劉寧芝 申請(qǐng)人:天津大學(xué)